TW536402B - Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 ___B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關醫藥，特別是伴隨神經性膀胱排泄功能 障礙治療劑者。 先行技術中’排尿功能係被稱爲下部尿路之相關膀胱 與尿道者、受交感神經、副交感神經、體性神經（陰部神 經）3種神經之支配者。交感神經係蓄尿、副交感神經爲 排尿相關者、陰部神經於蓄尿時一般使活動、外尿道括約 肌維持持續性之關閉作用者（臨床與硏究，7 1 ( 5 ): 118 0， 1994 年）。 排尿障礙之原因各式各樣，主要被分爲①腦脊髓病患 、腦血管障礙、糖尿病、末梢神經障礙等引起之神經性膀 胱、②前列腺肥大症、尿道狹窄等之器質性下部尿道阻塞 、③成人女子腹壓性尿失禁、前列腺炎、前列腺癌、因抗 膽鹼劑後、膀胱收縮不全等其他稱做L U T S者，藉由不 同原因病患出現各種不同排尿障礙發症之機序（臨床與藥 物治療，14(4):3〇4，1995年）。 例如：伴隨前列腺肥大症之排尿障礙者係因肥大之前 列腺壓迫後尿道狹窄（機械性閉塞）與肥大之前列腺中藉 由伴隨α 1受容體之增加之前列腺平滑肌過剩收縮（機能 性閉塞）之兩者而產生排尿障礙（臨床科學，3 3 ( 1 2 ):1542，1997 年）。 另外，所謂神經性膀胱係指因調整膀胱、尿道之交感 神經、副交感神經失調，而產生排尿異常之總稱者，並非 代表局部性、系統性之疾病者（標準泌尿器科學，第5版 ，1 9 9 8年發行）。 ------I I I I —AVI --------訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 536402 Α7 _ Β7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 主要原於神經性膀胱之疾病者有①痴呆、腦血管障礙 、腦外傷、腦炎、腦腫瘤、多發性硬化症、柏金森氏症、 Shy-Gragei*症候群、錐體外路橋小腦萎縮症等腦障礙、②脊 髓損傷、脊髓腫瘤、脊髓炎、myelopasy脊髓血管障礙、脊 髓疾病（頸椎症、椎間板hernia、頸部後縱靭帶骨化症等 )、二分脊椎、多發性硬化症等之脊髓障礙、③糖尿病、 骨盤腔內手術（子宮癌、直腸癌治療）、脊髓疾病（椎間 板h e r n i a、脊柱管狹窄症、腰椎分離、跌絞症）、G u i 11 a η -Barre症候群、骨盤骨折、馬尾神經腫瘤等之末梢神經障礙 例。 伴隨神經性膀胱之排尿障礙有蓄尿功能障礙與排出功 能障礙，依障礙之時間，部位等不同各種單獨之功能障礙 、合倂障礙均有。排泄功能障礙時將出現排尿開始之遲延 、排尿時間延長、間歇性排尿、尿線細小等症狀。 目前日本及歐美對於伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙 之治療藥於臨床上被確定有效性之醫藥品爲膽鹼作用藥， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其效果係可改善使排尿肌反射喪失低活動型膀胱收縮力恢 復之排泄功能障礙。 亦有於神經性膀胱無病態反應之動物模型，因此其治 療藥之開發困難，即使，對於上述膽鹼作用藥之外臨床上 稍有效例被確定，却無法有效做爲實用之醫藥品使用。 藉由投與豐富分佈於膀胱頸部、前列腺部尿道之平滑 肌之Adrenalin作用性之交感神經中α受容體阻斷藥之 Phenoxyb-enzmine、鹽酸prasocin等後降低尿道抵ί几後’以 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536402 A7 B7 五、發明說明（3 ) 改善排尿故率爲基準進行討論神經性膀胱之可治療性，惟 ，臨床上可做爲醫藥之例者從未有成功例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取得可做爲伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙治療藥者 ，務必開發具新作用機序之治療藥。 在此情況下，本發明者發現了 tamuslocin或其鹽具有治 療神經性膀胱患者之排泄功能障礙。 亦即，本發明係有關以含有tamuslocin或其製劑學上容 許鹽做爲有效成份之伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙治療 用醫藥組成物者。 又，本發明係有關爲製造伴隨神經性膀胱之排泄功能 障礙治療劑而使用tamuslocin或其製劑學上可容許鹽者。另 外，本發明係有關以tamuslocin或其製劑學上可容許鹽之有 效治療量投與病患，治療伴隨神經性膀胱排泄功能障礙之 方法者。 tamuslocin 之化學各爲（R) ( —）— 5 —〔2 —〔〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -（ 〇 —乙氧基苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 2 —甲 氧基苯磺醯胺，如以下結構式所示。其製劑學上可容許鹽 同時最先被公開於特昭5 6 - 1 1 0 6 6 5號中。

tamuslocin或其鹽具有Adrenaline α ία受容體阻斷 作用乃公知者，特別是其鹽酸鹽（鹽酸tamuslocin )具有尿 道及前列腺部位之a i受容體阻斷作用，降低尿道內壓曲線 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 B7 五、發明說明（4 ) 之前列腺部壓後可改善伴隨前列腺肥大症之排尿障礙者爲 公知者。 惟，對於發症機序不同之伴隨神經性膀胱之排泄功能 障礙者尙未有有效性之確認報告，而本發明者最先確定鹽 酸tamuslocin於臨床上對於伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙 之治療爲有效者。 又，其他之α受容體阻斷藥如，鹽酸parasocin、鹽酸 b u n a s 〇 c 1 η、鹽酸m ο X y c i 1 i t e、U r a z i p y 1對於神經性膀胱用方令 臨床上之報告有出現幾例，而做爲伴隨神經性膀胱之排泄 功能障礙之治療者於日本，歐美臨床上有效性之確認尙無 α受容體阻斷藥。如，b u n a s 〇 c i η於日本追加申請對於伴隨 神經性膀胱之排泄功能障礙之效果，可惜未被承認（明曰 新藥，1998 年 / pharmaprojects )。 以下，更詳細說明本發明。

Tamuslocm及其製藥上可容許鹽可藉由特開昭 5 6 — 1 1 0 6 6 5號及特開昭6 2 - 1 1 4 9 5 2號所 載之製法或依其基準輕易取得之。

Tamuslocm係廣範圍無機及有機酸或鹽基與之形成製 藥學上可容許酸及鹽基附加鹽。此鹽亦成爲本發明之一部 份。如：鹽酸、硫酸、磷酸等與無機酸之鹽、延胡索酸、 蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸等與有機酸之鹽、鈉、鉀等鹼金 屬鹽、鈣、鎂等與鹼土金屬之鹽等例。本發明中最理想者 爲鹽酸鹽。 本發明之藥劑利用適於經口或非經口投與之有機或無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -in----訂---------Awl' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 B7 五、發明說明（5 ) 機之載體、賦形劑、其他添加劑，依常法可調製成口服固 形製劑、口服液狀製劑或注射劑。較理想者以病患本身容 易服用且攜帶、保存均簡便之口服固形製劑者，具體例如 :錠劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、九劑等者。 此種固形製劑中，其活性物質至少與一種不活性稀釋 劑，如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維、澱粉、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基矽酸鋁酸鎂混合之。組合物依常法 亦可含有不活性稀釋劑以外之添加劑，如：羥基丙基纖維 、羥基丙基甲基纖維之結合劑、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚 乙二醇、澱粉、滑石之潤滑劑，如纖維素二醇酸鈣之崩散 劑、如乳糖之安定化劑、谷胺酸或天冬胺酸之溶解補助劑 、Twin 8 0、triace11 ne之可塑劑，如氧化鈦、二二氧化 鐵之著色劑。錠劑、或九劑必要時亦可以蔗糖、明膠、寒 天、果膠、羥基丙基纖維、羥基丙基甲基纖維酞酸鹽等之 糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜之。 本發明中以持續性釋放型之緩釋化製劑者爲最理想者 。緩釋化製劑可藉由公知方法做成錠劑、顆粒劑、細粒劑 、膠囊劑者，緩釋化製劑可依常法塗佈油脂類、聚甘胺酸 、之脂肪酸酯、羥基丙基纖維等取得錠劑、顆粒劑、細粒 劑、膠囊劑。 特別以特開昭6 2 - 9號所公開之緩釋化劑者佳。亦 即，各單位製劑於活性化合物與單位中重量比5 0 %以上 之單位形成物質混合物中加入控制溶出劑後進行造粒所取 得之粒狀物塡入膠囊後做成膠囊劑或以一般方法做成錠劑 -------------I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 B7 五、發明說明（6 ) 。做爲單位形成物質者以結晶纖維爲較適者。做爲控制溶 出劑者可使用水不溶性高分子物質例如：丙烯酸系聚合物 、共聚物或纖維衍生物，此等之水性懸浮液、水性乳化劑 、含水有機溶媒溶液之形態者宜。如：做爲市販品者有 Oidragit E 3 0D-55 (丙烯酸共聚物 L D )、 Oidragit E 30D (丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑）、aquacote E CD-30 (乙基纖維水性懸浮液）等，此等可直接做爲溶出控 制劑或必要時以水稀釋後使用之。

TamnSl〇cin或其製劑學上可容許鹽之投與量可依投與 方式、病患症狀、對象年齡、性別等做適當決定。鹽酸 tamuslocm通常口服投與時成人每人有效成份約0 . 1〜 〇·8mg/日，最佳者爲〇·2〜0.4mg/日，此 以1日1次飯後服用之。 又，本發明之藥劑單獨服用雖極有效，而若與溴化 distigumine、氯化betanencoll等之膽鹼作用藥，或其他中 樞神經系藥劑同時或隔開時間倂用者亦無妨。更可倂用神 經性膀胱之原因疾病之治療藥。 〔產業上可利用性〕 本發明可提供優異之於臨床上實用性高之治療伴隨神 經性膀胱排泄功能障礙劑者。 〔發明之最佳實施方法〕 以下藉由實施例及試驗例進行本發明更詳細之說明， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - — — — — — — — — — — ·1111111 ^ I I I I--I I AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536402 A7 _____B7_ 五、發明說明f ) 而本發明並非僅限於此實施例。 實施例1 將5 g之鹽酸t a m u s 1 〇 c i η與4 7 0 g之結晶纖維充份混 合後，加入8 3 · 3 g之加水Oidragit L 3 0 D — 5 5 (固形成份爲2 5 g )做成5 0 0 g者，以高速攪拌造粒 機進行造粒。取得之粒子爲球狀，粒徑爲0 . 1〜1 . 5 mm者，大部份爲〇 · 2〜1 · 〇mm者。 於取得之粒子中與滑石及硬脂酸鎂混合後，塡入膠囊 取得膠囊劑（1膠囊中含鹽酸tamuslocin 0 · 2 m g )。 實施例2〜6 與實施例1相同藉由表1之處方所製成之粒子做成膠 囊劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 鹽酸 tamuslocin 結晶纖維 Oidragit30D-55 (g) (g) (g)(固形分） 2 5 445 166.6 ( 50) 3 5 395 333.3 (100) 4 5 482.5 41.7 ( 12.5) 5 2.5 472.5 83.3 ( 25) 6 1.25 473.75 83.3 ( 25) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 ______B7______ 五、發明說明^ ) 實施例7 將5 g之鹽酸tamuslocin、4 2 〇 g之結晶纖維及5〇 g之硬脂酸鎂充分混合後’加入8 3 · 3 g之Oidragh •L30D — 55 (固形份25g)加水做成500g者， 煉合後藉由遠心流動造粒機進行造粒。取得粒子爲球狀、 粒徑爲〇· 1〜1 · 5mm、大部份爲〇 · 2〜1 · 0 m m者。 取得粒子中與滑石及硬脂酸鎂混合後，塡入膠囊後取 得膠囊劑。（1膠囊中含0 · 2mg之鹽酸tamuslocin )。 實施例8〜1 0 與實施例7相同將藉由表2處方所製成之粒子製成膠 囊劑。 表2 實施例 鹽酉爱 tamuslocin 結晶纖維 硬脂酸鎂 Oidragit30D-55 編號 (g) (g) (g) (g) (固形分） 8 5 460 10 83.3 (25) 9 5 445 25 83.3 (25) 10 2.5 462.5 10 83.3 (25) 實施例1 1 熔融8 0 g之硬化箆麻子油後，於此將1 0 g之鹽酸 tamuslocin與低取代度羥基丙基纖維3 0 g分散後，將此藉 ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 536402 A7 B7 五、發明說明（9 ) 由噴霧凍凝進行粉粒化。將6 0 g之取得粉粒物與4 4 〇 g之結晶纖維充份混合後，加水5 0 0 g，以遠心流動造 粒機進行造粒。 所取得粒子中與滑石及硬脂酸鎂混合後塡入膠囊後取 得膠囊劑。 試驗例1 針對伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙患者之臨 床試驗 以伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙疾病者爲對象，依 以下條件進行臨床試驗。 對象：6 0名被診斷爲伴隨神經性膀胱之排泄功能障 礙之病患（除起因爲末梢性疾病者） 治療藥劑與投與方法：以1日1次2膠囊早餐飯後服 用4週之含0 . 2mg鹽酸tamuslocin之膠囊或安慰膠囊 試驗期間：①wash out期：針對本疾病投與前治療藥 時，設計觀察期間始前7日以上之wash out時間。②觀察 期：觀察期爲3日以上，確定自覺症狀安定後，住治療期 11丨袭----- - -- 訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 週 4 爲 期 療 治 期 療 治 ③ 〇 行 進 曰 8 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 536402 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) 觀察項目以及時間： 調査項目 Wash out 期 観察期 治療期 7日以上 3日以上 <-> -<-> -10日 -3日 0日 2週 4週（終了時） 1一1 1 I I 膀胱内圧測定 <-------·— 1 自覚症状〜 1 <-·-> 1 · 參 被験者之印象 • · 尿流·残尿測定 1 —1 · · 血圧·脈拍数 1 —1 · 臨床検査 1 —1 · 副作用·偶発症 1 <------------Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *)自覺症狀：①日間排尿次數、②夜間排尿次數、③自 行導尿次數、④排尿開始之遲緩、⑤排尿時間之延長 、@排尿時之用力程度、⑦尿線之途徑、⑧尿之速度 強弱、⑨尿失禁次數 評定方法：依下述流程進行評定。

結果：自覺症狀①〜⑧之推移以總分之變化率（減少率） 將尿流測定、殘尿測定之推移如表3顯示最大尿流率’平 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13- 536402 A7 B7 五、發明說明（11 ) 均尿流率、殘尿量、殘尿率之變化量。 Q 圭 鹽酸tamuslocin投與群 安慰劑投與群 _ 總數 -3 1 土 34.2% -29 ± 31.9% (變化率） (n:23) (η=22) _ 最大尿流率 2.5 土 3.01 m£ /秒 -0.6 土 7.5 2 m£ /秒 (變化量） (n = 1 6) (n=15) 平均尿流率 1.2 ± 1. 8 6 m£ / 秒 -0.2 ± 4.26 J /秒 (變化量） (n=16) (n=15) 殘尿量 1 8 士 8 0 · 1 m£ -5 5 ± 1 2 8.9 J (變化量） (η 二 1 6) (n=15) 殘尿率 -13 ± 20.0% -4 ± 24.1% (變化量 (η=16) (n=15) -----11 ---I---訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依上述結果，針對自覺症狀、外觀之改善度及整體改 善度進行評定明顯改度、中度改善、輕度改善、不變、惡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化。 將大槪安全度由副作用、血壓、脈拍數之變動及臨床 檢查値異常變動之有無及其程度、判定無問題、幾乎無問 題、稍有問題、有問題等。 以被驗者之印象判定極佳、良好、稍佳、不知道、稍 差、變差、極差等。 最後考量整體改善度、槪括安全度及被驗者之印象後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536402 A7 _— B7 五、發明說明（12 ) 將有效性判定分爲極有效、有效、稍有效、無有效性、不 理想5等級。 針對槪括安全度之被驗者印象者，其鹽酸tamuslocin投 與群與安慰劑投與群間爲無有意差者。 結果如表4所示。 表4 鹽酸 tamuslocin 投與群 安慰劑 投與群 自覺症狀改善度 中等度改善以上 43.5% 31.8% (10/23) (7/22) 他覺所見改善度 中等度改善以上 60.0% 23.5% (12/20) (4/17) 全般改善度 中等度改善以上 60.0% 2 3.5% (12/20) (4/17) 有用性 有用以上 5 2.2% 17.6% (12/23) (3/17) 鹽酸t a m u s 1 ο c i η顯示具有改善伴隨神經性膀胱之排泄功 能障礙病患之自覺症狀與他覺所見’且明顯改善整體改善 度。更考量槪括安全度與被驗者印象後，確定鹽酸 tamuslocm可有效做爲伴隨神經性之膀胱之排泄功能障礙之 治療劑者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •15- 裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 536402 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 $ 〃 第88 1 082 1 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年8月修正 1 · 一種伴隨神經性膀胱之排泄功能障礙治療用醫藥 ’ifl成物’其特徵係以含坦洛新（tarnuslQSin)或及製藥上可 容許鹽做爲有效成份者。 2 ·如申請專利範圍第1項之伴隨神經性膀胱排泄功 能障礙治療用醫藥組成物，其中，含有鹽酸坦洛新（ tamuslosin )。 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消肯合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 -