DE69100282T3 - Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie. - Google Patents

Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung bekannter pharmazeutischer Verbindungen. Insbesondere bietet die vorliegende Erfindung eine Behandlungsmöglichkeit für Bluthochdruck mit bestimmten insulinsensibilisierenden Mitteln, z. B. Thiazolidindion-Derivaten. Diese Verbindungen sind bislang zur Behandlung von Diabetes bekannt.
  • Die Tatsache, daß zwischen zirkulierendem Insulin und Bluthochdruck eine Beziehung besteht, wurde in der Literatur ausgiebig diskutiert. So stellten beispielsweise Pereda und Mitarbeiter "Am. J. Physiol." 202 (2):2 49-252 (1962) bei Insulinverabreichung eine Blutdruckerhöhung bei Hunden fest. DeFronzo "Diabetologia" 21: 165-171 (1981) schrieb diese Blutdruckerhöhung der Wirkung von Insulin auf eine das Gefäßvolumen erweiternde renale Natriumretention zu. Rowe und Mitarbeiter "Diabetes" 30: 219-225 (März 1981) schrieben sie der erhöhten Aktivität des sympathischen Nervensystems zu. Andere Untersuchungen kamen zu dem Schluß, daß eine Hyperinsulinämie als Ergebnis einer Insulinresistenz mit Bluthochdruck einhergeht. Dies wird der Tatsache zugeschrieben, daß Fettleibigkeit bekanntlich mit einer Insulinresistenz vergesellschaftet ist. Es ist eine allgemein vorherrschende Ansicht, daß eine Hyperinsulinämie bei Fettleibigkeit einen für einen Bluthochdruck hauptverantwortlichen Faktor darstellt (vgl. beispielsweise Modan und Mitarbeiter "J. Clin. Invest." 75: 809-817 (März 1985)). Es wurde darüber berichtet, daß Patienten mit essentiellem Bluthochdruck eine Insulinresistenz zeigen (Ferrannini und Mitarbeiter, "N. Eng. J. Med." 317: 350-7 (1987). In letzterer Untersuchung wurde darüber berichtet, daß ein Maß für Insulinresistenz in direkter Beziehung zum arteriellen Blutdruck steht. Bei Patienten mit funktionellem endokrinem Pankreas korreliert eine Insulinresistenz ebenfalls direkt mit zirkulierenden Insulinspiegeln.
  • Ciglitazone ist charakteristisch für eine neue Klasse von Thiazolidin-Antidiabetika, die Blutglucose bei Tiermodellen von Nicht-Insulin Diabetes mellitus (NIDDM) unter tatsächlicher Verminderung der zirkulierenden Insulinkonzentrationen senken. Dies wird vermutlich durch Verbesserung des Ansprechens peripherer Gewebe auf Insulin erreicht (vgl. beispielsweise Chang und Mitarbeiter "Diabetes" 32: 830-838 (September 1983)).
  • Wegen der engen Verbindung zwischen Diabetes, Fettleibigkeit und Bluthochdruck und des erhöhten Risikos von Herzanfällen bei Patienten mit sowohl Diabetes als auch Bluthochdruck (vgl. beispielsweise Tzagournis "An. J. Med.", 86 (Ergänzung 1B): 50-54 (1989)) benötigt man ein Mittel, mit dem sich sowohl Diabetes als auch Bluthochdruck behandeln lassen.
  • Zur Behandlung von Diabetes geeignete Thiazolidin-Derivate sind aus den US-PS 4 287 200, 4 687 777 und 4 572 912 bekannt. Ihre Wirkung auf eine Insulinresistenz sind beispielsweise von Chang und Mitarbeitern in "Diabetes" 32: 839-845 (1983) und Chang und Mitarbeitern in "Diabetes" 32: 830-838 (1983) beschrieben. Der Zusammenhang zwischen zirkulierendem Insulin und Bluthochdruck wurde, wie bereits ausgeführt, in der Literatur diskutiert.
  • Die vorliegende Erfindung sorgt für die Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck bei einem insulinresistenten Patienten, der kein Diabetiker ist, unter Verwendung einer Insulinsensibilisierungsverbindung, ausgewählt aus Thiazolidindionen (vgl. Formel von Anspruch 1), wie Ciglitazone, Pioglitazone-Hydrochlorid, CS 045, Metformin, antidiabetischen Indolaminen und thermogenen β-Agonisten.
  • In höchst überraschender Weise wird erfindungsgemäß eine Klasse von zur Behandlung von insulinresistenten Patienten geeigneten Mitteln bereitgestellt. Diese Mittel eignen sich besonders gut zur Senkung des Blutdrucks bei diesen Patienten.
  • Unter einem Insulinsensibilisierungsmittel ist irgendein Mittel zu verstehen, das Blutglucosespiegel durch Erhöhen des Ansprechens der Gewebe auf Insulin senkt.
  • Patienten, die für einen insulinresistenten Bluthochdruck anfällig sind, zeigen eine Insulinresistenz und folglich wahrscheinlich Bluthochdruck. Solche Patienten sind bekannt und durch einen Arzt üblichen Kenntnisstandes ohne weiteres zu ermitteln.
  • Unter einer Behandlung ist jegliche Senkung des durch Insulinresistenz und/oder hohe zirkulierende Insulinspiegel bedingten Blutdrucks zu verstehen. Unter Verhinderung ist eine von der Schwere der Erkrankung abhängige teilweise bis vollständige Vermeidung von Bluthochdruck bei insulinresistenten Patienten zu verstehen.
  • Erfindungsgemäß eignen sich besonders gut die Thiazolidindione. Sie werden nach den aus den US-PS 4 287 200, 4 687 777 und 4 572 912 bekannten Verfahren hergestellt. Die aaO beschriebenen Dosier- und Verabreichungsformen gelten in gleicher Weise für die vorliegende Erfindung. Im folgenden werden noch speziellere Dosisbereiche angegeben.
  • Thermogene β-Agonisten stellen eine bekannte Klasse von Antidiabetika dar, Beispiele hierfür sind die Verbindungen BRL 26 830 (vgl. "Biochemica and Biophysica Research Comm." 128: 928-935 (1985) und BRL 35 135 ("Diabetes", Band 35: Abstract Nr. 262 und 263, 1986) von SmithKline-Beecham. Metformin wird beispielsweise von Petersen und Mitarbeiter in "Diabetic Medicine" 6: 249-256 (1989) beschrieben. Eine Klasse von Indolamin-Diabetika ist aus der EP-A-0 369 533 und WO-A-90/05721 bekannt.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind Ciglitazone, (2,4-Thiazolidindion, 5-[[4-[(1-Methylcyclohexyl)- methoxy]-phenyl]-methyl]-, (±)- oder (±)-5-[p-[(1-Methylcyclohexyl)-methoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion); Pioglitazonehydrochlorid (5-[[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridinylethoxy]-phenyl]-methyl]-monohydrochlorid, (±); (2)(±)-5-[p- [2-(5-Ethyl-2-pyridyl)-ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindionmonohydrochlorid); und CS 045 (5-(4-((3,4-Dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-methoxy)-phenyl)- methyl)-2,4-thiazolidindion).
  • Obwohl man sich irgendeines üblichen bekannten Verabreichungswegs bedienen kann, werden die erfindungsgemäß bevorzugten Thiazolidindion-Verbindungen an Menschen vorzugsweise oral verabreicht, um auf eine Insulinsensibilisierung zum Zwecke einer günstigen Beeinflussung des Blutdrucks einzuwirken. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen von 100 ug/kg bis 6 mg/kg pro Dosis 1- bis 3mal täglich verabreicht. Andere Verabreichungswege, z. B. eine parenterale (einschließlich intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale) Verabreichung eignen sich ebenfalls. Die anderen erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen werden in äquipotenten Dosen auf den weiteren Verabreichungswegen eingesetzt. Dies läßt sich vom Arzt üblichen Kenntnisstandes ohne weiteres bestimmen.
  • Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Solche Abänderungen liegen innerhalb des Fachwissens des Praktikers oder können ohne weiteres bestimmt werden.
  • Die Durchführung einer vernünftigen medizinischen Therapie erfordert es, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch lediglich in Fällen, in denen das Tier oder der Patient für eine Entwicklung von Bluthochdruck besonders anfällig ist, eingesetzt werden. Die Bedingungen und Umstände, die die Anfälligkeit erhöhen, sind vom Arzt üblichen Kenntnisstandes ohne weiteres bestimmbar. Hierzu gehören eine Glucoseintoleranz, eine Insulinresistenz, eine Hyper insulinämie und Fettleibigkeit.
  • Bei prophylactischem Einsatz dieser Verbindungen wird die zur Verhinderung von Bluthochdruck wirksame Dosis (wie auch für den therapeutischen Gebrauch) einfach durch das Ansprechen des Patienten bestimmt. In der Regel liegt sie etwas unter der zur Behandlung der Erkrankung erforderlichen Dosis.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
    • Beispiel 1
  • Ciglitazone wurde bei der Zucker-Ratte, d. h. im Rahmen eines bekannten Modells für insulinresistente Säugetiere, getestet. Es hat sich gezeigt, daß es, wie im folgenden beschrieben, den Blutdruck senkt.
  • Zwei Gruppen 6 Wochen alter fettleibiger weiblicher Zucker (fa/fa)-Ratten, 10 Kontrolltiere und 10 Versuchstiere, wurden mit einer Diät mit 65% Kohlenhydrat, 18% Protein, 5% Fett, 5% Faser, 0,1% Natriumchlorid (NaCl) und zum Rest Wasser, Vitaminen und Mineralstoffen gefüttert.
  • Die Versuchsgruppe erhielt das Mittel (pulverförmiges Ciglitazone) als 0,05% (w/w) Diätzusatz (33 bis 58 mg/kg Körpergewicht/Tag, berechnet aus der Nahrungsaufnahme) während 30 Tagen. Die Kontrollgruppe erhielt das Mittel nicht.
  • Der mittlere arterielle Druck (MAP) wurde in nichtbetäubtem, unbehindertem Zustand durch an einem Druckwandler hängende Verweilkatheter in der Oberschenkelarterie gemessen. Zur Bestimmung der Blutglucose- und Plasmainsulinkonzentrationen wurde Blut entnommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
    • Beispiel 2
  • Die Wirkung insulinsensibilisierender Verbindungen bei Primaten wurde wie folgt bestimmt: Fettleibige insulinresistente Rhesus-Affen erhielten 2 Wochen lang Pioglitazone (1 mg/kg/Tag, orale Sondenernährung). Bei 5 von 6 Affen wurde die Glucosetoleranz deutlich verbessert. Der systolische Blutdruck wurde um durchschnittlich 16 mmHg gesenkt. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) wurde durchschnittlich um 8,4 mmHg gesenkt. Diese Ergebnisse belegen, daß eine durch die Arzneimittel dieses Typs hervorgerufene verbesserte Insulinsensibilität eine wirksame Behandlung zur Senkung von Blutdruck darstellt. TABELLE 1 Wirkungen von Ciglitazone auf den mittleren arte­riellen Blutdruck (MAP) und die Urinabgabe
  • ¹Das Ergebnis ist als mittlere ± SEM angegeben. Die Signifikanz wurde nach dem Studentenpaar-t-Test bestimmt.
  • ²Zum Vergleich der Blutdruckmessung wurde der einfach geteilte t-Test benutzt.
  • ³Zum Vergleich der Urinabgabebestimmungen wurde der zweifach geteilte t-Test benutzt.
  • Über die Versuchsdauer gab es keinen signifikanten Unterschied im Körpergewicht oder der Nahrungsaufnahme zwischen beiden Gruppen. Wegen Komplikationen während er Chirurgie ging ein Versuchstier aus der Kontrollgruppe verloren. Aus der Versuchsgruppe gingen vier Versuchstiere verloren.
  • Ciglitazone senkte signifikant den Blutdruck bei den fa/fa Zucker-Ratten.

Claims (8)

1. Verwendung einer insulinsensibilisierenden Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck bei einem insulinresistenten Patienen, der kein Diabetiker ist, wobei die Verbindung aus Pioglitazone-Hydrochlorid, Metformin, antidiabetischen Indolaminen, thermogenen β-Agonisten, CS 045 und Thiazolidindion-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R¹ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Phenyl;
R² eine Bindung oder eine Niedrigalkylengruppe;
L¹ und L², die gleich oder verschieden sein können, jeweils Niedrigalkyl oder
L¹ und L² zusammen eine Alkylengruppe, wobei gilt, dass im Falle, dass R¹ von Alkyl verschieden ist, L¹ und L² auch für Wasserstoff stehen können, ausgewählt ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus einem Thiazolidindion der angegebenen Definition besteht.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung um Ciglitazone handelt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um Pioglitazone-Hydrochlorid handelt.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um Metformin handelt.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um ein antidiabetisches Indolamin handelt.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um einen thermogenen β-Agonisten handelt.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um CS 045 handelt.
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