CN1626536A - 一种通过结晶作用纯化莫西菌素的方法 - Google Patents

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Abstract

与通常得到的纯度水平相比，能产生更高纯度水平的大环内酯莫西菌素的纯化方法。该晶体莫西菌素可以用于广泛的药物和兽医应用，包括预防、治疗和控制植物、动物和人体内的寄生虫。

Description

一种通过结晶作用纯化莫西菌素的方法
技术领域
本发明一般涉及一种具有药理学性质和兽医用途的化合物的纯化方法。更具体而言，本发明涉及一种纯化莫西菌素(moxidectin)的新方法，以及用该方法获得的莫西菌素。
背景技术
本发明涉及被称为莫西菌素的驱虫化合物的纯化方法。莫西菌素的化学名称是[6R，23E，25S(E)]-5-O-脱基(dementhyl)-28-脱氧-25-(1，3-二甲基-11-丁烯基0-6，28-环氧-23-9甲氧亚氨基)密比霉素(milbemycin)B。莫西菌素的组成和它的各种用途在Asato等的美国专利US 4916154和Sutherland等的美国专利US 4900753中已有描述。莫西菌素的形态学特征、化合物和生产方法已在美国专利US 5106994及其已公开欧洲同族专利EP 170006中进一步公开。美国专利US 4988824中公开了另一种纯化莫西菌素的方法。
莫西菌素作为一种抗寄生虫剂，可用于预防、治疗或控制恒温动物以及农作物上蠕虫性、外寄生的昆虫、蜱螨和线虫感染和侵扰。尤其是养牛和羊的农民可以利用其控制诸如壁虱和蠕虫之类的寄生虫。莫西菌素可以通过许多种途径施加给家畜和其它动物，包括：局部或“灌服(drench)”、皮下注射、或以丸剂或片剂的形式口服。
目前用于纯化莫西菌素的两种方法已在美国专利US 4988824的实施例17和19中得到描述。实施例17和19的方法得到的纯度水平分别是89％和71％。另一个目前已知用于纯化莫西菌素的方法包括下列步骤：将莫西菌素溶解在环甲基己烷(MCH)中，向莫西菌素/MCH溶液中加入水，经过一段较长时间生成莫西菌素的沉淀物。该方法获得纯度为90-92％的产物，但需要数天时间才能完成。目前的这些方法成本高、费时并且终产物的纯度水平不够高因而不能进行许多应用。
更高的纯度水平能够将药物制剂制成适当的剂型从而用于动物和人类。能够将无定形的莫西菌素转换成具有更高纯度的结晶莫西菌素的方法，对于技术人员也是很有用的。
技术人员目前可用的其他处理莫西菌素的方法也可以获得较高的纯度，但是这些方法通常需要使用更具危害性的溶剂，例如三氯甲烷和二氯甲烷。这些方法还可能涉及更复杂的方法例如标准和反相色谱法步骤(二氧化硅介质)。
因此，本领域需要一种纯化莫西菌素的新方法，与目前可用的方法相比，它的成本更低、费时更少并且能生产出具有更高纯度水平的最终产物。同样，还需要一种与按目前方法得到的莫西菌素相比，具有更高纯度水平的莫西菌素，这种莫西菌素可安全的用于多种多样的药物应用，包括用于动物甚至人类。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供一种纯化莫西菌素的方法，该方法包括将莫西菌素与第一溶剂混合以产生莫西菌素溶液。然后在约50℃或低于约50℃的温度下浓缩该溶液，然后将莫西菌素溶液的温度冷却至约40℃到30℃的温度范围内。将第二溶剂与该莫西菌素溶液混合，然后在将温度降低至约30℃-10℃的范围内的同时搅动莫西菌素溶液，这样就从溶液中产生莫西菌素结晶。然后纯化和干燥来自莫西菌素溶液的结晶。
在另一个实施方案中，纯化固体莫西菌素的方法包括将固体莫西菌素溶解在甲基环己烷(MCH)中，形成莫西菌素/MCH溶液。然后，在罐温度为约45℃到50℃的条件下真空浓缩该莫西菌素/MCH溶液。以MCH与正-庚烷的比为约1∶4的比例，一边搅动一边将正-庚烷加入到莫西菌素/MCH溶液中。所生成的溶液在约30℃下陈化约4-5小时，然后将该溶液在约10℃下进一步陈化约2-3小时，以产生莫西菌素结晶。将如此得到的结晶莫西菌素在真空中进行过滤和干燥。
本发明还提供一种从不定形莫西菌素生产莫西菌素结晶的方法。按照该实施方案，不定形莫西菌素首先被加入到第一溶剂中以产生莫西菌素溶液。接下来，通过蒸馏把溶液中莫西菌素的重量百分比控制在约40-44％的范围内，此时的溶液温度在约40-50℃的范围内。然后冷却溶液，在溶液温度为约30-35℃时，把第二溶剂加入到莫西菌素溶液中。然后在约2-8小时的时间内将溶液的温度降低到约10℃，在进行上述操作的同时搅动溶液，从而在上述时间内增加搅动以有效地使莫西菌素结晶。然后干燥和回收莫西菌素结晶。
本发明还提供莫西菌素结晶，这种莫西菌素结晶是按照本发明所述的不同实施方案进行纯化的，其具有约94-96％或更高的纯度，可称为基本上无溶剂的，并适用于广泛的药物应用，包括兽医和人类领域的应用。
另外，本发明提供使用本发明所得到的结晶莫西菌素的莫西菌素组合物，该组合物可有效适用于广泛的驱虫和抗寄生虫应用。
根据下文提供的本发明的详细描述，可以更好地理解本发明的上述目的和其它目的。
具体实施方式
结晶形式的莫西菌素可被方便地掺入许多兽医药物剂型中。这些兽医剂型可作为驱虫剂、杀外寄生虫剂、杀昆虫剂、杀螨剂和杀线虫剂，用于预防和控制恒温动物例如家禽、牛、羊、猪、兔、马、狗、猫以及人类和农作物的疾病。莫西菌素适合于掺入局部的、口服的、皮下的和各种其它兽医和药物剂型中。药物的和兽医剂型作为动物的驱虫剂可以各种方式施用，包括：注射和持续释放剂型、溶液、悬浮液、大丸剂、口服片剂和液体灌服药。
本发明包括制备莫西菌素和第一溶剂的溶液。莫西菌素可通过本领域技术人员可获得的任何来源获得。优选地，莫西菌素是未纯化的或“粗的”，或不定形的形式。它可以获自小规模或大规模(工业的)莫西菌素常规生产方法。莫西菌素可以获自脱保护(deblocking)化学反应，例如通过碱水解获得。美国专利US 4988824通过非限制性实施例描述的方法是生产莫西菌素的有效方法。通常，下文所述可用于该方法的莫西菌素具有低于约92％、通常为约90-92％的初始纯度(干燥的)。
第一溶剂优选地选自：甲醇、乙醇、甲基环己烷、己烷、苯甲醇、甲苯、庚烷和它们的混合物。也可利用其他可以溶解莫西菌素的溶剂。成本和安全指数将进一步影响对合适溶剂的选择。最优选的溶剂应该是极痕量生理耐受性的，从而适宜于痕量地存在于药物制剂中。其中，优选将环甲基己烷(MCH)用作第一溶剂。将莫西菌素以约1∶1到1∶2的重量比与第一溶剂混合以产生莫西菌素溶液。
在混合莫西菌素和第一溶剂之后，接着浓缩生成的莫西菌素溶液，优选在真空中进行。在浓缩步骤的结果是，莫西菌素溶液中莫西菌素的重量百分比控制在约40-50％，优选约40-44％。溶液中莫西菌素的浓缩作用通常在约50℃或低于约50℃的温度下完成，优选在约40-50℃，约45-50℃的温度是特别理想的。使用公认的方法进行蒸馏，是获得所需莫西菌素浓度的优选方法。在另一实施方案中，莫西菌素/第一溶剂(例如，MCH)溶液在约为45℃到50℃的罐温度下真空蒸馏。使用真空和温控将热效应如化合物降解最小化。
此后，冷却和调节浓缩的莫西菌素溶液的温度至大约30℃，溶液的温度可以在约30-40℃的范围内变动。
接下来，将第二溶剂加入到莫西菌素溶液中。所述第二溶剂优选非极性有机溶剂。更加理想的，第二溶剂选自：己烷、庚烷、甲苯、异辛烷、其它能够溶解莫西菌素的非极性有机溶剂或其混合物。其中，正-己烷和正-庚烷往往是特别优选的。其它合适的非极性有机溶剂可由本领域的技术人员选择，并可以通过测定待结晶分子物质的物理和化学性质进行确定。成本和安全指数常常也影响非极性有机溶剂的适用性。最优选的非极性有机溶剂应该是极痕量生理学耐受性的，从而适宜以痕量存在于药物制剂中。
第二溶剂按照其与第一溶剂约2∶1到6∶1的的重量比加入。更优选该重量比是约3∶1。第二溶剂优选在搅动的情况下加入，例如，通过搅拌加入。
优选在本发明方法中避免使用更具危害性的溶剂例如三氯甲烷和二氯甲烷。
在加入第二溶剂之后，进一步调节莫西菌素溶液的温度至约30℃到10℃之间，更加优选约25℃到10℃。更理想的，优选在搅动的情况下，如通过轻柔的搅拌将溶液的温度从前述范围的最高点逐渐降低到最低点。本发明方法的这一步骤可以从溶液中产生莫西菌素晶体。优选采用约2到12小时的时间，更优选3-6小时，以实现最佳晶体的形成。这本身就是针对现有技术上的一个进步，因为现有技术中结晶通常必需花费长达48小时或更多的时间。
此后，从溶液中滤出莫西菌素晶体。这也可以在轻柔的搅动下实现。一旦获得莫西菌素晶体，就进行干燥，优选在真空中干燥。干燥的莫西菌素晶体理想的应当是基本上不含溶剂的，也就是说，它们至多只能含有已颁布药物标准范围内的痕量残余溶剂。
按照本发明的的纯化方法获得的莫西菌素晶体通常具有约94％-96％的纯度水平，这一纯度水平高于90％-92％的起始纯度水平，而所述90％-92％的起始纯度水平通常是使用已知合成方法制备无定形莫西菌素所获结果。无论如何，本发明预期获得的终纯度水平比莫西菌素的起始纯度水平高约1.5到10％或更多，更优选约2到6％。纯度水平可以通过高压液相色谱法(HPLC)使用公认的方法测量。也可以利用现有技术中其他可用方法来测量纯度。
本发明的莫西菌素结晶可以应用于各种各样的药物应用，特别是在兽医产品中。因而，根据上述方法所获的莫西菌素可以掺入到一些抗寄生虫、杀外寄生虫(endectoside)和驱虫产品中，还可以应用于其他相关应用。
如果需要的话，本发明的方法可以重复一次或多次以优化纯度。
下列的实施例阐释本发明的一个或多个优选的方面，但仅是通过举例的方法进行说明，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1
表1记录了通过本发明方法所获得的纯化结果，其中该方法各参数均进行了变化。
表1
使用的MTM固体(克) 使用的MCH(克) 使用的MTM的初始纯度  MCH蒸馏后的TS浓度％ 使用的溶剂  溶剂与MCH的重量比  结晶温度℃ MIM纯度％(分离后)*
5 7.7 92.6％ 39.0％ 正-己烷 3∶1   室温(RT) 94.0％
    5     7.5     93.1％ 40.0％  正-己烷 3∶1   (RT)   96.3％
    5     7.5     93.1％ 40.0％  正-己烷 4∶1   (RT)   94.2％
    5     7.5     93.1％ 40.0％  正-己烷 5∶1   (RT)   94.5％
    16.2     24.28     93.8％ 40.0％  正-庚烷 3∶1   10℃   96.1％
    19.8     29.73     93.8％ 40.0％  正-庚烷 3∶1   25℃   95.0％
    9.9     14.91     93.0％ 40.0％  正-庚烷 3∶1   25℃   95.6％
*(分离后的MTM(莫西菌素工业材料)纯度％是无溶剂纯度)
TS＝总固体(Total Solids)
本发明相对于目前使用的莫西菌素纯化方法，如美国专利US 4988824的实施例17和19所示方法，具有几方面的优点。本发明可以在数小时内完成，而目前使用的方法可能花费数天才能完成。本发明生产的晶体莫西菌素产品具有大约94％到96％的纯度水平，而目前使用的方法获得的终产品纯度水平低于92％。另外，本发明与目前使用的方法相比能节省成本。
本发明进一步的优点涉及批量生产方面。利用本发明可回收纯度不符合规定的规格标准或是已经分解的莫西菌素。可以通过简单地重复结晶步骤来实现回收，从而提高莫西菌素的纯度以符合规定的规格标准，也就节省了原本可能会被浪费的批料。
为了清楚地理解本发明，在下面列出下列实施例。这些实施例仅仅是说明性的，不应理解为对本发明的范围或基本原理的限制。实际上，根据本文的公开和说明，结合下列实施例，本领域技术人员可以对本发明进行各种显而易见的修改。这样的修改也被认为落入了所附的权利要求范围中。

Claims (34)

1.一种纯化莫西菌素的方法，该方法包括：
a)将莫西菌素与第一溶剂混合以生成莫西菌素溶液；
b)在约50℃或低于约50℃的温度下浓缩所述溶液，此后冷却所述莫西菌素溶液的温度至约40℃到30℃的温度范围内；
c)将第二溶剂与所述莫西菌素溶液混合；然后
d)在将温度降低至约30℃到10℃范围内的同时搅动所述莫西菌素溶液，从而从所述溶液中产生莫西菌素晶体；
e)从所述莫西菌素溶液中过滤所述晶体；和
f)干燥所述晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂是甲基环己烷(MCH)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述干燥的晶体具有最小约94％的纯度。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述干燥的晶体具有约94-96％的纯度。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二溶剂是一种非极性有机溶剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述第二溶剂选自：己烷、庚烷、甲苯、异辛烷或它们的混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述莫西菌素溶液具有约40-50％的TS浓度范围。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述莫西菌素溶液具有约40-44％的TS浓度范围。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述第二溶剂按照其与所述第一溶剂约2∶1到6∶1的重量比加入。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二溶剂在搅动的情况下加入。
11.如权利要求10所述的方法，其中当加入所述第二溶剂时所述莫西菌素溶液的搅动以15-30rpm的速率进行；并且此后所述莫西菌素溶液的搅动速率增加到50-70rpm。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤d)的所述温度从约25℃降低至10℃。
13.如权利要求12所述的方法，其中在约2到12小时的时间内降低所述温度。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述时间内逐步地降低所述温度。
15.如权利要求5所述的方法，其中所述非极性有机溶剂是正-庚烷，而所述第一溶剂是MCH，以及进一步地，其中所述正-庚烷以正-庚烷∶MCH为约3∶1的比例加入到所述莫西菌素/MCH溶液中。
16.如权利要求5所述的方法，其中所述非极性有机溶剂是正-己烷，而所述第一溶剂是MCH，以及进一步地，其中所述正-己烷以正-己烷∶MCH为约3∶1的比例加入到所述莫西菌素/MCH溶液中。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂选自：甲醇、乙醇、己烷、苯甲醇、甲苯、庚烷或它们的混合物。
18.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的所述溶液在真空下浓缩。
19.如权利要求18所述的方法，其中步骤b)的所述溶液在约40℃到50℃的温度范围内浓缩。
20.如权利要求19所述的方法，其中步骤b)的所述溶液在约45℃到50℃的温度范围内浓缩。
21.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)的所述莫西菌素是无定形莫西菌素。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述莫西菌素获自脱保护化学反应。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述化学反应是碱性水解反应。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述无定形莫西菌素具有约90-92％的纯度。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述莫西菌素以约1∶1到1∶2的重量比与所述第一溶剂混合。
26.一种纯化固体莫西菌素的方法，该方法包括：
a)将固体莫西菌素溶解在甲基环己烷(MCH)中，获得莫西菌素/MCH溶液；
b)在约45℃到50℃的罐温度下在真空中浓缩所述莫西菌素/MCH溶液；
c)以正-庚烷∶MCH为约4∶1的比例，在搅动下将正-庚烷加入到莫西菌素/MCH溶液中；
d)在约30℃下陈化所得到的溶液约4-5小时；
e)在约10℃的温度下陈化所述溶液约2-3小时以生成莫西菌素晶体；和
f)在真空中过滤和干燥所述晶体。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述晶体莫西菌素具有至少约94-96％的纯度。
28.一种从无定形莫西菌素生产莫西菌素晶体的方法，其包括：
a)将无定形莫西菌素加入到第一溶剂中以生成莫西菌素溶液；然后
b)在所述溶液温度为约45-50℃的条件下，使所述溶液中莫西菌素的重量百分比控制在约40-44％的范围内；
c)冷却所述溶液，并在所述溶液温度为约30-35℃的条件下将第二溶剂加入到所述莫西菌素溶液中；
d)在约2-8小时的时间内将所述溶液的温度降低至约10℃，同时搅动所述溶液，在所述时间内加快所述搅动的速率以实现所述莫西菌素的结晶；和
e)干燥所述莫西菌素晶体。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述第一溶剂选自：甲醇、乙醇、己烷、苯甲醇、甲苯、庚烷或它们的混合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述第二溶剂选自：己烷、庚烷、甲苯、异辛烷或它们的混合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述莫西菌素晶体纯度比所述无定形莫西菌素纯度至少高约2-5％。
32.莫西菌素晶体，其具有至少约94％的纯度。
33.莫西菌素晶体，其具有至少约94-96％的纯度。
34.莫西菌素晶体，其具有至少约96％的纯度。
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TW (1) TWI343254B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103601735A (zh) * 2013-11-08 2014-02-26 大连九信生物化工科技有限公司 一种提纯莫西克汀的方法
CN104053660A (zh) * 2011-12-02 2014-09-17 梅里亚有限公司 长效的可注射的莫昔克丁配制剂和新的莫昔克丁晶型
CN105001232A (zh) * 2015-07-08 2015-10-28 安徽省皖北药业股份有限公司 一种莫昔克丁的提纯方法
CN105646521A (zh) * 2016-03-28 2016-06-08 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种莫西克汀的结晶方法
CN107383053A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种莫西菌素粗品的纯化方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0922709B8 (pt) 2008-12-04 2017-03-14 Merial Ltd derivados diméricos de avermectina e milbemicina
MX2012006921A (es) 2009-12-17 2012-07-10 Merial Ltd Composiciones que comprenden compuestos de lactona macrociclica y espirodioxepinoindoles.
EP2983712B1 (en) 2013-04-12 2020-11-25 Zoetis Services LLC Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent
KR101484481B1 (ko) * 2014-08-07 2015-01-20 주식회사 다림바이오텍 Pde-5 저해제를 포함하는 설하분무제의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 설하분무용 조성물
KR102412089B1 (ko) * 2021-09-13 2022-06-22 주식회사 세라수 Dmts의 정제방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317030A (en) * 1984-06-05 1994-05-31 American Cyanamid Company Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US5106994A (en) * 1984-06-05 1992-04-21 American Cyanamid Company Agents and method of production thereof
US5198464A (en) * 1984-06-05 1993-03-30 American Cyanamid Company Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US5169956A (en) * 1984-06-05 1992-12-08 American Cyanamid Company Macrolide antibiotic compounds
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
US4916154A (en) * 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
US4988824A (en) * 1989-09-11 1991-01-29 Maulding Donald R Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds
US5478951A (en) * 1994-06-22 1995-12-26 American Cyanamid Company Method for the purification of 23-E isomers of 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104053660A (zh) * 2011-12-02 2014-09-17 梅里亚有限公司 长效的可注射的莫昔克丁配制剂和新的莫昔克丁晶型
CN105232529A (zh) * 2011-12-02 2016-01-13 梅里亚有限公司 长效的可注射的莫昔克丁配制剂和新的莫昔克丁晶型
CN104053660B (zh) * 2011-12-02 2016-12-28 梅里亚有限公司 长效的可注射的莫昔克丁配制剂和新的莫昔克丁晶型
CN105232529B (zh) * 2011-12-02 2018-11-23 梅里亚有限公司 长效的可注射的莫昔克丁配制剂和莫昔克丁晶型
CN103601735A (zh) * 2013-11-08 2014-02-26 大连九信生物化工科技有限公司 一种提纯莫西克汀的方法
CN103601735B (zh) * 2013-11-08 2015-12-09 大连九信生物化工科技有限公司 一种提纯莫西克汀的方法
CN105001232A (zh) * 2015-07-08 2015-10-28 安徽省皖北药业股份有限公司 一种莫昔克丁的提纯方法
CN105646521A (zh) * 2016-03-28 2016-06-08 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种莫西克汀的结晶方法
CN107383053A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种莫西菌素粗品的纯化方法
CN107383053B (zh) * 2017-07-25 2019-11-05 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种莫西菌素粗品的纯化方法

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