DK142874B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142874B DK142874B DK238571A DK238571A DK142874B DK 142874 B DK142874 B DK 142874B DK 238571 A DK238571 A DK 238571A DK 238571 A DK238571 A DK 238571A DK 142874 B DK142874 B DK 142874B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- preparation
- compound
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical group C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- -1 lysergic acid amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LSOIBXXHYNDROP-UAGBSFFESA-N (6aR,9R)-4,7-dimethyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CC2C[C@H]3N(C[C@H](C(=O)Cl)C=C3C=3C=CC=C1C32)C LSOIBXXHYNDROP-UAGBSFFESA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- MCCXTHKWNDYNKL-HUFXEGEASA-N (6ar,9r)-4,7-dimethyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](CN(C)[C@@H]1C2)C(O)=O)=C1C1=CC=CC3=C1C2CN3C MCCXTHKWNDYNKL-HUFXEGEASA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-hydroxypentyl]guanidine Chemical compound OC[C@@H](N)CCCN=C(N)N UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N chromium nickel Chemical compound [Cr].[Ni] VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate Chemical compound [Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-NQUBZZJWSA-N methysergide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)NC(CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-NQUBZZJWSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
- C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2874 DANMARK (51) ,ntCl·3 c 07 D 457/06 «(21.) Ansøgning nr. 2385/71 (22) Indleveret den 17· maj 1971 (24) Løbede« 17. maj 1971 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggeisesskriftet offentliggjort den 1 O· feb. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> P"0"** begæret fra den
18. maj 1970, GO 1135* HU
<71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T., Gyoemroel u. 21, Budapest X, HU.
(72) Opfinder: Erzsebet Mago, Karinthy F.u.18, Budapest XI, HU: Jozsef Borsi, Bartok B.u. 1"9, Budapest XI, HU: Tibor Balogh, Robert K.krt.
T2/c, Budapest XIII, HU: Lajos Wclf, NemetvoeTgyi u. 28/b, Buda= pest XII, HU. - (74) Fuldmægtig under segens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydrolysergsyrederivater med den almene formel o ch2oh nh H C-NH-CH-CH2-CH2-CH2-NH-C-NH-N02
Xl o.
CU3
TT
R^-N_l 2 1*2874 i hvilken er et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller syreadditionssalte deraf.
Forbindelser med ergolenstruktur har spillet en vigtig rolle som terapeutika. Over hele verden har der været lagt stor vægt på syntesen af de såkaldte naturlige derivater og på fremstillingen af lys-ergsyreamider, hovedsagelig dannet med aminoalkoholer. Disse forbindelser har mange og yderst varierende virkninger. Som regel har lyserg-syreaminoalkoholer en udtalt specifik antiserotonisk virkning, men de er kendt for at fremkalde uønskede bivirkninger på nervesystemet og patologiske ændringer i arterierne.
Denne type bivirkninger er ikke konstateret med dihydrolyserg-syrederivateme fremstillet ved mætning af den umættede dobbeltbinding i A9,1°-stlllingen i lysergsyre, selv ikke efter ekstensiv klinisk anvendelse. Dette er hovedårsagen til, at det gentagne gange er blevet forsøgt at hydrogenere dobbeltbindingen i 9,10-stillingen i ergolen-skelettet. Der er blevet fremstillet værdifulde dihydroderivater, specielt af peptid-alkaloidrækken, såsom dihydroergotamin, dihydroergocryp-tin og dihydroergochristin. Ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af 9^10-dihydro-lysergsyrederivater hydrogeneres de tilsvarende lysergsyrederivater katalytisk under anvendelse af palladium som katalysator, f.eks. palladium-trækul, jf. Stoll og Hofmann, Helv. Chiro.
Acta 26, 922 (1943).
Udgangsmaterialerne for de semisyntetiske dihydrolysergsyre-derivater, dvs. dihydrolysergsyre, dihydroisolysergsyre samt deres amider er blevet fremstillet af Stoll, Hofmann og Petrzilka ved katalytisk hydrogenering af et lysergsyrepeptid hørende til en af ovennævnte naturlige rækker, med efterfølgende hydrolyse af peptidskelettet, Jf. Helv. Chim. Aeta 29, 635 (1946), schweizisk patentskrift nr. 232.366 og 232.390 samt Jacobs og Craig, J. Biol. Chem. 115, 227 (1937).
l-Alkyl-(aryl)-dihydro-lysergsyren, som også er et udgangsmateriale for de semisyntetiske derivater, fremstilles ved nogle af de kendte fremgangsmåder ved katalytisk hydrogenering af et lysergsyrepeptid af den naturlige række i 9*10-stillingen efterfulgt af alkyle-ring i 1-stillingen, hvorpå der til sidst hydrolyseres, Jf. engelsk patentskrift nr. 988.001 og schweizisk patentskrift nr. 386.440. Ifølge schweizisk patentskrift nr. 386.439 fremstilles 1-alkyl-dihydro-lysergsyrederivater ved at reducere 1-alkyl-lysergsyrederivatet i nærværelse af palladium.
3 142874
Det har nu vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte dihydrolysergsyre-derivater med ovenstående formel I har en specifik, udtalt serotonin-antagonistisk virkning, er uden toksiske virkninger på centralnervesystemet, ikke angriber hjertet eller nyrerne og ikke fremkalder patologiske forandringer i området med de store arterier.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel 0
II
ir C-Cl l I (II) 3 4I|
R-N_U
i hvilken R1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen
COOCH, NH
VOn H 2N-CH-CH 2-CH 2-CH2-NH-C-NH-NO2 (III) hvorpå -COOCH3 gruppen reduceres med et alkalimetalborhydrid, hvorefter den dannede forbindelse eventuelt N-methyleres, og den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt.deraf.
Udgangsmaterialerne med formlen II er kendte forbindelser eller kan fremstilles på den i ungarsk patentskrift nr. 156.385 beskrevne måde.
Ifølge en foretrukken metode fremstilles en forbindelse med den almene formel II udfra den tilsvarende umættede forbindelse, der opløses i flydende ammoniak ved en temperatur på højst -40°C, hvorefter der, om ønsket, tilsættes alkohol, ether eller tetrahydrofuran, hvorpå blandingen omrøres med et findelt alkalimetal, indtil dobbeltbindingen i 9,10-stillingen er mættet. Reaktionsblandingens temperatur reguleres ved ydre afkøling eller ved kontinuert fordampning af ammoniakken. Reaktionsforløbet kan følges, f.eks. ved tyndtlagschro- 4 142874 matografi. Efter afsluttet reaktion kan produktet fås fra reaktionsblandingen ved til reaktionsblandingen at sætte et opløsningsmiddel, som reagerer med overskud af alkalimetal, f.eks. alkohol, acetone eller lignende, hvorpå ammoniakken fordampes under svag opvarmning i vakuum, hvorefter produktet adskilles fra reaktionsblandingen under anvendelse af gænse metoder.
N-methyleringstrinnet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis ved at anvende et stort overskud af alkalimetallet til reduktionen og efter reduktionen at overføre overskud af alkalimetal på kendt måde til et alkalimetalamid, f.eks. ved tilsætning af ammoniumchlorid og jernnitrat eller et metalpulver, eller ved at fremstille et alkalimetalalkoholat ved tilsætning af alkohol. Affarvningen af den tidligere blå opløsning indicerer ligeledes dannelsen af alkalimetalamin eller -alkoholat. Reaktionsblandingen omrøres i et passende tidsrum, hvorefter der tilsættes et methylhaiogenid, fortrinsvis methyliodid som sådant eller opløst i f.eks. ether. Opløsningen omrøres igen kraftigt. Efter afslutningen af methyleringen oparbejdes reaktionsblandingen som beskrevet.
Methyleringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af basen natriumamid eller natriumethylat. Reaktionen finder sted, selv om den til alkyleringen nødvendige base ikke dannes i reaktionsblandingen, men fremstilles forinden og sættes til blandingen. Til denne reaktion kræves 5-6 mol alkalimetalamid eller alkalimetalalkoholat, og det tilrådes at anvende methyliodidet i samme overskud. Der skal drages omsorg for, at den flydende ammoniak ikke afkøler under alkalimetalreduktio-nen til en temperatur under -40°C.
For at få stofferne i stor renhed renses produktet ved chroma-tografi på en silicagelsøjle. Elueringen kan f.eks. foretages med en blanding af alkohol, vand og chloroform.
Forbindelserne med den almene formel I danner ved behandling med uorganiske eller organiske syrer i olieform eller krystallinsk tilstand som regel salte, der altid er krystallinske. Til saltdannelsen kan der anvendes mineralsyrer såsom svovlsyre og hydrogenbromidsyre, samt stærke organiske syrer, f.eks. vinsyre, maleinsyre og ethansulfon-syre.
5 142874
Ved nedenstående forsøg anvendes N-methyl-9,10-dihydro-D-lys-ergyl-nitro-l-argininol, der i det følgende kaldes forbindelse A, til illustration af de her omhandlede forbindelsers virkning.
Forsøgene og resultaterne fremgår af følgende.
In vitro forsøgene gennemføres på isoleret rotteuterus, der er sensibiliseret med 1 mg/kg subcutan indgivet diethylstylboestrol (Caddum, J.H. og Hammed, L.A.: Brit. J. Pharmacol. 9, 240 (1954),
Lanz, U., Cerletti, A. og Rothlin, E.: Helvet. Physiol. Acta 13, 207 (1955)). Den dosis, der fremkalder 50$' s inhibering, bestemmes i overensstemmelse med probitanalysen ifølge Miller, Becker og Tainter (J. of Pharm. Exp. Ther. 92, 260 (1948)).
Den serotoninantagoniserende virkning bestemmes under in vitro betingelser ved hjælp af rottepotteødemtesten. Ved undersøgelsen anvendes grupper på 8 rotter, og forbindelserne injiceres subcutant i en dosis på 1 mg/kg, og det i løbet af 90 minutter efter denne behandling fremkomne potteødem måles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Bonta (Arch. Int. Pharmacodyn. 132, 147 (1961)). Ødemerne fremkaldes ved at anvende 5 μ-g/potedosis af serotonin-creatinin-sulfat ved indgift af dette stof 30 minutter efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen. Ved den detaljerede analyse gentages ovennævnte test under anvendelse af de pågældende forbindelser i forskellige andre dosisstørrelser. Kontrolforsøg foretages med fysiologisk saltopløsning, og den procentvise inhibering beregnes på basis af de i kontrolgruppen konstaterede resultater.
Blokeringen af de vaskulære virkninger ved serotonin undersøges ved hjælp af Page-metoden, jf. Amer. J. Physiol. 174, 436 (1953)·
De elektroencephalografiske forsøg gennemføres med katte i vågen tilstand med permanente elektroder. Bipolære chrom-nikkelelektro-der indsættes i to sensomotoriske områder i cortex, og i begge sider af hypocampus, nucleuscaudatus og formatio reticularis, og signalerne registreres under anvendelse af en elektroencephalograf af Schwarzer--typen.
Som referencestof anvendes Deseryl (l-methyl-D-lysergsyre-butanolamid).
Resultaterne af ovennævnte forsøg er anført i de følgende tabeller.
6 142874
Tabel I
Antiserotoninvirkning in vivo og in vitro.
ED50 g/ml isole- Procentvis inhibering af ret rotteuterus ødem fremkaldt med 1 mg/kg Forbindelse__(in vitro) serotonin (s.c.)(in vivo) N-methyl-9,10-dihydro--D-lysergyl-nitro-l-ar- gininol-bimaleat 3 x 10 67,0
Deseryl 5 x 1076,0
Tabel II
Antiserotoninvirkning på isoleret rotteuterus under in vitro betingelser
Antal dyr med ®?tr* positiv reak- Procentvis “oO Koncentration tion/sarolet inhibering iig/ml Forbindelse_ug/ml_antal dyr_ N-methyl-9,10-dihydro--D-lysergylnitro-1- -argininolbimaleat 0,01 12/22 54,7 0,01 0,02 12/15 80,0
Deseryl 0,01 4/17 25,6 0,017 0,02 6/ 9 66,6
Tabel III
Antiserotoninvirkning ved rottenoteødemtest T?T)
Dosis Procentvis 50
Forbindelse Antal dyr mg/kg s.c. inhibering |ig/kg __ __s.c.
N-methyl-9,10-dihydro- 15 3 15,8 -D-lysergyl-nitro-1- 20 10 38*1 n -argininol-bimaleat 20 30 54 3 20,u 20 100 64^7
Deseryl 25 3 21,9 ^5 10 48,4 17 Ί
50 30 58,8 1',;L
20 100 70,0 7 142874
Tabel IV
Antlserotoninvirkningens varighed ved rottepoteødemtesten
Procentvis inhibering af poteødem Dosis fremkaldt af serotonin μΒ/ΐΰ3 1 time 2 timer 3 timer Forbindelse_s.c._efter indgift af serotonin_ N-methyl-9,10-dihydro--D-lysergylnitro-1- -argininol-bimaleat 100 64,8 43,4 40,8
Deseryl 100 70,0 52,6 43,9
Tabel V
Virkning på serotoninvasopression undersøgt på katte, der er gjort hy-_potensive med gangllon-blokerende midler.
Dosis p.g/kg Procentvis inhibering
Forbindelse_Antal dyr i.v._af vasopresslon N-methyl-9,10-dihydro--D-lysergyl-nitro-l-ar- gininol-bimaleat 4 100,0 39,9 4 250,0 85,3
Deseryl 4 100,0 17,7 4 250,0 48,1 På baggrund af de i ovenstående tabeller anførte data kan der drages følgende konklusioner.
Hydrogeneringen af ergolinskelettet har ingen væsentlig virkning på in vitro-- og in vivo virkningerne, jf. de i tabel I anførte data. In vitro-virkningen af forbindelse A er i nogen udstrækning større end virkningen af referencestoffet, jf. tabel II. De her omhandlede forbindelser har i udtalt grad antagoniserende virkning på poteødemet fremkaldt ved hjælp af serotonin, men denne antagoniserende virkning er imidlertid noget svagere end virkningen af referencestoffet, jf. tabel III. På den anden side antagoniserer de her omhandlede forbindelser serotoninets vasopressorvirkning dobbelt så effektiv som deseryl i samme intravenøse dosisinterval (100-250 [Ag/kg).
Ifølge forsøgene er forbindelse A egnet til terapeutisk anvendelse. Sammenlignet med de kendte N-alkyl-lysergsyrederivater vil forbindelse A formentlig ikke forårsage fibrotiske ændringer i organismen. Denne forbindelse kan anvendes med stor fordel véd alle tilstande, hvor serotonin er en patofysiologlsk faktor, f.eks. i carcinoide syndromer samt ved inflammatoriske, allergiske og anaphylaksiske reaktioner. Forbindelse A kan i udstrakt grad anvendes ved behandling af migræne.
8 14287Λ
De her omhandlede forbindelser kan overføres i farmaceutiske præparater, der er egnet til oral eller parenteral indgift. De orale præparater kan f.eks. være tabletter indeholdende 3~30 aktiv bestanddel, medens der til parenteral indgift fortrinsvis fremstilles subcutane eller intramuskulære injetionspræparater indeholdende 1-3 mg aktivt stof pr. dosisenhed. Injektionspræparaterne kan fortrinsvis indgives 1-3 gange pr. dag, medens der til oral behandling fortrinsvis indgives en eller to tabletter tre gange om dagen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives mere detaljeret ved hjælp af det følgende eksempel:
Eksempel
Fremstilling af l-methyl-dihydro-lysergyl-m-nitro-L-argininol- bimaleat.
a) Fremstilling af 1-methyl-dihydro-lysergsyreehlorid-hydro- chlorid.
Til 3,5 s phosphorpentaehlorid opløst i en blanding af 60 ml aeetonitril og βθ ml phosphortrichlorid sættes 2,8l g tørret 1-methyl--dihydro-lysergsyre med smp. 235°C (sønderdeling). Lidt efter lidt dannes en opløsning, og efter yderligere omrøring udfældes 1-methyl--dihydro-lysergsyrechlorid-hydrochloridet. Suspensionen omrøres i 30 minutter i temperaturområdet fra 0 til 5°C, hvorefter reaktionsblandingen inddampes i vakuum, inddampningsremanensen suspenderes i 30 ml te-trahydrofuran og vaskes gentagne gange med petroleumsether og tørres til sidst ved 40°C i vakuum.
b) Fremstilling af l-methyl-dihydro-lysergyl-£)-nitro-L-arginin--methylester.
3)1 g L-rn-nitro-arginin-methylester-hydrochlorid opløses i 50 ml dimethylformamid under omrøring. Opløsningen fortyndes med 100 ml chloroform, og der tilsættes 8,4 ml triethylamin. 1-methyl-dihydrolys-ergsyrechlorid-hydrochloridet, fremstillet som under a) ovenfor, tilsættes under afkøling med is og vand. Acyleringsreaktionen er afsluttet i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum ved lav temperatur, hvorefter der suspenderes i 100 ml 1%'s vandig vin-syreopløsning og i 200 ml af en 4:1 blanding af chloroform og isopro-pylalkohol, og blandingens pH-værdi indstilles på 8 ved hjælp af en vandig ammoniumhydroxidopløsning. Efter udrystning fraskilles den organiske fase, og udrystningen gentages med 4 x 50 ml af ovennævnte blanding af chloroform og isopropylalkohol. De kombinerede organiske faser 142874 9 tørres over vandfri natriumsulfat, hvorefter der filtreres og inddampes til tørhed i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i chloroform og fældes i petroleumsether. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med petroleums-ether og tørres i vakuum til konstant vægt.
c) Fremstilling af l-methyl-dihydro-lysergyl-co-nitro-L-argininol-bimaleat.
5,0 g pulveriseret calciumchlorid opløses i 200 ml absolut ethanol under omrøring. Efter opløsning tilsættes den under b) fremstillede esterforbindelse. Opløsningen afkøles med isvand til 0-2°C, og der tilsættes 2,5 g natriumborhydrid mader kraftig omrøring. Reduktionen er afsluttet i løbet af 4 timer. Opløsningens pH-værdi indstilles derefter på 6 ved hjælp af 5 N saltsyre, og opløsningen inddampes til en sirup ved lav temperatur i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i 100 ml vand og indstilles på pH = 8 ved hjælp af ammoniumhydroxid, hvorefter der udrystes med 8 x 50 ml af en 4:1 blanding af chloroform og isopropylalkohol. De kombinerede organiske faser tørres, filtreres og Inddampes til tørhed. Den isomere fjeraes fra råproduktet ved silica-gelchromatografering. Elueringen foretages med en 90:4,5:30 blanding af chloroform:vand:ethanol. Ud fra det rensede produkt dannes et salt ved tilsætning af alkoholisk maleinsyre. Smp. 144-145°C, (a)^ “ -49° (c = 0,5, i 50%'s vandig ethanol).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK583874A DK139068B (da) | 1970-05-18 | 1974-11-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyre- og -isolysergsyreforbindelser eller syreadditionssalte deraf. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001135 | 1970-05-18 | ||
| HUGO001135 | 1970-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142874B true DK142874B (da) | 1981-02-16 |
| DK142874C DK142874C (da) | 1981-09-28 |
Family
ID=10996683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK238571A DK142874B (da) | 1970-05-18 | 1971-05-17 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5634598B1 (da) |
| AT (1) | AT347047B (da) |
| CA (1) | CA924306A (da) |
| CH (2) | CH590277A5 (da) |
| CS (1) | CS179371B2 (da) |
| DE (1) | DE2124640C2 (da) |
| DK (1) | DK142874B (da) |
| GB (1) | GB1345546A (da) |
| NL (1) | NL172825C (da) |
| SE (2) | SE396753B (da) |
| SU (1) | SU400091A3 (da) |
| YU (1) | YU35770B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU169073B (da) * | 1974-05-28 | 1976-09-28 | ||
| US4064249A (en) * | 1974-05-28 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compounds with ergoline skeleton |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| NL189462C (nl) * | 1980-04-03 | 1993-04-16 | Erba Carlo Spa | Ergolinederivaten met antiprolactinische en/of antihypertensieve eigenschappen en farmaceutische preparaat daarvan. |
| US4902691A (en) * | 1988-12-19 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors |
| US4914107A (en) * | 1989-01-17 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for selectively blocking 5-HT2 receptors |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| WO2016118541A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| JP2018502889A (ja) | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | イソエルゴリン化合物およびその使用 |
| MX2019014272A (es) | 2017-06-01 | 2020-12-11 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Compuestos policiclicos y usos de los mismos. |
| WO2020055249A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Itrec B.V. | System of a crane and an exchangeable tool |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT192546B (de) * | 1956-02-27 | 1957-10-25 | Anton Von Waldheim Chemisch Ph | Verfahren zur Herstellung von Dihydrolysergsäure und deren Derivaten |
-
1971
- 1971-05-12 SE SE619771A patent/SE396753B/xx unknown
- 1971-05-14 GB GB1502471A patent/GB1345546A/en not_active Expired
- 1971-05-17 SU SU1658569A patent/SU400091A3/ru active
- 1971-05-17 AT AT428771A patent/AT347047B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-17 YU YU122971A patent/YU35770B/xx unknown
- 1971-05-17 DK DK238571A patent/DK142874B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-18 CA CA113255A patent/CA924306A/en not_active Expired
- 1971-05-18 DE DE19712124640 patent/DE2124640C2/de not_active Expired
- 1971-05-18 CH CH160875A patent/CH590277A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-18 CS CS359871A patent/CS179371B2/cs unknown
- 1971-05-18 JP JP3303571A patent/JPS5634598B1/ja active Pending
- 1971-05-18 NL NL7106834A patent/NL172825C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-18 CH CH731971A patent/CH567506A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-03-26 SE SE7404075A patent/SE416302B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1345546A (en) | 1974-01-30 |
| CH567506A5 (da) | 1975-10-15 |
| CS179371B2 (en) | 1977-10-31 |
| NL7106834A (da) | 1971-11-22 |
| DE2124640A1 (de) | 1972-11-02 |
| SE416302B (sv) | 1980-12-15 |
| YU35770B (en) | 1981-06-30 |
| ATA428771A (de) | 1978-04-15 |
| DE2124640C2 (de) | 1983-02-03 |
| CA924306A (en) | 1973-04-10 |
| DK142874C (da) | 1981-09-28 |
| SE396753B (sv) | 1977-10-03 |
| YU122971A (en) | 1980-10-31 |
| AT347047B (de) | 1978-12-11 |
| JPS5634598B1 (da) | 1981-08-11 |
| CH590277A5 (da) | 1977-07-29 |
| SU400091A3 (da) | 1973-10-03 |
| NL172825C (nl) | 1983-11-01 |
| NL172825B (nl) | 1983-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5017582A (en) | Method of inducing a serotonin M receptor antagonist effect with N-quinuclidinyl-benzamides | |
| US4826838A (en) | Analgesic carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene-and carbonylmethypipidines and-pyrrolidines | |
| EP0418716B1 (de) | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen | |
| JP2656699B2 (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
| JPS5936675A (ja) | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド | |
| US3299072A (en) | Thebaine derivatives | |
| DK142874B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyrederivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| DE3750359T2 (de) | Ester des Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-ons und verwandte Verbindungen. | |
| DE68918802T2 (de) | Stickstoff enthaltende heterozyklische Derivate. | |
| DE3880022T2 (de) | Cycloalkylamide von (8beta)-1-alkyl-6-(substituierten) ergolinen. | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| DE2162011A1 (de) | Neue Derivate des Isoindoline, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen | |
| JPH06501031A (ja) | ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用 | |
| NO752192L (da) | ||
| EP0105131A1 (en) | 2-(Omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines | |
| US3901893A (en) | New dihydro-lysergic acid derivative | |
| KR20010024558A (ko) | 신경근육 이완제로서의 비스-4차 암모늄 유도체 | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| KR930000113B1 (ko) | 아조니아스피로노르트로판올 에스테르의 제조방법 | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US3564049A (en) | Adamantane-(1)-carboxylic acid derivatives | |
| JPS5967284A (ja) | インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体 | |
| JPS63222170A (ja) | エルゴリニルヘテロサイクル類 | |
| US4076714A (en) | 1-Methyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidene)-piperidine an appetite stimulant and antihistaminic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |