CN103417469B - 一种植入剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种难溶性药物植入剂的组成及其制备方法与用法。该植入剂由难溶性药物、聚乳酸、聚乙二醇组成，用压制法制成。该植入剂体内释放90％药物的时间为7天～180天，可通过手术或植药针经皮穿刺植入病灶区或需要长时间给药的部位行区域性持续长时间的药物治疗。

Description

一种植入剂

技术领域

本发明涉及一种新型植入剂及其制备方法，尤其涉及一种难性药物新型植入剂的组成、形状、大小、释药特性和制备方法。

本发明还涉及一种新型植入剂的使用方法。

背景技术

植入剂是一种在人体内持续释放药物的固体制剂，植入剂用于人体后，持续长时间释放药物，给药次数少，药物作用时间长；植入剂用于病灶时，病灶药物浓度高、作用时间长、作用强度大，病灶局部疗效显著提升，进入全身的药量少，药物对全身的毒性极小。植入剂是一种新型剂型，是未来发展的新剂型之一。

难性药物包括水不溶性药物和水难溶性药物，制备该类药物植入剂时，处方中通常含有促溶剂、致孔剂、润滑剂、骨架材料及其助剂等组分，其中促溶剂调节难溶性药物的溶解度，致孔剂调节已溶解药物向外扩散的速度，两者是调节药物的释放度(即释放速率与释放程度)的主要因素；润滑剂润滑植入剂和模具的表面，以便植入剂从模具内脱出；骨架材料赋予植入剂的形状和硬度，助剂改善骨架材料的加工性能和植入剂的机械性能。这种处方，经合适的制备工艺，可制备具有一定性能的植入剂。

植入剂组分多，影响植入剂性能的因素亦多，调节植入剂的性能非常困难，有时调节某一性能则会影响另一性能，如调节植入剂的塑性时影响其释放度，植入剂质量难以控制。

另外，植入剂中使用的添加剂通常为小分子物质，制成植入剂后，小分子物质逐渐移至表面，并形成膜，既影响植入剂的释放度，又影响植入剂的使用，在植入剂通过植药针向人体植入时，植入剂与针管内壁的粘滞力增大，植药困难，有时造成植入剂破碎阻塞针管导致植药难以进行。

减少并优化植入剂组分，是改善和控制植入剂质量、提高植入剂性能的重要措施，是植入剂发展的方向，更是植入剂研发、生产与使用的需要。

欧洲专利公开号为EP0488401A1，公开日期为1992年6月30日，发明创造的名称：“Acontrolled-releasepharmaceuticalpreparationforintra-ocularimplant(一种用于眼部植入的控释药物的制备)”，该申请公开了一种用于眼部植入的控释药物制剂(植入剂)及其制备方法。该植入剂由药物地塞米松与辅料聚乳酸组成，聚乳酸为两种不同分子量的混合物，一种聚乳酸数均分子量为2,000～4,000，另一种为5,000～7,000，两者比例为10∶90～90∶10。

该植入剂仅由药物地塞米松与辅料聚乳酸组成，无润滑剂、增塑剂成分，其中聚乳酸的分子量较小，聚乳酸是硬而脆的弱亲水性材料，生物降解，且分子量越小降解越快。因而该植入剂性脆、表面粗糙、强度低、易裂碎、易降解；因无促溶剂，难溶性的地塞米释放速率极小；制备过程中植入剂脱模困难。植入剂性能较差，且制备、贮运、使用困难，不适用。

美国专利(US2008/0286336A1，2008年11月20日公开)“OCULARIMPLANTMADEBYADOUBLEEXTRUSIONPROCESS(双挤压工艺制备眼用植入剂)”，该申请公开了一种适应于植入眼部的可降解植入剂及其治疗眼部疾病的方法。植入剂的辅料为亲水性和疏水性的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)混合物，该植入剂无明显的突释现象，在病灶部位需一段时间后才到达到有效浓度。

该技术方案不足之处是有二：一是辅料PLGA在湿、热条件下易降解，制成的植入剂不稳定，生产、贮藏、运输困难；二是该制备工艺仅适合于热稳定性的药物。

中国发明专利授权公告号：CN1206000C，授权公告日：2005年6月15日，发明创造的名称：“一种缓释植入体及其制备方法”，该申请公开了用硅橡胶作辅料制备植入剂的方法，该植入剂在人体内释完药物后，辅料硅橡胶不可降解，残留体内，影响人体健康。

中国发明专利，公布号CN102281870A，公开日2011年12月14日，发明名称：“新型控释组合物”，该申请公开了使用两种不同熔点辅料制备植入剂的方法，高熔点辅料作控释材料，低熔点辅料作成型粘结剂，该法适用于水溶性药物。难溶性药物用此法制备植入剂，需要加性能优良的表面活性剂促溶、加致孔剂促其扩散，处方成分多，工艺复杂。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种难溶性药物植入剂的制备技术，用该技术制备的植入剂释药特性调控容易、调控范围大，植入剂表面光滑、强度高、稳定性好、使用和贮运方便，有效期长。

本发明的另一个目的是减少与优化水难溶性药物植入剂的处方，简化植入剂制备工艺，提高植入剂质量及其质量控制能力，降低研发、生产、使用成本，更好地服务于社会。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供的一种新型植入剂，它是一种含有难溶性药物、聚乳酸和聚乙二醇的固体缓释剂，其中：

所述难溶性药物包括水不溶性药物和水难溶性药物，选自下列药物中的一种：

阿奇霉素、罗红霉素、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶锌、甲氧苄啶、吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、利福平、异烟胺、氨苯砜、氯苯酚嗪、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、灰黄霉素、阿糖腺苷、硝苯地平、乙胺嘧啶、磺胺多辛、硫氯酚、噻嘧啶、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、六甲蜜胺、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、依托泊苷、羟喜树碱、阿霉素、丝裂霉素、他莫昔芬、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍氯米松、地塞米松、去氧皮质酮、曲安奈德、格列本脲、格列吡嗪、丙硫氧嘧啶、达那唑、醋酸地塞米松。

所述聚乳酸为聚L-乳酸、聚D-乳酸、聚D，L-乳酸中的一种或多种，优选聚L-乳酸，聚乳酸数均分子量为8,000～60,000。

所述聚乙二醇数均分子量为1,000～20,000。

本发明植入剂的各组分重量比为：

难溶性药物5～60

聚乳酸35～90

聚乙二醇0.5～40

本发明植入剂的制备方法为压制法，制备过程如下：

①粉碎与过筛：分别粉粹各物料，难溶性药物和聚乳酸分别过80～150目筛，得各组分细粉。

②称配与混合：按配方称取各组分细粉，混合均匀；

③装模：将混合均匀的细粉装于模具内；

④成型：在300Mpa～600Mpa下压制成型；

⑤脱模：从模具内取出植入剂，即得本发明的植入剂。

所述固体缓释剂的形状可制成片状、膜状、棒状、环状、圆柱体或其他任何适用的形状。

所述圆柱体，直径0.2mm～1.2mm，长1～5mm，优选直径0.8mm～1.0mm，长1.5～3.0mm。

本发明植入剂的释药特征为释放前期有少量的突释、中期释放平稳、后期释放缓慢直至药物完全释放。

本发明植入剂的体内释药时间可通过改变处方组成配比进行调节，释放90％药物的时间范围为7天～180天。

本发明植入剂的适应症：用于治疗慢性疾病或局部需要药物持续长时间治疗的疾病。

本发明植入剂的使用方法：通过植药针或手术植入病灶区或需要给药的部位行区域性持续长时间药物治疗。

与现有技术相比，本发明的优点是：

1植入剂释药特性调控容易、调控范围大：本植入剂组分为难溶性药物、高分子量的聚乳酸和高分子量的聚乙二醇，其中难溶性药物为活性成分；高分子量的聚乳酸系硬而脆的弱亲水性材料，在植入剂为骨架材料，赋予植入剂的形状与强度；高分子量的聚乙二醇系亲水性柔性高分子在植入剂中为改性剂，起促溶、致孔、润滑、增塑、增韧、增强等作用，一是促进难溶性药物溶解并向外扩散；二是提高聚乳酸的塑性、韧性改善其加工性能，以利于植入剂制备；三是润滑物料体系，使制成的植入剂表面光滑，易从模具中脱出，并且使用方便；四是是提高植入剂的强度，能使植入剂的强度提高35％～140％。只通过改变聚乙二醇的用量用法就可以调节释药特性，体内释药90％的时间可在7天～180天范围内调节，释药特性调节方便、调节范围大。

2释药特性稳定：本植入剂处方中除活性药物外，仅有高分子量的聚乳酸和高分子量的聚乙二醇，植入剂中的辅料相互缠绕，不向表面迁移，植入剂释放度不因贮存时间而变化。而现有技术一般用小分子添加剂，制成的植入剂在贮存过程中，内部的小分子向表面迁移，并在表面形成膜，影响释药特性。

3植入剂强度高：本植入剂用高分子量的聚乙二醇作添加剂，该物质在体系内起滑润、增塑、增韧、增强等作用，并使聚乳酸的强度提高35％～140％。现有技术用小分子添加剂，强度不提高，反而降低。高强度植入剂能承受更大的压强，可通过长植药针经皮穿刺植入病灶区。

4植入剂表面光滑：本发明植入剂中的聚乙二醇具有优良的润滑功能，制成的植入剂表面光滑，使用时非常方便，用植药针向体内植入过程中，植入剂与针管的摩擦力小，不阻塞植药针管道，此外，制备时脱模容易。现有技术用小分子添加剂时，制成的植入剂在贮存过程中，内部的小分子向表面迁移，并在表面形成膜，使用时阻塞针管，严重影响植药治疗。

5.本植入剂稳定性好、有效期长：本植入剂选用高分子量的聚乳酸和高分子量的聚乙二醇作辅料，二者热稳定性较好，与热稳定性较差的聚乳酸-乙醇酸或低分子量的聚乳酸作辅料的植入剂相比，室温下稳定性更好，有效期更长，贮运更方便。

6.本植入剂处方组分少、制备工艺简单，易于产业化：植入剂处方中，除活性药物与聚乳酸外，只有一种添加剂——高分子量的聚乙二醇，它在制剂中起润滑、促溶、增塑、增韧、增强等多种作用，处方组分少，影响因素少，易控制，且用压制法制备，易产业化。

为便于对本发明的理解，对本发明作以下说明：

本发明选用高分子量的聚乳酸，尤其选用高分子量的聚L-乳酸作辅料制备植入剂，优点有三：一是聚乳酸是乳酸的聚合物，在人体内先水解为人体内源性物质乳酸，后酶解为二氧化碳和水被排出体外，对人体无害，生物相容性好、安全；二是高分子量的聚乳酸机械强度大，且高分子量的聚L-乳酸的强度更大，用作辅料制成的植入剂机械强度大，能承受经皮穿刺植药针杆的高压强，可用植药针经皮穿刺向病灶内植入；三是高分子量的聚乳酸室温下稳定性好，用其制成的植入剂性能稳定，便于贮运。

然而聚乳酸是硬而脆的弱亲水性物质，分子量升高，亲水性下降、硬度和脆性上升，高分子量的聚乳酸用作植入剂辅料的不足之处是：(1)不能促进或调节水难溶性药物的溶解性与释放度；(2)加工性能差，制备植入剂十分困难。用聚乳酸与难溶性药物两种组分制成的植入剂，性脆，易碎，不易脱模，释药速率小且释放不完全，不适用。

在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中加入常用的药用润滑剂，如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐等，可改善植入剂的脱模性，但不能改善植入剂的脆性，并且植入剂的释放速率减小，后期药物释放很慢且释放不完全。

在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中加入聚乳酸常用的药用增塑剂，如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯，可改善聚乳酸的加工性能，增加植入剂的韧性，但严重影响植入剂的释药性能，释药速率迅速减小，后期药物释放极慢，药物释放完全程度低。

在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中加入亲水性促溶剂或致孔剂，如氯化钾、氯化钠、乳糖、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠等水溶性物质中的一种或几种。可以改变植入剂的释放度，但不能改变植入剂的加工性能与植入剂的脆性。

在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中同时加入聚乳酸常用药用增塑剂(如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯)、常用药用润滑剂、亲水性促溶剂或致孔剂，植入剂的加工性能和植入剂的韧性可以得到改善，但植入剂由五种或更多的组分组成，处方复杂，影响释放度的因素多，释放度调节十分困难，植入剂释放特性难以控制，植入剂稳定性差。另外，植入剂贮运中，其内的小分子物质向表面迁移形成表面膜，既改变植入剂的释药特性，还使植入剂在经植药针植入体内时阻塞针管，难以进行病灶部位给药。此外，该组成的植入剂另一个缺点是临床前药理毒理研究、临床研究的内容多，耗费巨大，产业化困难大。

为了克服上述使用多种添加剂给植入剂的制备和自身性能带来的诸多问题，本发明人经过大量的研究发现：在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中加入高分子量的聚乙二醇，既可调节植入剂的释药特性，又可改善聚乳酸的加工性能，增加植入剂的韧性，还可使植入剂表面光滑，容易脱模，此外，还能使植入剂的强度提高35％～140％。高分子量的聚乙二醇在难溶性药物与高分子量的聚乳酸混合物料中同时起润滑、促溶与调节释放度、增塑、增韧、增强的作用。并且，高分子的聚乙二醇不向植入剂表面迁移，植入剂贮存过程中，释药特性不变，植入剂使用时不阻塞植药针针管。

该植入剂只使用一种可生物降解的药物高分子添加剂，使本植入剂的处方简单，制备工艺简便，药物的释放特性易调控、可调范围较大，释药特性稳定。制成的植入剂强度高、韧性较好、表面光滑，有利于用植药针经皮穿刺向病灶区域植入。

附图说明

图1横坐标表示植入剂体内释放药物时间(t)，单位为天(d)；纵坐标表示植入剂体内释放度(α/％)；图内3条曲线分别表示植入剂A、B、C体内释放度(α/％)与释药天数(t/d)的关系。

具体实施方式

以下实施例仅对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明任何的限制。

实施例1制备甲氨蝶呤植入剂(A)

将上述物料分别粉碎，甲氨蝶呤和聚乳酸过120筛，聚乙二醇过150筛，按处方量称配，共5g，在混合机中混合均匀，振荡装入孔径为0.9mm的141孔不锈钢模具内，置ZR-II压药机(安徽中人科技有限责公司研制)中，在320Mpa下压制成型，脱模，即得醋酸地塞米松植入剂(A)。

植入剂易脱模，表面光滑，呈黄色圆柱体，直径0.9mm，长2.3mm，强度38MPa，释药90％的时间为20天，见实施例4及图1。

实施例2制备依托泊苷植入剂(B)

除压药机压力为420Mpa外，其余制备工艺同实施例1，得依托泊苷植入剂(B)。

植入剂易脱模，表面光滑，呈白色圆柱体，直径0.9mm，长1.9mm，强度52MPa，释药90％的时间为36天，见实施例4及图1。

实施例3制备地塞米松植入剂(C)

除压药机压力为480Mpa外，其余制备工艺同实施例1，得地塞米松植入剂(C)。

植入剂易脱模，表面光滑，呈白色圆柱体，直径0.9mm，长1.9mm，强度52MPa，释药90％的时间为180天，见实施例4及图1。

实施例4体内释放度试验

取Wista大鼠228只，分为I、II、III，共3组，各组动物数依次为54、72和102只，依次设9、12和17个取样时间点，每个点6只动物，依次植入植入剂A、B、C，每只大鼠右后腿内侧肌内植入称重后的相应植入剂1粒，每组植药后在不同时间点各取6只大鼠肌内残留植入剂，用高效液相色谱法测植入剂中药物的残留量，根据植入药量和剩余药量计算释放度。3种植入剂A、B、C在大鼠体内的释放度见图1。图1表明，实施例1、实施例2和实施例3所制备的植入剂A、B、C在大鼠体内具有不同的释药特性，释药90％的时间次为20天、36天和180天。3条释放特性曲线表明植入剂A、B、C在释放前期均存在一定程度的突释，而中后期释药缓慢，直到药物释放完毕。

实施例5药效学试验

1实验材料

1.1实验药物

(1)受试药物：依托泊苷植入剂(B)

(2)阳性对照药物：依托泊苷注射液规格：5ml∶0.1g。

(3)辅料对照物：聚L-乳酸，压制成植入剂形状。

1.2实验动物：BALB/c裸小鼠，18～22g，雄性，6周龄。

饲养条件：室温(25±5)℃，温度(60±20)％，自动通风，室内氨含量小于20ppm，光照14h，固体膨化饲料，自由摄食，自由饮用自来水，每日换一次。

1.3瘤株：人肝癌LC。

2.实验方法

2.1鼠实体瘤接种

取生长旺盛期的LC瘤组织剪切成1.5mm³左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右腋窝皮下，在接种后第10天随机分组给药。依托泊苷植入剂分第10天给药的大、中、小剂量组和第14天给药的中剂量组。给药方法是将依托泊苷植入剂埋于裸小鼠皮下瘤结边缘，第14天给药组埋入瘤组织内。阳性对照依托泊苷注射液组腹注射给药，每周两次共给四次。

2.2分组与给药

(1)动物分组与剂量设置

将小鼠随机分成阴性对照组、阳性对照组、治疗组。治疗组设高、中、低三个剂量组。动物数每组6只。阴性对照组动物数为12只；治疗组设高、中、低剂量，一般按4∶2∶1设置，即三者的剂量分别为：每只0.2mg，每只0.4mg和每只0.8mg；阳性对照药选用对该动物敏感的、临床应用的依托泊苷注射液，每次剂量为10mg.kg-1。

(2)给药

造模10天时分组治疗

大剂量组(n＝6)，瘤周给药，给药剂量为每只0.8mg，

中剂量组(n＝6)，瘤周给药，给药剂量为每只0.4mg，

小剂量组(n＝6)，瘤周给药，给药剂量为每只0.2mg；

阳性对照组(n＝6)，腹腔注射依托泊苷，

每周2次，共4次，每次剂量为10mg.kg^-1，

阴性对照组(n＝12)，腹腔给予生理盐水0.5ml，每周2次，共4次。

造模14天时治疗

中剂量组(n＝6)，瘤内给药，给药剂量为每只0.4mg。

2.3观察指标

试验期间观察动物的一般状况，进食量，定期称体重，治疗15天时处死所有动物，解剖剥离瘤块，称瘤重。

2.4评价标准：

抑瘤率＝(阴性对照组平均瘤重-试验组瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％

(阴性对照组肿瘤平均瘤重小于1克，或20％肿瘤重量小于400毫克，表示肿瘤生长不良，试验作废)

3.实验结果

高、中、低不同剂量的依托泊苷植入剂对人肝癌LC裸小鼠移植瘤生长影响不同，随着剂量的增大肿瘤抑制率增高，但不同剂量均能有效抑制肿瘤生长，肿瘤的抑制率分别为：12.41％、76.83％、31.91％；与模型组比较，高剂量组、中剂量组肿瘤的抑制率明显差异(P＜0.01、P＜0.05)，低剂量组、瘤内中剂量组与腹腔注射依托泊苷注射液组肿瘤的抑制率无明显差异(P＞0.05)。各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较见下表

表1各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较

4.结果分析

本实验结果显示依托泊苷植入剂于接种移植肝肿瘤LC后第10天埋入瘤周及14天埋入瘤内，对人肝癌LC裸小鼠移植瘤有明显的治疗作用。这种作用明显好于依托泊苷注射液，同时试验各组均未见毒性反应。

Claims (5)

1.一种植入剂，其特征是，它是由难溶性药物、聚乳酸和聚乙二醇组成的固体缓释剂，所述难溶性药物包括水不溶性药物和水难溶性药物，选自甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松中的一种；所述聚乳酸为聚L-乳酸、聚D-乳酸、聚D,L-乳酸中的一种或多种，聚乳酸数均分子量为8,000～60,000；所述聚乙二醇数均分子量为1,000～20,000；所述固体缓释剂释药特征为前期有少量突释、中期释放平稳、后期释放缓慢直至药物完全释放，释放90%药物的时间为7天～180天；所述固体缓释剂中各组分的重量比为：

难溶性药物5～60

聚乳酸35～90

聚乙二醇0.5～40；

所述固体缓释剂制备方法为压制法，制备步骤如下：

①分别粉粹各物料，难溶性药物和聚乳酸分别过80～150目筛，得各组分细粉；

②按配方称取各组分细粉，混合均匀；

③将混合均匀的细粉装于模具内；

④在300Mpa～600Mpa下压制成型；

⑤从模具内取出固体制剂，即得。

2.根据权利要求1所述的一种植入剂，其特征是，所述聚乳酸为聚L-乳酸。

3.根据权利要求1所述的一种植入剂，其特征是，所述固体缓释剂的形状为片状、膜状、棒状、环状、圆柱体或其他适用的形状。

4.根据权利要求1所述的一种植入剂，其特征是，所述固体缓释剂的形状为圆柱体，圆柱体的直径0.8mm～1.0mm，长1.5～3.0mm。

5.根据权利要求1所述的一种植入剂，其特征是，所述固体缓释剂的形状为圆柱体，圆柱体的直径0.9mm，长1.5～3.0mm。