CN104804019B - 一种具有抗菌能力的化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种具有抗菌能力的化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式I的2‑芳基‑9‑芳基‑6,7‑二氢‑3H‑[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓‑3‑酮类衍生物在抗菌药物中的应用：其中R1，R2分别独立的为氢、甲氧基、硝基、甲基、卤素、羟基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、烷氧基、氨基烷氧基和氨基甲酰烷氧基。本发明的化合物对耐甲氧西林金黄葡萄球菌，大肠杆菌和绿脓杆菌等多种细菌具有明显的抑制作用，可用于制备抗菌药物。

Description

一种具有抗菌能力的化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及2-芳基-9-芳基-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮类衍生物及它们在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、喹诺酮类、大环内酯类，氨基糖苷类等多种类型的抗生素。诚然我们拥有了种类如此繁多的抗菌药，但随着抗生素的滥用，细菌的耐药问题也日益突出。事实上，几乎所有抗生素都遭遇了相应耐药菌株的挑战。自1967年New Grinea发现对青霉素具有耐药性的肺炎链球菌以来，临床上已经发现了多种耐药菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌、耐万古霉素肠球菌、AmpC酶与金属β-内酰胺酶产生菌以及多种耐药性结核杆菌等。特别是2010年超级细菌NDM-1的发现，让耐药细菌再一次引起了全球范围的震惊和恐慌。这些耐药菌株的出现使现有抗菌药物的有效临床应用出现了危机。因此，为了确保今后仍有可供使用的有效抗菌药物，特别是针对耐药菌株的有效药物，探索具有新型的，活性更高的抗菌药物具有重大意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-芳基-9-芳基-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮类衍生物，尤其是该化合物在制备抗菌药物上的应用。
本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的：
一种具有抗菌能力的化合物，该化合物为具有通式I的2-芳基-9-芳基-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；
式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲氧基、硝基、甲基、卤素、羟基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、烷氧基、氨基烷氧基和氨基甲酰烷氧基。
作为本发明的一种优选技术方案，R1为氯。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为甲氧基。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为乙酰基。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为丙酰基。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为甲酰苯基。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为4-[2-(1-哌啶)乙氧基]。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为氯。
作为本发明的一种优选技术方案，R2为羟基。
本发明还提供了上述化合物用于制备抗菌药物的用途。
“药学上可接受的盐”指保留了式Ⅰ化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法见下式。
本发明还提供了上述通式I化合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明系统研究和阐释了上述化合物的结构和制备，尤其是开拓性的探索了其在制备抗菌药物方面的用途，为开发新型抗菌药物提供了全新的方向和广阔的平台。
具体实施方式
实施例1
2-甲基-4-(4-氯亚苄基)噁唑酮的制备
将对氯苯甲醛0.1 mol，乙酰甘氨酸0.13 mol，无水醋酸钠0.12mol和醋酐50 g依次加入到100 mL的三颈瓶中，控温90℃，搅拌反应5 h，冷至室温后，溶液变成固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，滤饼干燥后得到黄色粉末22.1 g，收率100%，ESI-MS (m/z): 222.2 (M+H)+。
实施例2
3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮的制备
将2-甲基-4-(4-氯亚苄基)噁唑酮（0.1mol，22.1g），KOH (11.2g)，混合于500ml水中，水浴加热，令其回流6个小时，反应液即变清澈，然后加入氨基硫脲（0.12mol，9g），混合物反应4.5h，之后反应液用乙酸调节酸碱度，使其pH为4，析出固体，抽滤干燥得黄色粉末13.5克，收率53.42%，ESI-MS (m/z)：254.1 (M+H)+。
实施例3
2-(4-氯苄基)-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L1)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.32克，收率52.74%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )：δ7.80 (2H，d，J =8.4Hz)，7.48 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.33 (1H，s)，7.21 (2H，d， J = 8.4Hz)，7.17 (2H，d，J = 8.4Hz)，3.91 (2H, s)，3.80 (3H, s)，2.63 (2H，m)，2.60 (3H，m)； ESI-MS (m/z)：439.9 (M+H)+ 。
实施例4
2-(4-氯苄基)-9-(4-乙酰基苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L2)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.53克，收率56.00%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )：δ7.86 (2H，d，J =8.4Hz)，7.52 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.44 (1H，s)，7.33 (2H，d， J = 8.4Hz)，7.25 (2H，d，J = 8.4Hz)，3.89 (2H, s)，2.61 (2H，m)，2.59 (3H，m)，2.51 (3H，s)；ESI-MS (m/z)：451.8(M+H)+ 。
实施例5
2-(4-氯苄基)-9-(4-丙酰基苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L3)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-丙酰基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.76克，收率59.35%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )：δ7.77 (2H，d，J =8.4Hz)，7.56(2H，d，J = 8.4Hz)，7.48 (1H，s)，7.32 (2H，d， J = 8.4Hz)，7.20 (2H，d，J =8.4Hz)，3.88 (2H，s)，2.67 (2H，t)，2.55 (2H，t)，2.51 (2H，m)，1.15 (3H，t)；ESI-MS (m/z)：466.1(M+H)+ 。
实施例6
2-(4-氯苄基)-9-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L4)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.87克，收率55.95%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.55-7.99 (7H，m)，7.45 (2H，d，J = 8.4Hz)，7. 36 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.35 (1H，s)，7.21 (2H，d，J =8.4Hz)，3.88 (2H，s)，2.66 (2H，t)，2.58 (2H，t)；ESI-MS (m/z): 513.9 (M+H)+。
实施例7
2-(4-氯苄基)-9-{4-[2-(1-哌啶)乙氧基]苯甲酰基}-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L5)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-{4-[2-(1-哌啶)乙氧基]苯甲酰基}-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.89克，收率53.82%。1H-NMR (600 MHz，DMSO-d 6 )：δ7.67 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.58(2H，d，J = 8.4Hz)，7.47 (1H，s)，7.24 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.18(2H，d，J = 8.4Hz)，4.18 (2H，t)，4.12 (2H，s)，2.83 (2H，t)，2.76 (2H，m)，2.67 (3H，m)，2.51(3H，s)，2.56 (4H，t)，1.65 (4H，m)，1.48 (2H，m)；ESI-MS (m/z)：537.1(M+H)+。
实施例8
2-(4-氯苄基)-9-(4-氯苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L6)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-氯基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.12克，收率47.74%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )：δ 7.82 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.56 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.34 (2H，d， J = 8.4Hz)，7.23 (1H，s)，7.18 (2H，d，J =8.4Hz)，3.92 (2H, s)，2.59 (2H, m), 2.55（2H, m)；ESI-MS (m/z)：444.1 (M+H)+。
实施例9
2-(4-氯苄基)-9-(4-羟基苯甲酰基)-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮(L7)的制备
将3,4-二氢-6-(4-氯苄基)-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H )-酮0.01 mol，加入50 mL乙醇溶解，搅拌下滴加1-(4-羟基苯甲酰基)-4-溴-1-丁炔0.01 mol和三乙胺，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.32克，收率54.46%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )：δ 9.01 (1H，s)，7.74 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.32 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.23 (1H，s)，7.12 (2H，d，J = 8.4Hz)，6.78 (2H，d，J = 8.4Hz)，3.90 (2H, s)，2.54 (2H, m), 2.41（2H, m)；ESI-MS (m/z)：426.2 (M+H)+。
实施例10
最小抑菌浓度（MIC）实验
方法：将待测化合物溶解在二甲基亚砜中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量的化合物DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板，以产生从64μg/mL到0.0625μg/mL的浓度范围，最后接种一定量的菌液(细菌浊度为0.5麦氏)，经37℃恒温培养22h，测定吸光度，读取化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
结果：实验表明，本发明的上述化合物L1，L2，L3，L4，L5，L6和L7均具有良好的抗菌活性，对不同细菌的最小抑菌浓度数据如下表所示：

Claims (9)

1.一种具有抗菌能力的化合物，其特征在于：该化合物为具有通式I的2-芳基-9-芳基-6,7-二氢-3H-[1,2,4]三嗪并[1,3]硫氮杂卓-3-酮类衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体；
式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲氧基、硝基、甲基、卤素、羟基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R1为氯。
3.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R2为甲氧基。
4.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R2为乙酰基。
5.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R2为丙酰基。
6.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R2为氯。
7.根据权利要求1所述的具有抗菌能力的化合物，其特征在于：所述R2为羟基。
8.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下式所示：
。
9.权利要求1所述的化合物用于制备抗菌药物的用途。
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