CN101759709B - 7-ACP·HCl的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种7-ACP·HCl的精制工艺，其操作步骤是，一、在7-ACP·HCl粗品水溶液，加入盐酸溶液，搅拌溶解，调节pH值在0.5-2.0之间；二、加入适量双氧水，搅拌，再加入活性碳搅拌15-30min，过滤，用去离子水洗碳，合并洗液；三、加入二氯甲烷，搅拌15-30min，静置分层，分离水相；四、向水相加入适量丙酮，滴加碱溶液，调pH值2.5-4.0，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h；其技术效果是：7-ACP·HCl收率和纯度高，有利于合成出高纯度硫酸头孢匹罗。7-ACP·HCl重结晶过程之前加入过氧化氢去除7-ACP·HCl中的碘化物杂质，提高7-ACP·HCl的纯度，并且操作工序和反应条件简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-ACP·HCl的精制方法，即7-ACP·HCl粗品制备7-ACP·HCl精品的方法。
背景技术
硫酸头孢匹罗是第4代广谱头孢菌素，该药物有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β-内酰胺酶的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。在所有的第3和第4代头孢菌素中，硫酸头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。并且本品对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌均对硫酸头孢匹罗高度敏感，对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性。此外，由于硫酸头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，且对血脑屏障有穿透性，所以在治疗脑膜炎感染中取得良好的疗效。
7-ACP·HCl，化学名7-氨基-3-[(2，3-环戊烯-1-哌啶)甲基]头孢-3-烯基-4-羧基盐酸盐。7-ACP是合成头孢匹罗过程中重要的中间体，头孢匹罗合成需要7-氨基头孢烷酸(7-ACA)先与2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应或先生成碘代物再取代得到7-ACA的吡啶取代物7-ACP，再和氨噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到头孢匹罗。7-ACP·HCl的结构式为：
目前已报道的7-ACP·HCl的制备方法有两个。
有公开号为DE3316796的德国专利中提供了制备7-ACP·HCl的制备方法。将3-[(2，3-环戊烯-1-哌啶)甲基]-7-甲酰氨基-头孢-3-烯基-4-羧基氢碘酸盐加入到盐酸中，混悬液加热到60℃，形成澄清溶液，再用旋转蒸发仪浓缩至40ml，加入丙酮生成沉淀，再用丙酮∶水为6∶1的比例处理得到7-ACP·HCl。
石油化工高等学校学报，2003，Vol16(3)，29-33中也提到7-ACP·HCl的制备方法。在四口烧瓶中，加入7-氨基头孢烷酸、CH2Cl2，搅拌冷却至-7℃左右。搅拌下滴加N，N-二乙基苯胺，控制在-5℃左右，搅拌15min。在N2保护下，滴加TMeSiI，反应温度控制在0-5℃，搅拌反应2h。再滴加2，3-环戊烯并吡啶，在4℃下密封隔夜保存。第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液。在三口烧瓶中加入二甲基甲酰胺(DMF)和浓盐酸，搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应10min。向其中加入水，搅拌10min后，再较快加入丙酮，产生大量的晶体。搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用500mL(体积比为V丙酮/V水＝5∶1)分3次洗涤，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7-ACP·HCl。
然而，在合成硫酸头孢匹罗的过程中，如果中间体或主要试剂纯度低、杂质多，有些杂质会影响主反应的进行，从而使得终产物硫酸头孢匹罗收率低，杂质多，需要增加纯化的次数才能提高硫酸头孢匹罗的纯度。但是，这种做法会增加硫酸头孢匹罗合成反应的成本和操作步骤。因此，提高中间体的纯度是提高硫酸头孢匹罗纯度行之有效的方法。
但是，截止现在并没有人发表过7-ACP·HCl的纯化方法，特别是能够工业化生产的方法。因此，本发明提供了一种适合工业化生产的7-ACP·HCl精制工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种7-ACP·HCl的精制方法，该方法具有适合工业化生产，制得的产品纯度高。
本发明采用下列技术方案解决上述技术问题：
一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在容器中加入7-ACP水溶液，或者适量去离子水和7-ACP·HCl粗品，再加入浓度为5-30％的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值范围在0.5-2.0之间；
二、向溶液中加入适量浓度为3-25％的过氧化氢(双氧水)，搅拌5-15min，再加入活性碳搅拌15-30min，过滤，用去离子水洗碳，洗液与滤液合并；
三、向滤液中加入二氯甲烷，搅拌15-30min，静置分层，分离水相；
四、向水相加入适量丙酮，用碱调pH值，具体是滴加碱溶液，调pH值2.5-4.0，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h；
五、抽滤，丙酮洗晶，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
在上述技术方案基础上，在第四步中，所述的碱是三乙胺、氨水、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠的一种。
在上述技术方案基础上，在第四步中，所述的搅拌结晶在0-10℃条件下进行。
本发明产生下列技术效果：
一、本方法所精制的7-ACP·HCl收率和纯度高。摩尔收率达82％以上，HPLC检测7-ACP·HCl含量≥98％，7-ACA含量＜0.5％。精制过的高纯度的7-ACP·HCl，有利于合成出高纯度硫酸头孢匹罗。
二、由于7-ACP·HCl的合成需要使用碘化物，所以7-ACP·HCl粗产品中含有少量碘化物。然而，这些碘化物无法用常用的重结晶方法去除掉，本发明在7-ACP·HCl重结晶过程之前加入过氧化氢，利用过氧化氢的氧化剂作用，能够有效去除7-ACP·HCl中的碘化物杂质，提高7-ACP·HCl的纯度。
三、本发明工艺所用试剂为常用试剂，操作工序和反应条件简单，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在1000ml三口瓶内加入200ml的去离子水和50g的7-ACP·HCl粗品，再滴加15％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为1.0。
二、向溶液中加入浓度为5％的双氧水15ml，搅拌15min，加入活性碳5g，搅拌30min，过滤，用去离子水50ml洗碳，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷230ml，搅拌15min，静置分层，分离水相。
四、向水相加入丙酮500ml，边搅拌边滴加15％的氨水溶液，调pH值至3.0，搅拌结晶，结晶完毕养晶2h。
五、抽滤，滤得的晶体用100ml丙酮洗涤，再经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为82％；经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达92.2％。
实施例2
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在1000ml三口瓶内加入180ml的去离子水和45g的7-ACP·HCl粗品，再滴加20％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为0.5。
二、向溶液中加入10％双氧水10ml，搅拌5min，加入活性碳5g，搅拌15min，过滤，用去离子水50ml洗碳，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷200ml，搅拌30min，静置分层，分离水相。
四、水相加入丙酮500ml，边搅拌边滴加5％氢氧化钠溶液，调pH值至4.0。溶液水浴降温至10℃，结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶1h。
五、抽滤，滤得的晶体用100ml丙酮洗涤，再经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为86％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.5％。
实施例3
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在2500ml三口瓶内加入550ml的去离子水和130g的7-ACP·HCl粗品，再滴加5％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为2.0。
二、向溶液中加入15％双氧水16ml，搅拌5min，加入活性碳10g，搅拌15min，过滤，用去离子水150ml洗碳，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷800ml，搅拌15min，静置分层，分离水相。
四、水相加入丙酮1500ml，边搅拌边滴加10％碳酸钠溶液，调pH值至2.5，溶液水浴降温至5℃，结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶2h。
五、抽滤，滤得的晶体用400ml丙酮洗涤，再经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为84％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.8％。
实施例4
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在2500ml三口瓶内加入400ml的去离子水和100g的7-ACP·HCl粗品，再滴加10％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为1.0。
二、向溶液中加入25％双氧水10ml，搅拌5min，加入活性碳10g，搅拌15min，过滤，用去离子水120ml洗碳，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷700ml，搅拌20min，静置分层，分离水相。
四、水相加入丙酮1200ml，边搅拌边滴加5％碳酸氢钠溶液，调pH值至3.0，溶液冰浴降温至0℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶2h。
五、抽滤，滤得的晶体用350ml丙酮洗涤，再经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为85％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达99.0％。
实施例5
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在2500ml三口瓶内加入含有25％7-ACP·HCl的水溶液500ml，边搅拌边滴加30％盐酸溶液，使得溶液的pH值为1.0。
二、向溶液中加入3％双氧水40ml，搅拌10min，加入活性碳8g，搅拌30min，过滤，用去离子水100ml洗碳，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷800ml，搅拌30min，静置分层，分离水相。
四、水相加入丙酮1000ml，边搅拌边滴加15％氨水溶液，调pH值至3.5，溶液水浴降温至5℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶2h。
五、抽滤，滤得的晶体用300ml丙酮洗涤，再经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为88％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.6％。
实施例6
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在反应罐内加入130L的去离子水和42Kg的7-ACP·HCl粗品，再缓缓加入20％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为0.5-1.0。
二、向溶液中加入3％双氧水22L，搅拌5-15min，加入活性碳4Kg，搅拌15-30min，过滤，再用30L去离子水洗涤碳层，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷200L，搅拌15-30min，静置分层，分离水相于另外的反应罐中。
四、水相加入丙酮400L，边搅拌边缓缓加入10％碳酸钠溶液，调pH值至3.0-4.0，开启冰盐水，溶液降温至5-10℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h。
五、抽滤，滤饼用100L丙酮分2次洗涤，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为82％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.4％。
实施例7
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在反应罐内加入30％的7-ACP水溶液200L，再缓缓加入5％盐酸溶液，使得溶液的pH值为1.0-2.0。
二、向溶液中加入10％双氧水8L，搅拌5-15min，加入活性碳3.5KG，搅拌15-30min，过滤。再用45L去离子水洗涤碳层，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷250L，搅拌15-30min，静置分层，分离水相于另外的反应罐中。
四、水相加入丙酮500L，边搅拌边缓缓加入三乙胺，调pH值至3.0-4.0，开启冰盐水，溶液降温至5-10℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h。
五、抽滤，滤饼用150L丙酮分2次洗涤，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为87％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达99.1％。
实施例8
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在反应罐内加入100L的去离子水和30KG的7-ACP·HCl粗品，再缓缓加入10％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为1.0-2.0。
二、向溶液中加入5％双氧水10L，搅拌5-10min，加入活性碳3KG，搅拌15-30min，过滤。再用20L去离子水洗涤碳层，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷160L，搅拌15-30min，静置分层，分离水相于另外的反应罐中。
四、水相加入丙酮300L，边搅拌边缓缓加入5％碳酸氢钠溶液，调pH值至2.5-3.0，开启冰盐水，溶液降温至0-5℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h。
五、抽滤，滤饼用80L丙酮分2次洗涤，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为82％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达99.3％。
实施例9
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在反应罐内加入200L的去离子水和58KG的7-ACP·HCl粗品，再缓缓加入30％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为0.5-1.0。
二、向溶液中加入25％双氧水4L，搅拌10-15min，加入活性碳5KG，搅拌15-30min，过滤。再用40L去离子水洗涤碳层，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷275L，搅拌15-30min，静置分层，分离水相于另外的反应罐中。
四、水相加入丙酮500L，边搅拌边缓缓加入15％氨水溶液，调pH值至3.0-4.0，溶液降温至3-8℃，并在结晶全程保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h。
五、抽滤，滤饼用120L丙酮分2次洗涤，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为84％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.1％。
实施例10
本实施例中，一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在反应罐内加入70L的去离子水和25KG的7-ACP·HCl粗品，再缓缓加入15％盐酸溶液，搅拌溶解，使得溶液的pH值为1.0-2.0。
二、向溶液中加入5％双氧水8L，搅拌5-10min，加入活性碳2KG，搅拌15-30min，过滤。再用25L去离子水洗涤碳层，洗液与滤液合并。
三、向滤液中加入二氯甲烷120L，搅拌15-30min，静置分层，分离水相于另外的反应罐中。
四、水相加入丙酮280L，边搅拌边缓缓加入8％氢氧化钠溶液，调pH值3.0-4.0，溶液降温至5-10℃，并保持该温度，搅拌结晶，结晶完毕养晶2h。
五、抽滤，用100L丙酮分2次洗晶，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
本实施例中，产品的摩尔收率为86％，经HPLC检测，7-ACP·HCl含量达98.5％。
Claims (3)
1.一种7-ACP·HCl的精制工艺，按照下列步骤进行：
一、在容器中加入7-ACP水溶液，或者适量去离子水和7-ACP·HCl粗品，再加入浓度为5-30％的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值范围在0.5-2.0之间；
二、向溶液中加入适量浓度为3-25％的双氧水，搅拌5-15min，再加入活性碳搅拌15-30min，过滤，用去离子水洗碳，洗液与滤液合并；
三、向滤液中加入二氯甲烷，搅拌15-30min，静置分层，分离水相；
四、向水相加入适量丙酮，滴加碱溶液，调pH值2.5-4.0，搅拌结晶，结晶完毕养晶1-2h；
五、抽滤，丙酮洗晶，湿品经真空干燥得7-ACP·HCl晶体。
2.根据权利要求1所述的7-ACP·HCl的精制工艺，其特征在于：在第四步中，所述的碱是三乙胺、氢氧化钠、氨水、碳酸钠和碳酸氢钠的一种。
3.根据权利要求1或2所述的7-ACP·HCl的精制工艺，其特征在于：在第四步中，所述的搅拌结晶在0-10℃条件下进行。
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