CN105267153A

CN105267153A - 一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法

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Publication number: CN105267153A
Application number: CN201510843880.3A
Authority: CN
Inventors: 吕金芹; 王文琪; 赵转霞; 符雯; 刘哲鹏; 崔颀; 周逸明
Original assignee: Shanghai Soho Yiming Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Soho Yiming Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2015-11-27
Filing date: 2015-11-27
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2035-11-27
Also published as: CN105267153B

Abstract

本发明涉及药物缓释微粒，具体涉及一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法。包括以下重量百分比的组分：曲普瑞林0.5%~20%、PLGA79%~99%、泊洛沙姆0.1%~1%。本发明上述曲普瑞林缓释微粒的制备方法，将各组分混合后送入热熔挤出机，在热熔挤出机内进行加热熔融、挤出、低温粉碎。本发明普瑞林缓释微粒形态良好，微粒包封率高、载药量良好、释放稳定。合成工艺简单，自身无毒害，降解以后产物无毒，质量稳定。

Description

一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物缓释微粒，具体涉及一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法。

背景技术

曲普瑞林是一种人工合成的促性腺素释放激素类似物，可有效的用于前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等疾病。常规的曲普瑞林制剂生物半衰期较短、制剂稳定性差、口服给药难以吸收、且服药后副作用大。

通过生物可降解材料PLGA作为骨架材料，将曲普瑞林药物包裹成微球（粒），作为一种缓控释制剂，其常见的制备技术有乳化-液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法等，上述曲普瑞林微球实现了可持续释药。但是，其微球（粒）均一性差，载药量与包封率较低，在释药过程中容易产生突释现象。

热熔挤压法最初广泛应用于塑料和橡胶工业，主要用于塑料袋，软管等的成型工艺。从熔融挤压法首次被应用于药物制剂领域开始，热熔挤压法受到了更多关注。逐渐应用于更多的领域，比如制备固体分散剂，制备骨架型给药体系，制备成微管材料等，俨然已经成为国内外研究的热点技术。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种包封率高、释放稳定、合成工艺简单的曲普瑞林缓释微粒及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的一种曲普瑞林缓释微粒，包括曲普瑞林0.5%~20%、PLGA79%~99%、泊洛沙姆0.1%~1%。

优选的，所述曲普瑞林1%~10%、PLGA89%~98%、泊洛沙姆0.3%~1%。物料比直接影响微粒成型和微粒释放度。例如，当曲普瑞林投料量少时，载药量低，只有3.4%，30天内累计释放度75%；当曲普瑞林投料量过高，载药量达峰值后不再增加，包封率开始降低，低于70%。在本发明一优选实施例中，曲普瑞林4.5%、PLGA为95%、泊洛沙姆0.5%，制备得到曲普瑞林PLGA微粒，其载药量、包封率高，药物释放适宜。

优选的，所述PLGA中乳酸和羟基乙酸的质量比为50%~85%：15%~50%。选择乳酸比例50%~85%，羟基乙酸比例为15%~50%的PLGA，经试验发现，85:15型和50:50型PLGA制备出的微粒释药时间过长，要45天以上，而75:25和52：48型PLGA制备出的微粒释放时间均为30天左右，测定其制备出微粒的载药量和包封率，其中75：25规格的PLGA在释放时间符合预期要求的前提下，包封率、载药量也高于52：48的PLGA制出的微粒，因此选择75:25型PLGA作为本发明中制备方法中最佳的骨架聚合物种类。

优选的，所述微粒的粒径范围为30~90μm。更为优选的，所述微粒的粒径范围为53~67μm。

本发明的一种上述曲普瑞林缓释微粒的制备方法，采用热熔挤出工艺。

优选的，所述热熔挤出工艺具体实现为：将各组分混合后送入热熔挤出机，在热熔挤出机内进行加热熔融、挤出、低温粉碎。加热熔融前，分别设置转速、熔融挤出温度、热熔挤出时间。

优选的，所述热熔温度低于100℃；更为优选的，所述热熔温度为75~85℃。选择不同温度加热控温，使混合物达到热熔状态，曲普瑞林与PLGA同质混匀后考察微粒的性质以及杂质情况，选择适宜的热熔温度，尽可能减少产品降解，保证产品的纯度。经实验发现，当选择较低的热熔温度，产生的杂质较少，杂质总量低于2%，但此时药物包封率较低；热熔温度较高时，杂质总量大于2%。本发明研究发现75℃~85℃为本发明中制备曲普瑞林微粒制备工艺中的最佳热熔挤出温度范围。

优选的，热熔挤出时间为5~40分钟；更为优选的，热熔挤出时间为10~20分钟。选择不同的时间长度进行热熔挤出，考察该指标对微粒制备的影响。当热熔挤出时间较长，超过20分钟时，PLGA和曲普瑞林易降解产生杂质，杂质总量超过2%。时间低于10分钟，制备得到微粒载药量和包封率较低。本发明研究发现10～20分钟为本发明中制备曲普瑞林微粒制备工艺中的最佳热熔挤出时间范围。

优选的，低温粉碎温度为-80℃以下低温粉碎；更为优选的，低温粉碎温度为-80℃~-100℃。微粒热熔挤出后，需要冷却、低温粉碎，保证微粒的外观形态和粒径均一度良好。因此考虑到设备参数和包封率、外观形态，选择-80℃到-100℃之间作为本发明中制备曲普瑞林微粒制备工艺中的最佳粉碎温度范围。

本发明的一种药物组合物，包括上述曲普瑞林缓释微粒和药用载体。所述药用载体可以根据预期的配方选择适用的公知药用载体。

本发明提出的处方条件和制备工艺进行重现，制备不同批次样品，比较其理化性质，验证该制备工艺的重现性。测定各批次微粒载药量，包封率，释放度，稳定性等，对制备出微粒的质量进行评价，认为该工艺条件制备出的微粒，理化性质稳定，质量优良，该技术成熟可靠。

对制备出的微粒进行释放度及突释现象的研究，微粒的降解过程应符合药物释放时间一个月的预期，本发明中提出的热熔挤出法制备出的曲普瑞林微粒，主要用于治疗子宫内膜异位等性激素有关疾病，预期一个周期释放时间为30天左右，经试验发现，制备出的微粒，在30天时累计释放可超过90%，符合预期要求。PLGA微球（粒）类制剂常在开始释药时发生突释，在释药后期有部分药物不释放，本发明经过研究，在处方中增加了0.3~0.5%的泊洛沙姆，可以促进释放后期曲普瑞林的释放。与以复乳法制备出曲普瑞林PLGA微粒相比，与本发明中所制备微粒极大地改善了药物的突释效应。

微球类药物由于其多是蛋白质类大分子，易发生降解产生杂质，影响微球质量。本发明中对制备出微粒进行稳定性试验，以保证微粒质量。本发明中所制备出的微粒，经过长期稳定性试验，理化性质基本稳定，微粒的外观形态，粒径分布等均没有受到影响。载药量保持稳定，曲普瑞林微粒含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求。30天时累积释放度高于90%，符合释放度要求。

本发明的优点在于，本发明中所提出的曲普瑞林缓释微粒的处方中，增加了泊洛沙姆作为增塑剂和药物释放速率调节剂，帮助制备出的微粒形态良好，体外药物释放良好。曲普瑞林、PLGA、泊洛沙姆三者之间恰当的处方比例，使得制出的微粒包封率高、载药量良好、释放稳定。同时使用的骨架材料PLGA，是一种乳酸和羟基乙酸的聚合物，单体来源广泛，合成工艺简单，自身无毒害，降解以后产物无毒，合成后质量稳定。通过改变PLGA的单体组成比例，可以很好地调节其降解速度，具良好的可塑性。最主要的是，通过PLGA的降解以及泊洛沙姆共同来控制药物的释放速率，在长达一个月的时间内都能维持血药浓度达到治疗目的，同时降低患者的顺应性，减轻治疗时的经济负担。这也是现代制剂发展的大方向。另一个好处在于，常见的微粒制备技术为复乳法。复乳法制备出的微粒，最大的缺点在于，有有机溶剂的残留。有机溶剂对身体和环境都存在一定的危害，同时，为了去除制剂有机溶剂也需要增加额外的工序。本发明中提出采用热熔法制备微粒，工艺简单。热熔挤出技术工序少，可一步成型，对原辅料进行热熔，挤出成型后进行干燥收集，制备成目标制剂形式。整个制备过程，反应温度可控制，使用原辅料种类少，产生的杂质在控制限度内；制备过程不使用有机溶剂，没有溶剂残留的问题。较其他的制备方法来说产率高、连续性强，产品中没有二氯甲烷等有机溶剂的残留，安全没有毒害。制剂稳定性好，杂质含量低，质量优良。本发明还建立了一套可靠、有效地高效液相色谱分析方法，用于微粒相关理化性质的研究。

附图说明

图1为本发明的曲普瑞林缓释微粒的制备方法流程图；

图2为本发明测试例3的曲普瑞林缓释微粒释放度曲线图；

图3为本发明比较例1的曲普瑞林缓释微粒释放度曲线图；

图4为本发明比较例2-3的曲普瑞林缓释微粒释放度对比曲线图。

具体实施方式

为使对本发明的结构特征及所达成的功效有更进一步的了解与认识，用以较佳的实施例及附图配合详细的说明，说明如下：

实施例1-3：根据不同类型的PLGA制备微粒，其他制备条件相同的情况下，考察所制备出曲普瑞林微粒的释放时间、载药量以及包封率。

称取曲普瑞林50mg（4.572%），PLGA1g（95.048%）（PLGA型号见表1，不同的型号表示不同的乳酸和羟基乙酸的质量比），泊洛沙姆1882.1mg(0.2%)，送入加料漏斗，设置加料漏斗转速为120转/分钟，热熔挤出温度为80℃，热熔挤出时间20分钟，挤出后粉碎冷却温度为-90℃，收集粉碎后的微粒，检测理化性质。检测结果如下表1所示。

表1不同类型PLGA制备微粒

实施例	PLGA型号	载药量	包封率	释放时间
					实施例1	85:15型PLGA	6.4%	65.2%	48天
实施例2	75:25型PLGA	6.5%	64.7%	32天
					实施例3	52:48型PLGA	5.6%	55.9%	28天

实施例4-6：根据不同用量的PLGA制备微粒，其他制备条件相同的情况下，考察所制备出曲普瑞林微粒的释放时间、载药量以及包封率。

称取曲普瑞林50mg，不同数量的75:25型的PLGA，泊洛沙姆1880.4%，送入加料漏斗，设置加料漏斗转速为120转/分钟，热熔挤出温度为80℃，热熔挤出时间20分钟，挤出后粉碎冷却温度为-90℃，收集粉碎后的微粒，检测理化性质。检测结果如下表2所示。

表2不同曲普瑞林、PLGA比例制备微粒

实施例	曲普瑞林	PLGA	载药量	包封率
					实施例4	50mg（7.66%）	0.6g（91.94%）	6.2%	74.1%
实施例5	50mg（5.86%）	0.8g（93.74%）	6.3%	69.3%
					实施例6	50mg	1.0g	6.5%	64.7%

实施例7-15：以曲普瑞林4.5%、PLGA为95%、泊洛沙姆0.5%的处方比例称取物料9份，分别以以下表3中工艺参数组合进行制备，对制备好的微粒进行包封率、载药量、释放时间的检测。

表3不同工艺参数制备微粒

测试例1：微粒形状

称取曲普瑞林45mg（4.5%），特性黏度0.70dl/g、分子量108500、末端未封闭的乳酸：羟基乙酸比例为75:25的PLGA950mg（95.0%），泊洛沙姆188型5mg（0.5%），送入加料漏斗，设置加料漏斗转速为120转/分钟，热熔挤出温度为80℃，热熔挤出时间20分钟，挤出后粉碎冷却温度为-90℃，收集粉碎后的微粒，检测理化性质。微粒包封率为70.1%，载药量在6.8%。取曲普瑞林微粒适量，加入助悬剂，注入激光粒度仪中，测定并分析结果。测定结果显示曲普瑞林微粒粒径分布在30-90μm之间，其中，集中分布在53-67μm之间，平均粒径为59.323μm，分布系数为4.616％；微粒含水量平均值2.52%；进行通针实验，十次均为通过。重复测定十次，样品含量RSD值为1.49%，均匀度良好，本发明中提出的处方条件及制备工艺制备出的微粒，理化性质稳定，微粒质量良好。

测试例2：玻璃化转变温度

取等量（4mg）PLGA、曲普瑞林微粒样品进行DSC扫描，升温速度设置为10℃/min，扫描范围为0-100℃。考察微粒和PLGA骨架材料的玻璃化转变温度的变化情况。PLGA的Tg值为48.29℃。曲普瑞林微粒的Tg值为49.08℃，与PLGA骨架材料基本一致。

测试例3：微粒释放度

称取曲普瑞林50mg（4.74%），乳酸：羟基乙酸比例为比75:25的PLGA1g（94.76%）、泊洛沙姆1885.3mg（0.5%），送入加料漏斗，设置加料漏斗转速为120转/分钟，热熔挤出温度为80℃，热熔挤出时间20分钟，挤出后粉碎冷却温度为-90℃，收集粉碎后的微粒，检测理化性质。微粒包封率为69.6%，载药量在6.2%。对微粒进行释放度考察，每隔固定时间对所制备的微粒取样，采用胶渗色谱法测定其分子量，考察其降解情况，绘制降解曲线（附图2）。测定条件如下：流动相:0.1%四氢呋喃；色谱柱:乔迪凝胶色谱柱，型号1-100k；进样量:50ul；流速：1.0ml/min；柱温:40℃，检测器：Varian-380-ELSD；喷雾器温度：90℃；蒸发器温度120℃。结果表明：微粒开始降解时，分子量急速下降，释放度增大，15天左右开始逐渐减慢。分子量的变化过程与微粒的释放机理一致，30天时释放度可以达到90%。

比较例1：不加泊洛沙姆

称取曲普瑞林50mg（4.76%），乳酸：羟基乙酸比例为比75:25的PLGA分别1g（95.24%），送入加料漏斗，设置加料漏斗转速为120转/分钟，热熔挤出温度为80℃，热熔挤出时间20分钟，挤出后粉碎冷却温度为-90℃，收集粉碎后的微粒，检测理化性质。微粒包封率为69.2%，载药量在6.1%。对微粒进行释放度考察，每隔固定时间对所制备的微粒取样，采用胶渗色谱法测定其分子量，考察其降解情况，绘制降解曲线（附图3）。测定条件如下：流动相为0.1%四氢呋喃；色谱柱:乔迪凝胶色谱柱，型号1-100k；进样量：50μl；流速：1.0ml/min；柱温：40℃，检测器：Varian-380-ELSD；喷雾器温度：90℃；蒸发器温度120℃。结果表明：以相同方法不加入泊洛沙姆制备微粒，对微粒进行释放实验，30天时释放度只有83%。

比较例2-3：制备方法不同

以75:25型PLGA，相同的曲普瑞林、PLGA物料比（曲普瑞林：PLGA1:20），分别采取复乳法、热熔法分别制备微粒。复乳法制备方法：内水相为药物，中水相PLGA浓度10%，外水相为1%PVA水溶液，中水相与外水相体积比不小于1:50，搅拌速度1200rpm；热熔法制备方法为：热熔挤出温度80℃，挤出时间20分钟，粉碎温度-90℃。并对微粒的理化性质进行检测，并考察微粒的突释现象（附图4）。复乳法制备出的微粒，其载药量为6.59%，平均粒径56.040μm，30天累计释放度80%（比较例2）；热熔法制备出的微粒，其载药量为6.78%，平均粒径59.323μm，30天累计释放度90%（比较例3），考察两种微粒释放前24小时突释现象。结果表明，复乳法制备出的微粒，其突释量明显高于热熔法制备的微粒，且后期药物释放不完全，我们认为以泊洛沙姆为药物释放调节剂、热熔法制备出的曲普瑞林缓释微粒在药物释放问题上，较其他常规制备方法有很大改善，可以达到微粒质量要求。

以上显示和描述了发明的基本原理、主要特征和发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一种曲普瑞林缓释微粒，包括以下重量百分比的组分：曲普瑞林0.5%~20%、PLGA79%~99%、泊洛沙姆0.1%~1%。

2.如权利要求1所述的曲普瑞林缓释微粒，其特征在于，所述曲普瑞林1%~10%、PLGA89%~98%、泊洛沙姆0.3%~1%。

3.如权利要求1所述的曲普瑞林缓释微粒，其特征在于，所述微粒的粒径范围为30~90μm。

4.如权利要求1所述的曲普瑞林缓释微粒，其特征在于，所述微粒的粒径范围为53~67μm。

5.如权利要求1所述的曲普瑞林缓释微粒，其特征在于，所述PLGA中乳酸和羟基乙酸的质量比为50%~85%：15%~50%。

6.一种如权利要求1~5任一项所述的曲普瑞林缓释微粒的制备方法，采用热熔挤出工艺。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出工艺具体实现为：将各组分混合后送入热熔挤出机，在热熔挤出机内进行加热熔融、挤出、低温粉碎。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述热熔温度低于100℃；热熔挤出时间为5~40分钟；低温粉碎温度为-80℃以下低温粉碎。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述热熔温度为75~85℃；热熔挤出时间为10~20分钟；低温粉碎温度为-80℃~-100℃。

10.一种药物组合物，包括如权利要求1~5任一项所述的曲普瑞林缓释微粒和药用载体。