KR20010053221A

KR20010053221A - 배출장해 치료용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20010053221A
Application number: KR1020007014831A
Authority: KR
Inventors: 요시나가고지
Original assignee: 오노다 마사요시; 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2001-06-25
Also published as: CN1211081C; AU4392199A; CN1312711A; US6861070B1; AR019699A1; TW536402B; EP1088551A1; CA2336151A1; EP1088551A4; WO2000000187A1

Abstract

본 발명은 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 신경원성 방광 관련된 배출장해 치료제에 관한 것이다.

Description

배출장해 치료용 의약 조성물{Medicinal compositions for treating evacuatory insufficiency}

하부 요로라고 지칭되는 방광 및 요도는 배뇨 기능에 관여하며 이러한 기능은 세 가지 유형의 신경-교감 신경, 부교감 신경 및 체신경(음부 신경)-에 의해 제어된다. 교감 신경은 소변 축적에 관여하는 반면, 부교감 신경은 배뇨에 관여하고 음부 신경은 소변 축적 동안 항상 활성으로 외부 요도 괄약근을 폐쇄하는 작용을 한다[참조: Rinsho to Kenkyu, 71(5): 1180, 1994].

배뇨장해를 유발하는 질환은 다양하며, 주된 질환은 (1) 뇌척수 질환, 뇌혈관 장해, 당뇨병, 말초신경 장해 등에 의해 유발되는 신경원성 방광, (2) 기질성 하부 요로 폐쇄, 예를 들면, 양성 전립선 비대증 및 요도괄약 및 (3) 성인 여성의 스트레스성 요실금, 전립선염, 전립선암 및 항콜린제 뿐만 아니라 LUTS라 지칭되는 기타 제제에 의해 유발되는 방광 수축 부전으로 분류되고, 유발 질환에 따라 배뇨 장해의 발병 메카니즘이 다양하다[참조: Rinsho to Yakubutsu Chiryo, 14(4): 304, 1995].

예를 들면, 전립선 비대증과 관련된 배뇨장해의 경우, 배뇨장해는 비대된 전립선의 수축에 의해 유발되는 요도 괄약(기계적 폐쇄) 및 확장된 전립선 내의 α1 수용체 증가를 수반하는 전립선 평활근의 과수축(기능적 폐쇄) 둘다에 의해 발생한다[참조: Rinsho Kagaku, 33(12): 1542, 1997].

또 한편, 신경원성 방광은 방광 및 요도의 작용을 제어하는 교감 신경, 부교감 신경 등의 장해에 의해 유발되는 비정상 배뇨에 대한 일반적인 용어이지만, 국소적 및 전신적 질환에 한정되지는 않는다[참조: "Hyojun Hinyoki Kagaku", the fifth edition, published in 1998].

신경원성 방광을 유발하는 주된 질환은 (1) 뇌병증, 예를 들면, 치매, 뇌혈관 장해, 뇌상처, 뇌염, 뇌종양, 다발성 경화증, 파킨슨병, 샤이-그래거 증후군 및 올리브교소뇌위축, (2) 척추 병증, 예를 들면, 척수 손상, 척수 종양, 척추염, 척수 병증, 척수 혈관 질환, 척수 질환(예: 후종인대의 경부척추증, 추간판헤르니아 및 경부 골화), 척수 이열 및 다발성 경화증 및 (3) 진성 당뇨병과 같은 말초 신경 장해, 골반강에 대한 수술(자궁암 및 직장암의 방사선 치료를 위해), 척수 질환(예: 추간판헤르니아, 척수 협착증, 요부 분리 및 척추탈위증), 길리안-바르 증후군(Guillan-Barre syndrome), 골반 골절 및 마미 신경 종양이다.

신경원성 방광과 관련된 배뇨장해에는 배출 기능장해 및 저장 기능장해가 있고, 이러한 기능장해는 각각의 장해의 상태, 부위 등에 따라서 독립적으로 또는 함께 발생할 수 있다. 배출장해의 경우, 배뇨 개시의 지연, 배뇨 시간 연장, 간헐적 배뇨, 미세 배뇨 스트림 등이 나타난다.

현재, 일본, 유럽 및 미국에서 신경원성 방광과 관련된 배출장해에 대한 치료제로서 임상적으로 유효성이 확인된 약물은 콜린작용성 약물뿐이며, 이의 효과는 압박근 반사가 상실된 저 활성형 방광의 수축력을 회복시킴으로써 비뇨기 장해를 향상시키는 것이다.

신경원성 방광 증상을 반영하기 위한 동물 모델이 없기 때문에, 이의 치료 약물의 개발이 어렵고, 위에서 언급한 콜린작용성 약물 이외에 일부 물질에 있어서 몇가지 유효한 경우가 임상적으로 확인되었지만, 약물로서 실제 사용하기에 적합할 수 있는 약물은 아직 수득되지 않았다.

페녹시벤자민 및 프라조신 하이드로클로라이드와 같은 α-수용체 길항제를 방광 경부 및 전립선부 요도의 평활근에 풍부하게 분포되어 있는 아드레날린성 교감 신경에 투여하여 요도 저항을 감소시킴으로써 비뇨기 능률을 향상시킴을 기본으로 하여 신경원성 방광의 치료 가능성에 대한 연구가 수행되었다. 그러나, 임상적으로 적합할 수 있는 약물로서는 거의 성공하지 못했다.

신경원성 방광과 관련된 배출장해 치료제로서 실제 사용하기에 적합할 수 있는, 신규한 작용 메카니즘을 갖는 치료 약물의 개발이 요망된다.

본 발명은 약제학적 제제, 보다 상세하게는 신경원성 방광과 관련된 배출장해 치료제에 관한 것이다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 탐술로신 또는 이의 염이 신경원성 방광 환자의 배출장해의 치료에 효과적임을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 신경원성 방광과 관련된 배출장해용 치료제를 제조하기 위한, 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해의 치료 방법에 관한 것이다.

탐술로신의 화학명은 다음 화학식으로 나타낸 (R)(-)-5-[2-[[2-(o-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드이다:

탐술로신은 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 일본 특허공개공보 제(소)56-110665호에 최초로 기술되었다.

탐술로신 또는 이의 염은 아드레날린 α_1A수용체에 대한 차단 작용을 갖는 것으로 공지되어 있고, 특히 이의 염산염(탐술로신 하이드로클로라이드)는 요도 및 전립선 중의 α₁수용체에 대한 차단 작용을 가지며 요도 내부압 곡선에서 전립선 압력을 감소시킴으로써, 양성의 전립선 과형성과 관련된 배뇨장해를 개선시키는 것으로 공지되어 있다.

그러나, 발병 메카니즘이 상이한 신경원성 방광과 관련된 배출장해에 대한 유효성을 확인하는 것은 보고되지 않았다. 본 발명자들은 탐술로신 하이드로클로라이드가 신경원성 방광과 관련된 배출장해의 치료에 유효하다는 것을 최초로 임상적으로 확인하였다.

부수적으로, 프라조신 하이드로클로라이드, 부나조신 하이드로클로라이드, 목키실라이트 및 우라피딜과 같은 기타 α-수용체 길항제에 의해 신경원성 방광에 대한 임상적 적용에 대한 다수의 보고서가 존재하지만, 신경원성 방광과 관련된 배출장해의 치료제로서 임상적으로 유효한 것으로 확인된 α-수용체 길항제는 일본, 유럽 및 미국에도 존재하지 않았다. 예를 들어, 부나조신 하이드로클로라이드의 경우, 신경원성 방광과 관련된 배출장해에 대한 효능 추가가 일본의 후생성(the Minstry of Health and Welfare)에 신청되었으나 승인되지 않아 이러한 시도는 포기되었다(참조: Asu no Shinyaku, 1998/Pharma Projects).

본 발명을 하기와 같이 추가로 설명한다.

탐술로신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 일본 특허공개공보 제(소)56-110665호 및 제(소)62-114952호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 용이하게 이용가능하다.

탐술로신은 다량의 무기 및 유기 산 및 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 산- 및 염기-부가 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염은 마찬가지로 본 발명의 일부분을 구성한다. 이들의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 푸마르산, 말산, 시트르산 및 숙신산과 같은 유기산의 염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염; 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염이 있다. 본 발명에서 가장 바람직한 염은 염산염이다.

본 발명의 약제학적 제제는 유기 또는 무기 담체, 비히클, 또는 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 기타 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 경구용 고형 제제, 경구용 액체 제제 또는 주사제로 제조할 수 있다. 바람직한 형태로는 환자 스스로 복용할 수 있으며 또한 저장 및 운반이 편리한 경구용 고형 제제, 보다 상세하게는, 정제, 희석된 산제, 입제, 미립제, 캡슐제, 환제 등이 있다.

이와 같은 제제에서, 활성 물질을 락토스, 만니톨, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등과 같은 불활성 희석제 하나 이상과 혼합시킨다. 본 조성물은 통상적인 방법에 의해 불활성 희석제 이외에, 결합제(예: 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 활석 등), 붕해제(예: 셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트), 안정화제(예: 락토스), 용해보조제(예: 글루탐산, 아스파르트산 등), 가소제(예: Tween 80, 트리아세틴 등) 및 착색제(예: 산화티탄 및 철 세시퀴옥사이드)와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 정제 또는 환제를 슈크로스, 젤라틴, 아가, 펙틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 등과 같은 위 또는 장내에서 용해될 수 있는 당의 또는 가용성 피막으로 피복시킬 수 있다.

본 발명에서 가장 바람직한 형태는 지연된 방출 형태의 서방성 제제이다. 서방성 제제는 통상적인 방법에 의해 정제, 입제, 미립제 또는 캡슐제로 제조될 수 있다. 서방성 제제는 정제, 입제, 미립제 또는 캡슐제를 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 지방/오일, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등으로 피복시킴으로써 제조한다.

일본 특허공개공보 제(소)62-000009호에 기재되어 있는 서방성 제제가 특히 바람직하다. 이와 같이, 각각의 단위 제제는, 용해 억제제를 단위 중의 활성 화합물과 50중량% 이상의 단위-형성 물질과의 혼합물에 가하여 입상화시킨 다음, 생성된 입자를 캡슐내에 충전시켜 캡슐 제제를 제조하거나, 통상의 방법에 의해 정제로 제조하는 방식으로 제조한다. 결정성 셀룰로스가 단위-형성 물질로서 바람직하다. 용해 억제제와 관련하여, 수-불용성 고분자량 물질, 예를 들어, 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 또는 셀룰로스 유도체가 사용되며, 이러한 물질은 수성 현탁제, 수성 에멀젼 또는 함수 유기 용액 중의 용제 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 시판용 용해 억제제의 예로는, 유드라지트(Eudragit) L30D-55(메타크릴레이트 공중합체 LD), 유드라지트(Eudragit) E30D(에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 에멀젼) 및 아쿠아 코트(Aqua Coat) ECD-30(에틸 셀룰로스의 수성 현탁제)이 있으며, 이들은 그 자체로서 용해 억제제로서 사용하거나, 필요한 경우, 물로 희석시킨 후에 사용한다.

탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은, 투여 경로, 질환의 증상, 투여할 환자의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 개체에 대해 적절하게 결정할 수 있다. 탐술로신 하이드로클로라이드의 경구 투여의 경우, 성인에 대한 유효 성분의 통상의 투여량은 통상적으로는 약 0.1 내지 0.8mg/일, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.4mg/일이고, 이는 매일 식사 후 1회 경구 투여한다.

본 발명의 약제가 단일 투여에 의해서도 충분히 효과적이더라도, 또한 상기 제제를 콜린성 약물(예: 디스티그민 브로마이드, 베타네콜 클로라이드 등) 또는 기타 중추 신경계 약물과 함께 동시에 또는 간격을 두고 사용할 수도 있다. 또한, 상기 제제를 신경원성 방광의 원인 질환용 치료제와 함께 사용할 수도 있다.

본 발명은 하기 실시예 및 시험 실시예에 의해 추가로 예시될 것이나, 본 발명은 이들 실시예 등에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

탐술로신 하이드로클로라이드(5g) 및 결정성 셀룰로스 470g을 잘 혼합하고, 유드라지트 L30D-55(고체로서 25g) 83.3g과 물의 혼합물 500g을 가한 다음, 고속 교반 제립기를 사용하여 입제화시킨다. 생성된 입자는 이들의 대부분의 입자 크기가 0.2 내지 1.0mm인, 입자 크기 0.1 내지 1.5mm를 갖는 구체이다.

생성된 입자를 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 캡슐중에 충전시켜 캡슐제를 제조한다(각각의 캡슐은 0.2mg의 탐술로신 하이드로클로라이드를 함유한다).

실시예 2 내지 6

표 1의 제형에 따라 실시예 1과 동일한 방식으로 제조된 입자를 캡슐제로 제조한다.

실시예 번호	탐술로신 하이드로클로라이드 (g)	결정성 셀룰로스(g)	유드라지트 L30D-55(고체함량(g))
2	5	445	166.6(60)
3	5	395	333.3(100)
4	5	482.5	41.7(12.5)
5	2.5	472.5	83.3(25)
6	1.25	473.75	83.3(25)

실시예 7

탐술로신 하이드로클로라이드(5g), 결정성 셀룰로스 420g 및 마그네슘 스테아레이트 50g을 잘 혼합하고, 유드라지트 L30-D-55(고체로서 25g) 83.3g과 물의 혼합물 500g을 가한 다음, 혼련시키고, 원심분리 유동화 제립기를 사용하여 입제화시킨다. 생성된 입자는 이들의 대부분의 입자 크기가 0.2 내지 1.0mm인 0.1 내지 1.5mm의 입자 크기를 갖는 구체이다.

생성된 입자를 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 캡슐중에 충전시켜 캡슐제를 제조한다(각각의 캡슐은 0.2mg의 탐술로신 하이드로클로라이드를 함유한다)

실시예 8 내지 10

표 2의 제형에 따라 실시예 7과 동일한 방식으로 제조된 입자를 캡슐제로 제조한다.

실시예 번호	탐술로신 하이드로클로라이드(g)	결정성 셀룰로즈(g)	마그네슘스테아레이트(g)	유드라지트 L30D-55(고체 함량(g))
8	5	460	10	83.3(25)
9	5	445	25	83.3(25)
10	2.5	462.5	10	83.3(25)

실시예 11

수소화 피마자유(80g)을 용융시키고, 탐술로신 하이드로클로라이드 10g 및 저급-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 30g을 분산시킨 후, 당해 혼합물을 분무 응고시켜 미립자로 형성시킨다. 생성된 미립자(60g) 및 결정성 셀룰로스 440g을 고루 혼합하고, 이에 물 500g을 가한 후, 당해 혼합물을 원심분리 유동화 제립기로 입제화시킨다.

생성된 입자를 활석 및 스테아르산마그네슘과 혼합한 다음, 캡슐내에 충전시켜 캡슐제를 제조한다.

시험 실시예 1

신경원성 방광과 관련된 배출장해 환자에 대한 임상 시험

임상 시험을 신경원성 방광과 관련된 배출장해의 경우에 대해 하기의 조건하에서 수행한다.

환자: 신경원성 방광과 관련된 배출장해로 진단된 60명의 환자(원인이 말초 질환인 경우 제외).

사용된 약물 및 투여 방법: 탐술로신 하이드로클로라이드 0.2mg을 함유하는 캡슐 또는 위약 캡슐을 사용하고, 두가지 캡슐을 4주 동안 아침 식사 후 경구 투여(1일 1회)한다.

시험 기간: (1) 세척 단계: 당해 환자에게 임의 치료 약물을 이미 제공한 경우, 7일 이상 동안의 세척 단계 후, 관찰 단계를 시작한다; (2) 관찰 단계: 자각 증상의 안정화가 확인된 경우, 3일 이상의 관찰 단계 후에 치료 단계를 시작한다; (3) 치료 단계: 치료 단계는 4주(28일)간 이다.

＊자각 증상:(1) 주간 배뇨 횟수; (2) 야간 배뇨 횟수; (3) 자가-카테테르삽입; (4) 배뇨 개시의 지연; (5) 배뇨 시간의 연장; (6) 배뇨시 긴장; (7) 뇨류의 정지; (8) 배뇨력 또는 배뇨 강도; (9) 요실금 횟수.

평가방법: 하기 플로우 챠트에 따라 평가한다.

결과: 표 3은 총점의 변화율(감소율)의 면에서 자각 증상 (1)-(8)의 진행 및 최대 뇨류율, 평균 뇨류율 및 잔뇨율의 변화 면에서 뇨류 및 잔뇨의 진행을 나타낸다.

	탐술로신 하이드로클로라이드 투여 그룹	위약-투여 그룹
총점(변화율)	-31±34.2%(n=23)	-29±31.9%(n=22)
최대뇨류율(변화량)	2.5±3.01ml/sec(n=16)	-0.6±7.52ml/sec(n=15)
평균뇨류율(변화량)	1.2±1.86ml/sec(n=16)	-0.2±4.26ml/sec(n=15)
잔뇨량(변화량)	-18±80.1ml(n=23)	-55±128.9ml(n=15)
잔뇨율(변화량)	-13±20.0%(n=16)	-4±24.1%(n=15)

자각 증상 및 객관적 관측의 개선도, 및 전반적인 개선도는, 상기한 결과에 따라, 상당한 개선, 중간 정도의 개선, 경미한 개선, 변화가 없음 및 악화됨으로 평가한다.

대략적인 안전성은 부작용의 존재/부재 및 그 정도, 혈압 및 맥박의 변화, 및 임상적 데이터에서의 비정상적인 변화에 따라서 문제없음, 거의 문제없음, 약간 문제있음 및 문제있음으로 평가한다.

환자에 의한 인상은 매우 개선됨, 개선됨, 약간 개선됨, 변화없음, 약간 악화됨, 악화됨 및 매우 악화됨으로 평가한다.

최종적으로, 전체적으로 대략적인 안전성 및 환자에 의한 인상으로서의 개선도를 고려하여 유용성에 대한 최종 평가는 매우 유용함, 유용함, 약간 유용함 및 바람직하지 않음의 5가지 그룹 중 하나로서 평가한다.

대략적인 안전성 및 환자에 의한 인상과 관련하여, 탐술로신 하이드로클로라이드 투여 그룹과 위약 투여 그룹 사이에서 현저한 차이는 없었다.

결과는 표 4에 나타내었다.

		탐술로신 하이드로클로라이드 투여 그룹	위약 투여 그룹
자각 증상에서의 개선도	≥중간 정도의 개선	43.5%(10/23)	31.8%(7/22)
객관적 관찰에서의 개선도	≥중간 정도의 개선	60.0%(12/20)	23.5%(4/17)
전체로서의 개선도	≥중간 정도의 개선	60.0%(12/20)	23.5%(4/17)
유용성	≥유용함	52.2%(12/23)	17.6%(3/17)

탐술로신 하이드로클로라이드는 신경원성 방광과 관련된 배출장해 환자의 자각 증상 개선 및 개관적인 관찰에서의 현저한 개선을 나타내며 또한 전체적으로 개선을 나타낸다. 환자에 의한 인상을 추가로 고려하는 경우, 탐술로신 하이드로클로라이드는 신경원성 방광과 관련된 배출장해에 대한 치료제로서 유용한 것으로 확인된다.

본 발명에 따라서, 임상 분야에서 실제 사용하기에 적합일 수 있는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해용의 우수한 치료제를 제공할 수 있다.

Claims

유효 성분으로서 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함함을 특징으로 하는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함함을 특징으로 하는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
신경원성 방광과 관련된 배출장해에 대한 치료제를 제조하는데 있어서, 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 신경원성 방광과 관련된 배출장해를 치료하는 방법.