NO138770B - Fremgangsmaate for aa oeke resorpsjonsevnen for en forbindelse med eburnanskjelett - Google Patents
Fremgangsmaate for aa oeke resorpsjonsevnen for en forbindelse med eburnanskjelett Download PDFInfo
- Publication number
- NO138770B NO138770B NO2155/73A NO215573A NO138770B NO 138770 B NO138770 B NO 138770B NO 2155/73 A NO2155/73 A NO 2155/73A NO 215573 A NO215573 A NO 215573A NO 138770 B NO138770 B NO 138770B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ascorbic acid
- skeleton
- compound
- vincamine
- eburnan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 71
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 46
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 36
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-LLQWEQGGSA-N ac1l3o7e Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-LLQWEQGGSA-N 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VYXFLLCQSGSEMS-UHFFFAOYSA-N Dihydroeburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CCN5C2=C1 VYXFLLCQSGSEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N Eburnamonine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N Vincamin Natural products CC=C1/CN2CCC34CC2C1C(=C3Nc5ccccc45)C=O WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- BOAFIDYFQWIRTC-QFUCXCTJSA-N deoxyvincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@H](C(=O)OC)N5C2=C1 BOAFIDYFQWIRTC-QFUCXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N eburnamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 hydrochloric acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- VFUITWPFKLGEQA-UHFFFAOYSA-N nor-C-fluorocurarine Natural products O=CC1=C2NC3=CC=CC=C3C22CCN3CC(=CC)C1CC32 VFUITWPFKLGEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N rac-Eburnamonin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FKJIJBSJQSMPTI-CAOXKPNISA-M sodium;(4r)-4-[(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3,7,12-trioxo-1,2,4,5,6,8,9,11,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C FKJIJBSJQSMPTI-CAOXKPNISA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 229960002922 vinburnine Drugs 0.000 description 1
- YGKAKNJJNTVSKB-YAFGAGFVSA-N vincamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 YGKAKNJJNTVSKB-YAFGAGFVSA-N 0.000 description 1
- YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N vincaminol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(CO)N5C2=C1 YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N 0.000 description 1
- HONLKDDLTAZVQV-UHOSZYNNSA-N vincanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@H](O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-UHOSZYNNSA-N 0.000 description 1
- 229950002496 vincanol Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Sewage (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å forøke
resporpsjonsevnen av en forbindelse med eburnan-skjelett, dvs.
med grunnforme1
og/eller et salt herav og/eller et N-oksyd herav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at man blander forbindelsen med eburnanskjelett og/eller et salt herav og/eller et N-oksyd herav med akskorbinsyre og/eller et salt derav og/eller en kompleksforbindelse derav, idet vektforholdet mellom mengden av forbindelsen med eburnan-
skjelett og askorbinsyre, beregnet som frie forbindelser, lig-
ger mellom 2:1 og 1:5.
Som eksempel på eburnanforbindelser kan det nevnes vincamin,
vincaminol, vincanol, vincamon, vincaminsyre såvel som amider og estere derav, apovincaminsyre såvel som amider og estere derav som f.eks. apovincamin, desoksyvincaminsyre såvel som amider og estere derav, f.eks. desoksyvincamin.
Den førstnevnte av disse forbindelser, vincamin, har følgende
formel:
Det skal forøvrig bemerkes, at betegnelsen eburnan er syno-nymt med 14,15-dihydroeburnamenin eller 16,17-dihydroeburnamenin, alt etter det anvendte system for nummereringen. Betegnelsen eburnan (dvs. 16,17-dihydroeburnamenin) anvendes av spesialister på området, særlig av Trojanek et al. (Coll. Czech. Chem. Corn. , 26, 867 (1961) og 33 3833 (1968) og
Taylor et al. (The Vince Alkaloids" i Manske, R.H.F.,
"The Alkaloids, Chemistry and Physiology", bind VIII, kap 12
(1965) og bind XI, kap. 5 (1968). Ebunamenin er siden 1972 ofte blitt anvendt i Chemical Abstracts til betegnelse av grunnstrukturen av disse forbindelser, således at eburnan får betegnelsen 14,15-dihydroeburnamenin, og vincamin kan betegnes 14,15-dihydro-hydroksyeburnamenin-14-karboksylsyre-metylester (3 a, 14 p, 16 a).
Disse substanser med eburnanskjelett kan benyttes i sine forskjellige stereo-isomere former for fremstilling av de forskjellige farmasøytiske preparater.
Problemet med resorpsjon av substanser med eburnan-skjelett fra fordøyelseskanalen har vært undersøkt.
Innflytelsen av de følgende forbindelser på resorpsjonen er blitt undersøkt: sakkarose, mannitol, sorbitol, penta-erytritol, inositol, d-glukosamin, natriumheksametafosfat, dinatriumfosfat, trinatriumfosfat, vinsyre, trinatriumcitrat, natriumbenzoat, polysorbat 80, trihydrometylaminometan (TRAM), uretan, natriumdehydrokolat, askorbinsyre og derivater derav. Likeledes er innflytelsen på resopsjon blitt studert for alkaloidet ved saltdannelse av dette ved hjelp av en farmasøytisk tålbar uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, 6.7-
dihydroksy-kumarinmetyl-4-metylsulfonsyre.
Disse forsøk har vist at resorpsjonen for vincamin forbedres ved enkelte av de undersøkte forbindelser, spesielt for dinatriumfosfat, d-glukosamin, inositol, penta-erytritol, uretan, sakkarose, natriumbenzoat, og at resorpsjonen av og til er den samme når vincaminet tilføres i form av et salt av en uorganisk eller organisk syre. De observerte virkninger er imidlertid uregelmessige og intensiteten er relativt svak.
Det er imidlertid uventet funnet at aksorbinsyre og visse derivater derav, når disse forenes med vincamin, eller en substans med burnan-skjelett, fremkaller en meget vesentlig økning av resporpsjonen for substansen og salter derav i fordøyelseskanalen.
Det er allerede kjent at askorbinsyre har vært benyttet i farmasøytiske blandinger basert på vincamin, men bare som konserveringsmiddel for løsninger for parenteral injeksjon.
I slike blandinger er den nødvendige mengde av askorbinsyre meget liten og utgjør omtrent 10 vektprosent av benyttet vincamin. Som det fremgår anvendes det ved oppfinnelsen vesentlig større mengder askorbinsyre enn dette.
Det er nå funnet at askorbinsyre øker resorpsjonen i for-døyelseskanalen for en forbindelse med eburnan-skjelett når
askorbinsyre tilføres i forening med forbindelsen, i ekvimolekylære mengder i form av et askorbat av den aktuelle substans, eller en blanding, eller i ikke-ekvimolekylære mengder i form av blandinger.
I slike preparater kan askorbinsyre være til stede i form av en fri syre, i form av visse kjente derivater (salter av uorganiske eller organiske baser, komplekse former med f.eks. pyridinbaser, etc) og forbindelsen med eburnan-skjelett kan foreligge i fri form, i form av et syreaddisjonssalt med farmasøytisk tålbare uorganiske eller organiske syrer.
Blant de derivater av askorbinsyre som det henvises til ovenfor kan det anvendes et ekvimolekylært kompleks av askorbinsyre og nikotinamid, et ekvimolekylært kompleks av askorbinsyre og pyridoksin, og dette siste anses å være like godt i vannfri form som i form av monohydratet, i form av kjente salter som danner askorbinsyre med uorganiske eller organiske baser.
Mengdeforholdene (uttrykt i vektenheter av de fri basis-forbindelser) av forbindelsen med eburnan-skjelett og askorbinsyre varierer fra 2/1 til 1/5.
De nedenfor angitte forsøk viser egenskapene til de ved foreliggende fremgangsmåte erholdte preparater
A) Forbedring av resorpsjonen for vincamin.
Betydningen av de benyttede symboler er som følger: Vincaminbase = V
Vincamin-hydroklorid = V-HC1,
Syreaddisjonssalt dannet av 6,7-dihydroksy-kumarinmetyl-4-sul— fonsyre og vinvamin = LD 4298
Fri askorbinsyre = AA
ekvimolekylært kompleks av askorbinsyre og nikotinamid
= NAA
For å påvise den forbedrede resorpsjon av vincamin i for-døyelseskanalen ved hjelp av AA eller derivater derav er det valgt to kriterier, kjennskap til økningen av det plasmatiske vincamininnhold etter innføring av en dose av alkaloid og senkning av LD 50 verdien ved oral tilførsel.
1) Økning av det plasmatiske vincamininnhold
Forsøkene ble utført på Sherman rotter av begge kjønn med vekt mellom 140 og 160g, som var holdt fastende i 18 timer og inn-delt i grupper på 4 til 6 dyr.
Dyrene tilføres vincamin-derivatene med sonde i en dose som alltid tilsvarer 30 0 mg vincaminbase pr. kg kroppsvekt, og askorbinsyre-derivatene innføres i en mengde som alltid tilsvarer 600 mg fri syre pr. kg, idet de to substansene innføres i form av løsning eller suspensjon i destillert vann og i en mengde lik 1 ml pr. 100 g legemsvekt av dyrene.
Ved 1 time og ved 3 timer og 30 minutter etter tilførselen av vincaminbasen, eller et salt derav eventuelt forenet med fri askorbinsyre eller et derivat derav, tas en blodprøve fra den nedre store samleevne, vinder bedøvelse med mebubarbital. Det plasmatiske vincamininnhold ble bestemt i form av sitt hydroklorid, ettt=r ekstraksjon av basen med heptan, ved spektro-fotometrisk analyse i U.V. båndet ved 219 nyu m.
Resultatene er samlet i tabellene 1 til IX. Hver tabell svarer til en serie forsøk som ble utført samme dag og under samme betingelser. Alle verdiene for det plasmatiske innhold er middelverdier oppnådd ved en gruppe rotter.
Det fremgår at kombinasjon av askorbinsyre eller et derivat derav med vincamin eller et syreaddisjonssalt derav øker det plasmatiske alkaloidinnhold med 2 til 25 ganger. At disse resultater er av stor betydning viser den rekke av resultater som er vurdert i forhold til en tilsvarende rekke, Ranking Method ifølge Frank Wilcoxon, Individual Coparisons by Ranking Method, Biometric Bull., 1945 1, side 80-82.
Ved tilsvarende forsøk som ovenfor ble blodprøvene tatt etter en time, og resultatene er samlet i tabel X, hver verdi utgjør middelverdien for en gruppe på 4 til 6 dyr. Verdiene i hver horisontal linje tilsvarer forsøk som ble utført på samme dag og under samme betingelser, og verdiene i hver kolonne tilsvarer forsøk utført på forskjellige dager,
f.eks. med et mellomrom på omtrent en måned.
Statisk beregning viser at forskjellene er vesentlige mellom V og V-HC1 (p = 0,02 til fordel for V-HC1), mellom V og V + AA (p = 0,01 til fordel for V + AA) og mellom V-HC1 og V + AA (p = 0,01 til fordel for V + AA).
Tabell 1
Blodprøve tatt etter 1 time.
2) Senkning av LD 50 ved oral tilførsel og forkortelse av dødskampen.
a) LD 50 ved oral tilførsel.
LD 50 for V, for V + AA, for LD 4298 og for LD 4298 + AA ble
bestemt for Sherman rotter av begge kjønn og sveitsiske mus av begge kjønn, som ble holdt fastende i 24 timer. De oppnådde resultater er vist i tabellene XII og XIII. I dette siste til-felle er ikke forskjellen av betydning mellom LD 50 verdiene for LD 4298 + AA forenet i mengdeforholdet 1:2 og for LD 4298 + AA forenet i mengdeforholdet 1:4, men forkjéllen er av vesentlig betydning for LD 4298 benyttet alene og for LD 4298 + AA forenet i mengdeforholdet 1:2 eller i forholdet 1:4. Forskjellen mellom V og V + AA er vesentlig (p = 0,05).
Som følge av den forbedrede resorpsjon av vincamin i nærvær av askorbinsyre fremgår det altså at LD 50 for alkaloidet reduseres med omtrent 50 prosent når vincamin innføres i en forenet form med denne syren.
b) Dødskampens varighet ved bestemmelse av LD 50.
Ved dødelige doser av V eller LD 4298 døde musene i løpet av
15 minutter til tre dager. Ved tilførsel av V eller LD 4298 sammen med askorbinsyre døde dyrene etter 20 minutter til 1 time.
Disse observasjoner gir et nytt bevis for økningen og reguleringen av resorpsjonen i fordøyelsessystemet for vincamin i forening med askorbinsyre.
Det skal imidlertid bemerkes at senkningen av LD 50 for vincamin, når det tilføres sammen med askorbinsyre, vesentlig oppvarmes ved økningen av det plasmatiske innhold av vincamin.
Dette kan multipliseres med 2 til 25, og den terapeutiske indeks de foreliggende blandinger er minst like stor, men oftest sterkt forbedret i forhold til vincamin-basens indeks.
B) forbedring av resorpsjonen for andre substanser.
Som eksempel angis i tabell XIII de resultater som er oppnådd med
sveitsiske mus av begge kjdnn og som er holdt fastende i 2h timer.
Tabellen viser senkningen av 50 prosent dbdelig dose (LD 50) for forskjellige substanser medeburnan-skjelett når disse forenes med
en vektdel, eller to vektdeler askorbinsyre.
Denne senkning av LD 50 beviser okningen og reguleringen av resorpsjonen i fordoyelsessystemet for de undersokte forbindelser. Somfor vincanin oker det plasmatiske innhold av de aktive
substanser ved tilsetning av askorbinsyre og det forbedrer i de fleste tilfeller den terapeutiske indeks og gjor det mulig, for en identisk terapeutisk virkning, å benytte en langt mindre dosering enn den som vanligvis benyttes, samt å oppnå, ved identiske doser av all den aktive komponent, on forbedret terapeutisk virkning.
Resultatene overfor viser at kombinasjonen av askorbinsyre og derivater derav med forbindelser med eburnan-skjelett og salter derav gir egnede medikamenter for oral tilførsel, som medisiner for mennesker og dyr. Det terapeutiske område er det samme som for vincamin, nemlig som oksydasjonsfremmende middel og serebralvasoregulator, forbehandling av cerebral insuffisiens etter akutte serebrovaskulære skader, og spesielt følger av pneumatiske hodeskader.
Kombinasjon tilføres som komprimerte tabletter eller i en over-trukket form og inneholder 5 til 50 mg av substansen med eburnan-skjelett (i form av en base) eller en ekvivalent mengde av et salt av den benyttede forbindelse, og 5 til 250 mg av askorbinsyre eller en ekvivalent mengde av et derivat av denne, i et vanlig bindemiddel for denne type medisin.
Blandingene kan likeledes tilføres i andre vanlige former for oral innføring, som f.eks. kapsler, tabletter, drikkbare løsninger eller suspensjoner, etc. Den daglige dose, tilført som en enhets dose eller del-doser, utgjør fra 5 til 100 mg med hensyn til forbindelsen med eburnan-skjelett (i form av en base).
Askorbatet av den aktive forbindelse med eburnan-skjelett kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks.:
Ekvimolekylære mengder av vincamin-base og askorbinsyre blandes
i nærvær av etyl- eller metyl-alkohol. Blandingen holdes i noen minutter ved tilbakeløpstemperaturen for den valgte alkoholen. Alkoholen avdampes og resten utgnis med petroleter inntil fullstendig krystallisasjon. Det dannede askorbat av vinca-minen sentrifugeres fra, vaskes med overskudd av petroleter og tørres under vakuum. Utbytte 9 3 prosent.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for å forøke resorpsjonsevnen av en forbindelse med eburnan-skjelett, dvs. med grunnformel
og/eller et salt herav og/eller et N-oksyd herav, karakterisert ved at man blander forbindelsen med eburnanskjelett og/eller et salt herav og/eller et N-oksyd herav med askorbinsyre og/eller et salt derav og/eller en kompleksforbindelse derav, idet vektforholdet mellom mengden av forbindelsen med eburnanskjelett og askorbinsyre, beregnet som frie forbindelser, ligger mellom 2:1 og 1:5.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som forbindelse med eburnan-skjelett anvendes vincamin.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at askorbinsyren anvendes i form av den ekvimolære kompleksforbindelse av askorbinsyre og nikotinamid, eller den ekvimolekylære kompleksforbindelse av askorbinsyre og pyridoksin, idet den sistnevnte anvendes i vannfri form eller i form av sitt monohydrat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at man blander forbindelsen med eburnan-skjelett og askorbinsyre i ekvimolekylære mengder, slik at man oppnår askorbatet av den nevnte forbindelse .
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7218880A FR2185401A1 (en) | 1972-05-26 | 1972-05-26 | Medicaments contg aneburnan-type base and ascorbic acid - - with rapid resorption on oral administration |
FR7222289A FR2189007A1 (en) | 1972-06-21 | 1972-06-21 | Medicaments contg aneburnan-type base and ascorbic acid - - with rapid resorption on oral administration |
FR7316633A FR2228471A2 (en) | 1973-05-09 | 1973-05-09 | Medicaments contg aneburnan-type base and ascorbic acid - - with rapid resorption on oral administration |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO138770B true NO138770B (no) | 1978-07-31 |
NO138770C NO138770C (no) | 1978-11-08 |
Family
ID=27249865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2155/73A NO138770C (no) | 1972-05-26 | 1973-05-25 | Fremgangsmaate for aa oeke resorpsjonsevnen for en forbindelse med eburnanskjelett |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3852453A (no) |
JP (1) | JPS4954516A (no) |
AR (1) | AR201283A1 (no) |
AU (1) | AU475599B2 (no) |
CA (1) | CA1012064A (no) |
CH (1) | CH574959A5 (no) |
DE (1) | DE2326301C2 (no) |
DK (1) | DK136014B (no) |
ES (1) | ES415226A1 (no) |
GB (1) | GB1411701A (no) |
IE (1) | IE37690B1 (no) |
LU (1) | LU67664A1 (no) |
NL (1) | NL152171B (no) |
NO (1) | NO138770C (no) |
OA (1) | OA04412A (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2228479B1 (no) * | 1973-05-07 | 1976-05-14 | Synthelabo | |
FR2259612B1 (no) * | 1974-01-31 | 1977-09-09 | Synthelabo | |
FR2285880A1 (fr) * | 1974-09-24 | 1976-04-23 | Synthelabo | Nouvel amide, ses sels, sa preparation et les medicaments qui en contiennent |
FR2287227A1 (fr) * | 1974-10-10 | 1976-05-07 | Synthelabo | Nouveaux nitriles, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
HU198391B (en) * | 1987-06-12 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition for treating psoriasis |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
-
1973
- 1973-05-21 US US00362239A patent/US3852453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-23 DE DE2326301A patent/DE2326301C2/de not_active Expired
- 1973-05-25 CA CA172,254A patent/CA1012064A/en not_active Expired
- 1973-05-25 LU LU67664A patent/LU67664A1/xx unknown
- 1973-05-25 NO NO2155/73A patent/NO138770C/no unknown
- 1973-05-25 IE IE845/73A patent/IE37690B1/xx unknown
- 1973-05-25 NL NL737307338A patent/NL152171B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-25 CH CH757373A patent/CH574959A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-25 DK DK290073AA patent/DK136014B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-25 GB GB2508173A patent/GB1411701A/en not_active Expired
- 1973-05-26 AR AR248235A patent/AR201283A1/es active
- 1973-05-26 OA OA54920A patent/OA04412A/xx unknown
- 1973-05-26 JP JP48059248A patent/JPS4954516A/ja active Pending
- 1973-05-26 ES ES415226A patent/ES415226A1/es not_active Expired
- 1973-05-28 AU AU56191/73A patent/AU475599B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4954516A (no) | 1974-05-27 |
GB1411701A (en) | 1975-10-29 |
OA04412A (fr) | 1980-02-29 |
AU5619173A (en) | 1974-11-28 |
CH574959A5 (no) | 1976-04-30 |
CA1012064A (en) | 1977-06-14 |
DK136014C (no) | 1978-01-02 |
DE2326301A1 (de) | 1973-12-13 |
IE37690B1 (en) | 1977-09-14 |
DK136014B (da) | 1977-08-01 |
LU67664A1 (no) | 1973-12-04 |
IE37690L (en) | 1973-11-26 |
AU475599B2 (en) | 1976-08-26 |
NO138770C (no) | 1978-11-08 |
US3852453A (en) | 1974-12-03 |
ES415226A1 (es) | 1976-02-01 |
AR201283A1 (es) | 1975-02-28 |
NL152171B (nl) | 1977-02-15 |
NL7307338A (no) | 1973-11-28 |
DE2326301C2 (de) | 1983-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3505337A (en) | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof | |
DE69628353T2 (de) | Benzopyran enthaltende Verbindungen und deren Prodrugformen | |
US4137316A (en) | Anti-depressive vincamine pyridoxal-5-phosphate | |
GB2208862A (en) | Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines | |
DE3750359T2 (de) | Ester des Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-ons und verwandte Verbindungen. | |
DE2736784A1 (de) | N-substituierte und nichtsubstituierte hexahydro-6-canthinonderivate, verfahren zum herstellen derselben und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
NO138770B (no) | Fremgangsmaate for aa oeke resorpsjonsevnen for en forbindelse med eburnanskjelett | |
US3936450A (en) | Anti-inflammatory agents and method for their preparation | |
DE1949813B2 (de) | 3-(4-PyrWyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-alkyl-pyrazole | |
DE2253750A1 (de) | Neue alkaloidester vom eburnamintyp und deren salze sowie deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DK142874B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. | |
US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
US3966941A (en) | Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same | |
US2890982A (en) | Method of combatting helminthiasis using nitro-furyl-acrylate derivatives | |
US2891890A (en) | Method of treating parkinsonism | |
US3753974A (en) | Neriifolin derivatives | |
Rowe et al. | Isolation of oleanolic acid and ursolic acid from Thymus vulgaris, L. | |
US4006159A (en) | Substituted 1,2,4-triazole carboxamides | |
US2878157A (en) | Sulfur containing steroid compositions | |
US4073915A (en) | Treating asthma | |
US3015658A (en) | Process for the preparation of new | |
RU2095350C1 (ru) | 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью | |
US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
DE2462592C2 (de) | 3-(0-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
US4179506A (en) | New pyridobenzodioxin compounds and methods for their production |