CN101612127A

CN101612127A - 一种可植入体内缓释药物的毫米粒的制备方法

Info

Publication number: CN101612127A
Application number: CN200910157980A
Authority: CN
Inventors: 侯惠民; 王浩; 杨莉; 陈凯栋; 郑焱; 尹栩颖
Original assignee: ZIZHU PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Current assignee: ZIZHU PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Priority date: 2008-08-15
Filing date: 2009-07-21
Publication date: 2009-12-30

Abstract

本发明涉及一种缓释型药物毫米粒的制备方法。现有技术制备药物微粒的方法存在压力大、温度高等问题，本发明提供一种新的缓释型药物毫米粒的制备方法，本方法通过将药物溶于有机溶剂，然后将其挥发为药胶，药胶在一定的压力下均匀挤出，最后切粒。通过本方法制备的药物毫米粒药粒均匀，不易破碎，药物不受热和太大压力的影响，能保证其稳定性。整个制备方法简便，对设备要求不高，易于操作，特别适合用于工业化生产。

Description

一种可植入体内缓释药物的毫米粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释制剂的制备方法，特别涉及一种可植入体内缓释药物的毫米粒的制备方法。

背景技术

许多疾病如老年痴呆等，需要长期用药，一些治疗要求在血液中维持较长时间的药物浓度，如眼白内障摘除，眼角膜移植；脑内肿瘤切除后，应在手术部位有较长时间的消炎，防排异，抗肿瘤的作用。

用可生物降解的材料如PLGA(乙交酯-丙交酯共聚物)，与药物一起制成可供注射的微球，用于戒毒；药效可维持一个月，这是一种直径在100微米左右的微球，用7号注射针注入肌肉。由于需用较多的药物量，注射入体内的也多，微球制备工艺复杂，制造成本高。

有一些治疗仅需很少量的药物，如一些生物工程的生长因子等，只需往体内注入小小的一个颗粒即可达到该作用，如用于眼科手术后的地塞米松微粒、环孢菌素A颗粒，脑肿瘤手术后的5-氟脲嘧啶小粒等，以及治疗前列腺癌症的促黄体生成素(LH-RH)等。

关于这种药物微粒已有许多专利公开了其制备方法，美国专利US6726918、US6699493B2公开了干压法和热熔法(挤出法)；CN1340358公开了溶剂挥发法。

干压法是利用很大的压力将药粉、辅料粉等压成很小的片剂。该方法的优点是不需加热，缺点是压片时要解决流动性、粘冲等问题而要加入一定的添加剂，该添加剂又必须是可供注射用的。此外，所压之片的释药太快，不易达到较长作用时间，其次是对设备要求很高。

热熔法是将药物、PLGA一起加热熔融后，挤出成柱条状再切成小段。该方法比较简单，易于操作，缺点是需要高温加热，对热不稳定性药物不适用。

在CN1340358中，发明人公开了一种采用溶剂溶解，模具挥发，干燥，然后冲切成药片的方式，制备长效环孢素眼内释药体系的方法。此方法虽改善了干压法和热熔法中的不足，然而模具挥干不均匀，并且得到的药片松软，容易破碎，释放偏快，也不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术制备缓释药物微粒的方法中存在压力大、温度高、制得的药物松软，释药快等问题，提供一种新的可植入体内的缓释药物的毫米粒的方法，该方法不需要太大压力和很高温度，且操作简便，对设备要求不高，适于工业化生产，制得的产品质量高、不易破碎。

实现本发明的技术方案为：

一种可植入体内缓释药物的毫米粒的制备方法，其制备步骤为：

1)配制药物溶液：将药粉、高分子缓释材料溶于有机溶剂，制得药物溶液；

2)加入释放调节剂：向溶液中加入释放调节剂；

3)挥发有机溶剂：将2)得到的药物溶液搅拌均匀，挥发有机溶剂，得药胶；

4)挤丝：将3)制得的药胶装入挤出器中，挤成丝状物；

5)干燥：将丝状物干燥；

6)切粒：将干燥后的丝状物切割成毫米粒。

步骤3)中药胶的重量为药粉和高分子缓释材料重量之和的105％-150％。

所述的高分子缓释材料为明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、海藻酸、壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)或其混合物。

所述的PLGA的分子量为2000-100000，优选4000-15000。分子直径为0.5mm，长度为1.0mm。

所述的有机溶剂为：二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、醋酸、三氯甲烷或其混合物。

所述的高分子缓释材料和有机溶剂的重量比为1∶10-20。

所述的药粉和高分子缓释材料的重量比为1∶0.5-1.5。

所述的毫米粒的粒径为0.2-2.0mm，长度为0.1-4.0mm。

本制备方法可用于制备以下药物：青光眼治疗药物、手术后抗炎药、手术移植抗排异药物、前列腺癌治疗药物或避孕药等。

其中青光眼治疗药物为β受体阻滞剂(如噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔等)、前列腺素类药物(如拉坦前列腺素、贝美前列素、乌诺前列酮等)、局部用碳酸酐酶抑制剂(如杜塞酰胺、多佐胺、布林佐胺等)或α受体激动剂(如溴莫尼定等)。

手术后抗炎药包括糖皮质激素，如地塞米松、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙或曲安奈德等。

手术移植抗排异药物包括：环孢素A、雷帕霉素或他克莫斯等。

前列腺素类药物包括黄体生成素释放激素(LHRH)类药物，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克或阿巴瑞克等。

避孕药物包括黄体酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯、地诺孕素、烯诺孕酮或屈螺酮等。

本发明的制备方法中为了调节缓释药物的释放度，还可加入释放调节剂如：聚乙二醇(PEG)类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、吐温80、甘油，乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等糖类，或十二烷基硫酸钠等盐类，或乳酸，释放调节剂的用量为处方量重量的5-15％。

下表显示了如实施例1所示的地塞米松微粒中三种释放调节剂(5％重量)对药物释放的影响(药物每天的释放率)，三种调节剂都能加快药物的释放，而以乳酸的促释放效果最明显。因此，可根据药物释放的需要增加适量的释放调节剂。

	D1(％)	D2(％)	D3(％)	D4(％)	D5(％)	D6(％)	D7(％)
	D1(％)	D2(％)	D3(％)	D4(％)	D5(％)	D6(％)	D7(％)	乳酸	21.5	33.6	45.2	50	55	57.9	60
甘露醇	14.9	27.6	37.5	44.1	50	52	54	乳酸	21.5	33.6	45.2	50	55	57.9	60
甘露醇	14.9	27.6	37.5	44.1	50	52	54	甘油	10	22	32	39.7	45.7	50	52

本发明的有益效果如下：

1、本发明工艺条件要求不高：本发明的制备方法不需要太高温度，由于步骤3)制备的是药物胶状体，所以挤丝时也不需要太大的压力，对设备的要求不高，工艺简单，易于操作，适合工业化生产。

2、本发明制备的药物毫米粒质量好：利用本发明的制备方法制备的药物毫米粒颗粒均匀，不易破碎。

3、适用范围广：本发明的制备方法适合制备多种药物，尤其适合大分子药物，另外由于本发明的制备方法的工艺条件不需要高温、高压，可以适用于热不稳定性药物。

具体实施方式

实施例1 地塞米松毫米粒的制备

配方：地塞米松 0.5g

PLGA(DL-LA/GA的摩尔比为75∶25) 0.45g

甘露醇 0.05g

丙酮 4.5g

制备方法：地塞米松气流磨成5μm左右微粉，PLGA(分子量4000，)加入丙酮中溶解，加入释放调节剂甘露醇，搅拌使充分混悬。混合均匀后，搅拌下挥发丙酮，得药胶，至药胶总重在1.045-1.14g时停止挥发丙酮。将药胶于挤丝设备中挤出，室温放置8-24小时后，将丝切割成颗粒，约1000粒。于40℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例2环孢素A毫米粒的制备

配方：环孢素A 0.1g

PLGA(60∶40) 0.1g

二氯甲烷 1.2g

制备方法：环孢素A溶于部分二氯甲烷中，PLGA(分子量15000，)也加入二氯甲烷中溶解，将两种溶液混合，搅拌。混合均匀后，搅拌下挥发丙酮，得药胶，至药胶总重在0.22-0.24g时停止挥发二氯甲烷。将药胶挤成丝，真空干燥箱中干燥至二氯甲烷残留量≤0.5％，然后切割成颗粒，约1000粒。于40℃收集颗粒，，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例3尿激酶促黄体生成因子毫米粒的制备

配方：尿激酶 0.5g

PLGA(90∶10) 0.5g

甘露醇 0.1g

三氯甲烷 10.0g

制备方法：将尿激酶的粉末混匀在PLGA(分子量50000)的丙酮溶液中，加入甘露醇，搅拌，挥发三氯甲烷至药胶重量为1.1-1.2g，将药胶挤成丝，然后室温放置8-12小时，切成约1000粒。于35℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至三氯甲烷残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例4前列腺素E1毫米粒的制备

配方：PGE1 1.08g

PLGA(80∶20) 1.0g

乙醇 20.0g

制备方法：将PGE1的粉末混匀在PLGA(分子量100000)的乙醇溶液中，挥发乙醇至药胶重量为2.3-2.5g，将药胶挤成丝，然后室温放置8-12小时，切成约1000粒。于45℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至乙醇残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例5拉坦前列素毫米粒的制备

配方：拉坦前列素 0.15g

PLA 0.08g

乳酸 0.03g

醋酸 9.0g

制备方法：将拉坦前列素的粉末混匀在PLA的醋酸溶液中，加入乳酸搅拌，挥发醋酸至药胶重量为1.045-1.14g，将药胶挤成丝，然后室温放置8-12小时，切成约1000粒。于30℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至醋酸残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例6地塞米松毫米粒的制备

配方：地塞米松 0.5g

PLGA(50∶50) 0.25g

PLA 0.25g

甘露醇 0.15g

丙酮 10.0

制备方法：地塞米松气流磨成10μm左右微粉，PLGA(分子量15000)和PLA，加入丙酮中溶解，加入释放调节剂甘露醇，搅拌使充分混悬。混合均匀后，搅拌下挥发丙酮，得药胶，至药胶总重在1.1-1.2g时停止挥发丙酮。将药胶挤成丝，室温放置8-24小时后，用药物颗粒切割机切割成颗粒，约1000粒。于30℃收集颗粒，真空干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例7

配方：地塞米松 0.5g

PLGA(75∶25) 0.25g

甘露醇 0.08g

甘油 0.05g

丙酮 3.0g

制备方法：地塞米松气流磨成10μm左右微粉，PLGA(分子量8000，)加入丙酮和甘油中溶解，加入释放调节剂甘露醇，搅拌使充分混悬。混合均匀后，搅拌下挥发丙酮，得药胶，至药胶总重在0.825-0.9g时停止挥发丙酮。将药胶挤成丝，室温放置12-24小时后，用药物颗粒切割机切割成颗粒，约1000粒。于30℃收集颗粒，真空干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例8

配方：地塞米松 0.45g

PLGA(60∶40) 0.5g

甘露醇 0.05g

甘油 0.05g

丙酮 11.2g

制备方法：地塞米松气流磨成10μm左右微粉，PLGA(分子量10000，)加入丙酮和甘油中溶解，加入释放调节剂甘露醇，搅拌使充分混悬。混合均匀后，搅拌下挥发丙酮，得药胶，至药胶总重在1.375-1.5g 时停止挥发丙酮。将药胶挤成丝，室温放置8-12小时后，用药物颗粒切割机切割成颗粒，约1000粒。于30℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例9亮丙瑞林毫米粒的制备

配方：亮丙瑞林 0.5g

PLGA(50∶50) 0.5g

丙酮 8.0g

制备方法：将亮丙瑞林的粉末混匀在PLGA(分子量2000)的丙酮溶液中，挥发丙酮至药胶重量为1.2-1.5g，将药胶挤成丝，然后室温放置8-12小时，切成约1000粒。于35℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

实施例10左炔诺孕酮毫米粒的制备

配方：左炔诺孕酮 0.5g

PLGA(90∶10) 0.5g

丙酮 7.0g

制备方法：将拉坦前列素的粉末混匀在PLGA(分子量2000)的丙酮溶液中，挥发丙酮至药胶重量为1.05-1.2g，将药胶挤成丝，然后室温放置8-12小时，切成约1000粒。于30℃收集颗粒，鼓风干燥箱中干燥至丙酮残留量≤0.5％，取出颗粒，称重，包装，灭菌。

Claims

1、一种可植入体内缓释药物的毫米粒的制备方法，其制备步骤为：

其特征为还包括以下步骤：

2)加入释放调节剂：向溶液中加入释放调节剂；

4)挤丝：将3)制得的药胶装入挤出器中，挤成丝状物；

5)干燥：将丝状物干燥；

6)切粒：将干燥后的丝状物切割成毫米粒。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征为所述的释放调节剂为：PEG类、PVP、HPMC、吐温80、甘油，乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、十二烷基硫酸钠或乳酸。

3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征为所述的释放调节剂的量为处方重量的5-15％。

4、根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征为所述的有机溶剂为：二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、醋酸、三氯甲烷或其混合物。

5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征为所述的高分子缓释材料与有机溶剂的重量比为1∶10-20。

6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征为所述的药粉和高分子缓释材料的重量比为1∶0.5-1.5。

7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征为步骤3)中药胶的重量为药粉和高分子缓释材料重量之和的105％-150％。

8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征为所述的高分子缓释材料为：明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、海藻酸、壳聚糖、PVA、PGA、PHBV、PLGA、PLA或其混合物。

9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征为所述的PLGA的分子量为2000-100000。

10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征为所述的PLGA的分子量为4000-15000。

11、根据权利要求8或9或10所述的制备方法，其特征为用于青光眼治疗药物、手术后抗炎药、手术移植抗排异药物、前列腺癌治疗药物或避孕药的制备。

12、根据权利要求11所述的制备方法，其特征为所述的青光眼治疗药物为β受体阻滞剂、前列腺素类药物、局部用碳酸酐酶抑制剂或α受体激动剂。

13、根据权利要求11所述的制备方法，其特征为所述的手术后抗炎药包括糖皮质激素为地塞米松、利关索龙、泼尼松龙、氟米龙或曲安奈德。

14、根据权利要求11所述的制备方法，其特征为所述的手术移植抗排异药物为环孢素A、雷帕霉素或他克莫司。

15、根据权利要求12所述的制备方法，其特征为所述的前列腺素类药物包括黄体生成素释放激素类药物：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克或阿巴瑞克。

16、根据权利要求11所述的制备方法，其特征为所述的避孕药物为黄体酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯、地诺孕素、烯诺孕酮或屈螺酮。

17、根据权利要求11所述的制备方法，其特征为用于地塞米松的制备，具体步骤为：

1)配制药物溶液：将地塞米松和PLGA按重量比1∶0.5-1.5的比例溶于丙酮，制得地塞米松溶液；

2)加入释放调节剂：向地塞米松溶液中加入处方重量的5-15％的释放调节剂：甘露醇、甘油或乳酸；

3)挥发有机溶剂：将2)得到的地塞米松溶液搅拌均匀，挥发有机溶剂，得重量为地塞米松和PLGA总重量之和105-150％的药胶；

4)挤丝：将3)制得的药胶装入挤出器中，挤成丝状物；

5)干燥：将丝状物干燥；

6)切粒：将干燥后的丝状物切割成毫米粒。