CN1660115A

CN1660115A - 一步合成头孢硫脒无菌粉的方法

Info

Publication number: CN1660115A
Application number: CN 200410075812
Authority: CN
Inventors: 郭雷; 姚松芝
Original assignee: YONGYAO MEDICNE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd JINAN
Current assignee: YONGYAO MEDICNE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd JINAN
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2004-12-24
Publication date: 2005-08-31

Abstract

一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，涉及抗生素头孢硫脒无菌粉的制造方法。其制备方法是在一定温度下，将一定数量的7－溴乙酰基ACA、三乙胺及N，N－二异丙基硫脲溶于适量的二氯甲烷内，将该溶液经过超级过滤到无菌室内，搅拌反应一定时间，滴加适量丙酮后，析晶、过滤、烘干得到头孢硫脒无菌粉。本发明生产头孢硫脒无菌粉，工艺简单，生产收率更高，生产成本更低，药品质量稳定、运输或贮藏方便。更适于工业化合成头孢硫脒无菌粉。

Description

一步合成头孢硫脒无菌粉的方法

技术领域

本发明涉及抗生素头孢硫脒无菌粉的制造方法。

背景技术

头孢硫眯为β-内酞胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。吸收后广泛分布于各脏器组织中，主要经肾排泄。对G⁺菌的作用优于G^-菌，对金葡菌(包括青霉素耐药菌株)、草绿色链球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强，对肠球菌具有较好的抑菌作用，临床上主要用于金葡菌(包括青霉素耐药菌株)，肺炎链球菌等的感染，对尿路感染的效果也较好。

头孢硫脒又叫先锋霉素-18、吡脒头孢、硫脒头孢菌素。

化学名为：7-(N，N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸内盐，或(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂。结构式为：

关于头孢硫脒的合成制备方法，在美国专利US3,646,025中有详细的报道。一般来说，头孢类产品质量对温度或水分比较敏感，在温度或水分偏高时，随着时间的延长，产品的质量容易变差，甚至失去药用价值。因此国内外上市的注射用头孢类产品大多以无菌粉的形式出现，头孢类无菌粉往往是通过头孢类产品(粗品)经过溶媒重结晶来制备，该方法收率一般不高，增加了生产成本。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一步合成头孢硫脒无菌粉的方法。该制备方法经一步反应制得产品，收率高，成本低，省去了头孢硫脒粗品再进行精制等的操作步骤。

本发明的技术方案是：一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，在10-40℃下，将一定数量的7-溴乙酰基ACA、碱及N，N-二异丙基硫脲溶于适量的反应溶媒内，将该溶液经过超级过滤到无菌室内，搅拌进行缩合反应时间控制在1～5小时，滴加适量析晶溶媒后，析晶、过滤、洗涤溶媒洗涤，烘干得到头孢硫脒无菌粉；前述反应溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的20～40倍量(重量/重量)，7-溴乙酰溴ACA与N，N-二异丙基硫脲及碱的摩尔比范围为1∶1～1.2∶1～1.2，析结晶溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的40～80倍量(重量/重量)，析晶溶媒滴加时间控制在1.5～4小时，洗涤溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的1～5倍量(重量/重量)，烘干条件为真空干燥，烘干温度为20～40℃，

化学反应方程式：

7-溴乙酰溴ACA N，N-二异丙基硫脲头孢硫脒

所述的反应溶媒选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。前述反应溶媒优先选择二氯甲烷。

前述反应溶媒的用量优先选择25～30倍量7-溴乙酰溴ACA投用量(重量/重量)。

所述的碱选择无机碱氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及有机碱三乙胺中任何一种。优先选择有机碱三乙胺。

所述的7-溴乙酰溴ACA与N，N-二异丙基硫脲及碱的摩尔比范围为1∶1∶1。

所述的超级过滤优先选取二级超级过滤，超级过滤的滤心选取规格为0.22～0.45微米。优先选取0.22微米的滤心。

所述的缩合反应时间控制优先选择3小时。

所述的析晶溶媒选择丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。优先选择丙酮。

所述的析结晶溶媒的用量优先选择35～45倍量7-溴乙酰溴ACA投用量(重量/重量)。析晶溶媒滴加时间控制在2小时。

所述的洗涤溶媒选择丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。优先选择丙酮。洗涤溶媒的用量优先选择1～2倍量7-溴乙酰溴ACA投用量(重量/重量)。

烘干条件为真空干燥，烘干温度优先选择20～25℃。

本发明的有益效果是，该制备方法经一步反应制得产品，收率高，成本低，省去了头孢硫脒粗品再进行精制等的操作步骤；工艺更简单、生产成本更低、药品质量稳定、运输或贮藏方便。

附图说明

图为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

下面的一些具体范例进一步描述本发明头孢硫脒冻干无菌原料药的制备过程，但并不局限于以下实施例。

如图所示，一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其工艺流程是，在10-40℃下，将一定数量的7-溴乙酰基ACA、三乙胺及N，N-二异丙基硫脲溶于适量的二氯甲烷内，将该溶液经过两级超级过滤到无菌室内，搅拌进行缩合反应时间控制，滴加适量析晶丙酮后，析晶、过滤、丙酮洗涤，真空干燥得到头孢硫脒无菌粉。

实施例一：

在2000ml反应瓶中，20℃下投入7-溴乙酰基ACA(55.0g，140mmol)，N，N-二异丙基硫脲(22.4g，140mmol)，二氯甲烷(1400ml)及三乙胺(14.2g，19.6ml，140mmol)搅拌室温溶解，超级过滤(滤心0.22um，二级)至无菌室内，室温保温反应3.0小时，然后缓慢滴加丙酮(3000ml)大约2小时以内滴加完毕，析出固体产品，继续搅拌大约2小时，抽滤，用少量二氯甲烷(200ml×3)洗涤，抽干，并于20℃真空干燥得白色固体59g，收率88.8％

实施例二：

在2000ml反应瓶中，30℃下投入7-溴乙酰基ACA(55.0g，140mmol)，N，N-二异丙基硫脲(22.4g，140mmol)，二氯甲烷(1400ml)及三乙胺(14.2g，19.6ml，140mmol)搅拌室温溶解，超级过滤(滤心0.22um，二级)至无菌室内，室温保温反应3.5小时，然后缓慢滴加丙酮(3000ml)大约1.5小时以内滴加完毕，析出固体产品，继续搅拌大约2小时，抽滤，用少量二氯甲烷(200ml×3)洗涤，抽干，并于30℃真空干燥得白色固体58g，收率87.2％。

Claims

1、一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，在10-40℃，将一定数量的7-溴乙酰基ACA、碱及N，N-二异丙基硫脲溶于适量的反应溶媒内，将该溶液经过超级过滤到无菌室内，搅拌进行缩合反应时间控制在1～5小时，滴加适量析晶溶媒后，析晶、过滤、洗涤溶媒洗涤，烘干得到头孢硫脒无菌粉；前述反应溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的20～40倍量(重量/重量)，7-溴乙酰溴ACA与N，N-二异丙基硫脲及碱的摩尔比范围为1∶1～1.2∶1～1.2，析结晶溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的40～80倍量(重量/重量)，析晶溶媒滴加时间控制在1.5～4小时，洗涤溶媒的用量选择7-溴乙酰溴ACA投用量的1～5倍量(重量/重量)，烘干条件为真空干燥，烘干温度为20～40℃；超级过滤的滤心选取规格为0.22～0.45微米；化学反应式为：

7-溴乙酰溴ACA N，N-二异丙基硫脲头孢硫脒

2、根据权利要求1所述的一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，所述的反应溶媒选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。

3、根据权利要求1所述的一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，所述的碱选择无机碱氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及有机碱三乙胺中任何一种。

4、根据权利要求1所述的一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，所述的超级过滤优先选取二级超级过滤。

5、根据权利要求1所述的一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，所述的析晶溶媒选择丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。

6、根据权利要求1所述的一步合成头孢硫脒无菌粉的方法，其特征在于，洗涤溶媒选择丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正己烷、环己烷中任何一种。