DE3685988T2 - Verwendung von "naftidrofuryl" zur behandlung von neuropathien. - Google Patents
Verwendung von "naftidrofuryl" zur behandlung von neuropathien.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von α-(1-Naphthylmethyl)-2-tetrahydrofuranpropionsäure-2-N,N-diethylaminoethylester und von dessen Additionssalzen bei der Herstellung eines Arzneimittels für eine neue therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Neuropathien verschiedenen Ursprungs.
- Es ist bekannt, daß die Nervenfaser mit einer großen Fähigkeit zur Regenerierung unter der Bedingung, daß die Zellkörper der Neuronen nicht degeneriert oder zerstört sind, ausgestattet ist. Dieses physiologische Phänomen der axonalen Regenerierung zielt darauf hin, eine Wiederherstellung der funktionellen Aktivität zu gestatten, doch ist diese Regenerierung relativ langsam, und im Hinblick auf die zu regenerierende Segmentlänge kann die funktionelle Wiederherstellung mehrere Jahre benötigen je nach der Natur des verletzten Nervs.
- In der Gesamtheit der Erkrankungen des Nervensystems stellen die Neuropathlen mit axonaler Entartung durch ihre Häufigkeit einen Hauptgrund für Schmerzen und Invalidität in der Welt dar, was erklärt, daß man häufig versucht hat, das Nachwachsen der Nerven zu beschleunigen. Verschiedene Mittel wurden zu diesem Zweck mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt, doch erwiesen sie sich meistens in Dosen, die es gestatten, eine positive Wirkung auf das Nervenwachstum zu erhalten, als toxisch.
- Durch die Patentschrift Nr. 1 289 597 und besonders die Zusatzpatentschrift Nr. 83 555 und die französische Patentschrift 1 363 948 kennt man die physikalischen Konstanten und die Herstellungsweise von α-(1-Naphthylmethyl)-2-tetrahydrofuranpropionsäure-2-N,N-diethylaminoethylester der Formel
- Außerdem weiß man durch die Arzneimittelspezialpatentschrift Nr. 3843 M, daß der α-(1- Naphthylmethyl)-2-tetranydrofuranpropionsäure-2-N,N-diethyiaminoethylester, der gewöhnlich als "Naftidrofuryl" bezeichnet wird, sowie seine Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren mit krampflösenden und gefäßerweiternden Eigenschaften ausgestattet sind. Unter den Verbindungen stellt das Oxalat von "Naftidrofuryl" den Wirkstoff von in der Humanmedizin wegen ihrer gefäßerweiternden Wirkung verwendeten Arzneimitteln dar.
- Das Naftidrofuryl wurde zum Gegenstand sehr zahlreicher wissenschaftlicher Arbeiten in verschiedenen Ländern seit etwa 20 Jahren gemacht. Außerdem ist es als ein Aktivator für den Glucosestoffwechsel in der zerebralen Zelle und als ein zerebral gefäßerweiterndes Mittel bekannt. Jüngste Studien (S. Kobayashi et al, Arzneimittelforschung, 34, 1984, Seiten 1580 bis 1583) haben seine günstige Wirkung auf die zerebrale Zirkulation nach heftigem Zerebralinfarkt gezeigt. Das Naftidrofuryl verbessert die regionale zerebrale Leistung in den zerebralen Ischämiezonen. Die Behandlung venöser Geschwüre mit dem Naftidrofuryl wurde am Centre Hospitalier Régional von Reims untersucht, J. Mal. Vasc. (Frankreich), 1984, 9 (2), Seiten 133 bis 136, und die Wirksamkeit von Naftidrofuryl beim Verschluß von Arterien wurde von U. Maass et al, Medizinische Hochschule Hannover kontrolliert, Dtsch. Med. Wochenschr. (BRD), 11. Mai 1984, 109, Seiten 745 bis 750 sowie auch durch G. Trubestein et al, Angiology (USA), November 1984, 35, Seiten 701 bis 708.
- Es wurde auch demonstriert, daß das Naftidrofuryl von Interesse für die geriatrische Psychopharmakologie ist (R. J. Branconnier et al, J. Gérontol., Band 33, Nr. 2,MÄrz 1978, Seiten 217 bis 223) und daß es in der Neurologie bei verschiedenen pathologischen Erscheinungen arteriellen Ursprungs wirksam ist (B. H. Ahumada, Prensa Med. Argent, Band 58, Nr. 21, 23. Juli 1971, Seiten 1067 bis 1070).
- Man entdeckte in völlig überraschender und unerwarteter Weise, daß das Naftidrofuryl und seine Additionssalze eine von seinen bereits bekannten Wirkungen vollständig verschiedene Wirkung auf das Wachstum der Nervenzellen ausübt und so einen sehr signifikanten Nervenwachstumsfaktor darstellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von α-(1-Naphthylmethyl)-2- tetrahydrofuranpropionsäure-2-N,N-diethylaminoethylester, "Naftidrofuryl", zur Gewinnung eines zur Förderung der Regenerierung von Nervenfasern, insbesondere bei der Behandlung von Neuropathien bestimmten Arzneimittels.
- Dieser Effekt ist ohne jede Beziehung zu den bereits bekannten Wirkungen von Naftidrofuryl. Diese neue Eigenschaft verleiht diesen Verbindungen eine Fähigkeit, die Nervenfaser zu regenerieren, was ihre Verwendung als Wirkstoffe von Arzneimitteln besonders interessant macht, die ihre Anwendung in diesem anderen therapeutischen Gebiet finden, welches jenes einer Behandlung von Neuropathien unterschiedlichen Ursprungs ist, wie beispielsweise die posttraumatischen Neuropathien, die diabetischen Neuropathien, bestimmte toxische Neuropathien, wie die Ethylalkohol-Polyneuritiden und außerdem die Neuropathien bakterieilen oder viralen Ursprungs und die degenerativen Neuropathien.
- Das Naftidrofuryl und seine Additionssalze werden auch benutzt, um die Schmerzwahrnehmung auf der Haut nach chirurgischem Eingriff wiederherzustellen oder zu verbessern.
- Man schließt in der Bezeichnung "Naftidrofuryl" auch die racemische Verbindung wie auch die Diastereoisomeren A und B oder die optischen Antipoden d und l der Diastereoisomeren A und B ein. Die Bezeichnung "Naftidrofuryl" schließt auch die Diastereoisomeren A und B im Gemisch in beliebigen Mengenverhältnissen ein.
- Unter den Additionssalzen von Naftidrofuryl mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren kann man als solche von Interesse die mit den Mineralsäuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und mit den organischen Säuren Ameisensäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxalsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren gebildeten Salze nennen. Die Polysäuresalze von Naftidrofuryl, wie das Oxalat, das Fumarat und das Zitrat, können ein besonderes Interesse als Wirkstoff bei der Zerstellung von Arzneimitteln haben, die die Nervenfasern regenerieren.
- Die im Hinblick auf die neue therapeutische Anwendung hergestellten Arzneimittel enthalten eine neurologisch wirksame Menge von Naftidrofuryl oder eines seiner Additionssalze im Gemisch oder in Verbindung mit einem inerten, ungiftigen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel.
- Die Arneimittel können in unterschiedlichen pharmazeutischen Formen hergestellt werden, wobei jene genannt sein sollen, die für orale Verabreichung geeignet sind, wie die nackten oder umhüllten Tabletten, Dragees, Mikrogranalien, mehrkernigen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver oder Körner.
- Jene die für parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, in Fläschchen für mehrere Dosen oder in für die Injektion bereiten Spritzen untergebracht sind. Auch seien die für rektale Verabreichung geeigneten Formen, wie die Suppositorien oder die Rektalkapseln erwähnt.
- Die Toxizität von Naftidrofuryl und seiner Additionssalze ist gering. So ist die lethale Dosis LD&sub5;&sub0; von Naftidrofuryloxalat bei der Maus per os 365 mg/kg und intraperitoneal 225 mg/kg und bei der Ratte p. o. 1732 mg/kg und i. p. 136 mg/kg.
- Die Tagesdosis an Wirkstoff peroral umfaßt 300 mg bis 1,5 g und pervenös, gegebenenfalls durch Perfusion, 400 bis 1200 mg, vorzugsweise 800 bis 1200 mg.
- Die Arzneimittel nach der Erfindung enthalten 0,100 bis 1 g Naftidrofuryl oder eines seiner Additionssalze und vorzugsweise 200 bis 400 mg per Einheitsdosis.
- Die Arzneimittel, die als Wirkstoff Naftidrofuryl oder eines seiner Additionssalze enthalten, können außerdem einen anderen Wirkstoff mit synergistischer Wirkung einschließen, insbesondere jene, die die Resorption oder die Diffusion des Wirkstoffes im Organismus verbessern.
- Die folgenden Beispiele demonstrieren die neue therapeutische Anwendung von Naftidrofuryl. Beispiel I Pastille mit 100 mg Naftidrofuryloxalat (LS 121) Talkum Magnesiumstearat Pastillengröße 4:1 Pastille Beispiel II Tablette mit 300 mg Naftidrofuryloxalat Copolymere von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern Tricalciumphosphat Talkum Magnesiumstearat Beispiel III Injizierbare Form von 200 mg Wirkstoff Sorbit Wasser p.p.i. Beispiel IV Mikrogranalien mit 200 mg Wirkstoff Maisstärke Gummilack Polyvidon-Bindemittel Polyoxyethylenglycol Saccharose Talkum Pastillengröße 1:1 Pastille
- Die Fähigkeit zur Begünstigung des Nervenwachstums, die die Polysäureadditionssalze von Naftidrofuryl, wie das Oxalat, das Fumarat und das Zitrat haben, wurde durch verschiedene Tests deutlich gemacht, insbesondere durch die nachfolgend beschriebenen mit Wirbelsäulenganglien der Ratte.
- Die Versuche werden mit Lendenwirbelsäulenganglien und Rückenwirbeisäulenganglien durchgeführt, die am 20. Tag bei Embryonen der Wistar-Ratte "in utero" entnommen wurden.
- Diese Ganglien werden in einer Leighyon-Röhre auf Plättchen, die von einem Collagenfilm bedeckt sind, von einem Rattenschwanz verstärkt, unter normaler Atmosphäre in einem nach N. Iscove und F. Melchers [J. Exp. Med., 147, 923 (1978)) modifizierten Dulbecco-Medium unter Zusatz von 8 % Kälberembryoserum und Glucose in einem Verhältnis von 6 g/l gezüchtet.
- Man nimmt die Zählung und Messung der Länge der Nervenfortsätze und der Zellwachstumszone vor, die in 48 h der Kultur unter der Wirkung der in drei molaren Verdünnungen von 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; benutzten untersuchten Verbindung im Vergleich mit Kontrollkulturen hervorgebracht werden.
- Die Beobachtungen erfolgen unter einem Mikroskop nach Tränkung der Kulturen "in toto" mit Silber nach der Methode von Bodian [Anat. Record. 69, 153 bis 162 (1937)] auf verschlüsselten Plättchen befestigt.
- Drei Experimente, von denen jedes 15 bis 25 Ganglien in den Prüfungsgruppen und Kontrollgruppen umfassen, wurden durchgeführt.
- In den nachfolgenden Tabellen I und II hat man die Ergebnisse für die schwächeren Verdünnungen von 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; M zusammengestellt. Es ist ersichtlich, daß die Verbindung in der Lage ist, statistisch sehr signifikant gegenüber den Kontrollproben die Anzahl der in 48 h hervorgebrachten Fortsätze, den Durchmesser der Wachstumszone sowie die Länge der Nervenfortsätze zu fördern.
- Man sollte unterstreichen, daß die optimale aktive Konzentration von 10&supmin;&sup7; Mol je Liter Naftidrofuryloxalat bemerkenswert niedrig ist und daß sie unter der therapeutischen Konzentration bleibt, die mit der Verbindung als gefäßerweiterndes Mittel benutzt wird.
- Man erhält praktisch ähnliche Ergebnisse mit den Additionssalzen von Naftidrofuryl, insbesondere mit den Polysäuresalzen. Tabelle I Rohe Angaben Ganglienzahl Mittelwerte Standardabwelchungen Zahl der Ganglien Zahl der Fortsätze Länge der Zellwachstumzone Länge der Fortsätze Tabelle II Korrigierte Angaben (Vergleich der Mittelwerte und des Testwertes) Zahl der Fortsätze Länge der Wachstumszone Länge der Fortsätze Ganglienzahl Mittelwerte Standardabweichungen Kontrollproben
Claims (12)
1. Verwendung von
α-(1-Naphthylmethyl)-2-teträhydrofuranpropionsäure-2-N,N-diethylaminoethylester, "Naftidrofuryl", zur Gewinnung eines zur Förderung der Regenerierung von
Nervenfasern, insbesondere bei der Behandlung von Neuropathien bestimmten
Arzneimittels.
2. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasern bei der Behandlung von posttraumatischen Neuropathien
bestimmten Arzneimittels.
3. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasern bei der Behandlung von Diabetesneuropathien
bestimmten Arzneimittels.
4. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasern bei der Behandlung bestimmter toxischer Neuropathien,
wie von Ethylalkohol-Polyneuritiden, bestimmten Arzneimittels.
5. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasern bestimmten Arzneimittels zur Wiederherstellung oder
Verbesserung der Schmerzwahrnehmung auf der Haut nach chirurgischem Eingriff.
6. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasem bei der Behandlung von Neuropathien mit
Bakterienoder Virenursprung bestimmten Arzneimittels.
7. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 1 zur Gewinnung eines zur Förderung der
Regenerierung von Nervenfasern bei der Behandlung von degenerativen Neuropathien
bestimmten Arzneimittels.
8. Verwendung von Naftidrofuryl nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das Naftidrofuryl in der Form eines Additionssalzes mit den pharmazeutisch
verträglichen Säuren vorliegt, die unter den Mineralsäuren Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und unter
den organischen Säuren Ameisensäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxalsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren
und Arylsulfonsäuren ausgewählt sind.
9. Verwendung von Naftidrofuryl nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das Naftidrofuryl in der Form eines Salzes organischer Polysäuren, wie als
das Oxalat, Fumarat und Citrat, vorliegt.
10. Verwendung von Naftidrofuryl nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine neurologisch wirksame Menge von Naftidrofuryl
zwischen 0,100 und 1 g je Einheitsdosis enthält
11. Verwendung von Naftidrofuryl nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
neurologisch wirksame Menge von Naftidrofuryl zwischen 200 und 400 mg je Einheitsdosis
liegt.
12. Verwendung von Naftidrofuryl nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das die Regenerierung von Nervenfasern fördernde Arzneimittel in der
Form von nackten oder umhüllten Tabletten, Dragees, Mikrogranulat, mehrkernigen
Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern oder Körnern, in Lösungen, injizierbaren
Suspensionen, Suppositorien oder Rektalkapseln vorliegt.
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