DE2237407A1

DE2237407A1 - Magnesiumsalze, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE2237407A1
Application number: DE19722237407
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: CENTRE ETD IND PHARMA
Current assignee: CENTRE ETD IND PHARMA
Priority date: 1971-07-30
Filing date: 1972-07-29
Publication date: 1973-02-08
Also published as: BE785874A; FR2147822B1; FR2147822A1; CA988941A; GB1357300A; CH551377A; AU467206B2; ES404958A1; AU4511872A

Description

PATENT/» NWALTt

DR.-ING. VON KRt!SL£R DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-1NG. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAÜS

Köln, den 27.7.1972 Kl/Ax

Centre d'Etudes pour !'Industrie Pharmaceutiaue, 195> Route d'Espa.qne, J>1 Toulouse (Frankreich).

Ma^nesiumsalze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer

Herstellung.

Die Erfindung "betrifft neue Magnesiumsalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen insbesondere für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind therapeutisch anwendbare Magnesiumsalze von ct-Acylaminocarbonsäuren.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung haben die neuen Magnesiumsalze die allgemeine Formel (Ac-HN-CER-COO)₂Mg (I)

in der Ac ein Acylrest und R ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest ist.

Gemäß einer weiteren Ausfübrungsform haben die neuen Magnesiumsalze die allgemeine Formel

Ac - NH - CH - COO

/Mg (II)

- COO

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in der Ac die oben genannte Bedeutung hat„

Die Erfindung umfaßt gemäß einer weiteren Ausführungsform neue Magnesiumsalze der Formel

0 O

U Ii

Ac - NH - CH - G - 0 - Mg - 0 - C - CH - NH - Ac

_n -C-O-Mg-O-C- (CH₂)_n ' (III)

in der Ac die oben genannte Eedeutung und η den Wert 2 oder 3 hat.

Als Acylreste kommen insbesondere Formylgruppen, Acetylgruppen, Chloracetylgruppen, Dichloracetylgruppen, Trichloracetylgruppen, Fluoracetylgruppen, Difluoracetylgruppen, Trifluoracetylgruppen, Propionylgruppen und Butyrylgruppen in Frage.

Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der erfindungsgemäßen Magnesiurasalze nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a-Acylaminocarbonsäuren mit einem Oxyd, Hydroxyd, Alkoholat oder Salz des Magnesiums mit einer schwachen Säure in einem flüssigen Medium umsetzt.

Als Salz schwacher Säuren kommt insbesondere Magnesiumcarbonat in ?rage. Als flüssiges Medium dient beispielsweise ein wässriges oder alkoholisches Medium»

Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

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Beispiel 1 Herstellung von Magnesium-N-acetyl-L-glutamat

O Q
|l - j

CH₅-CO-NH-CH- C-O-Mg-O-C-CH- NH - CO-CH₅

CH₂ CH₂

CH₀-C-O-Mg-O-C-CH₀

² Ι' Ϊ ²
0 0

18,9 g (0,1 Mol) N-Acetyl-L-glutaminsäure werden in 200 ml V/asser gelöst, dem 4,03 g pulverförmiges Magnesiumoxyd zugesetzt werden« Nach 20 Minuten ist das gesamte Magnesiumoxid (MgO) gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aceton zur Erstarrung gebracht, oder der Feststoff wird mit . Aceton aus der Lösung ausgefällt. Die Fällung wird unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 25,2 g (88,4'>ö) Magnesium-N-acetyl-L-glutamat der oben genannten Formel in hydratisierter Form mit vier Wassermolekülen erhalten.

An Stelle von Magnesiumoxyd kann Magnesiumcarbonatpentahydrat, Magnesiumcarbonattrihydrat, wasserfreies Magnesiumcarbonat, basisches Magnesiumcarbonat oder Magnesiumhydroxyd verwendet werden.

Wenn die Reaktionsteilnehmer im Alkohol suspendiert v/erden, kann Magnesium-N-acetyl-L-glutamat im wasserfreien Zustand erhalten werden, das in niederen Alkoholen löslich ist.

Es ist auch möglich, die Säure in wasserfreiem Methanol oder Äthanol zu suspendieren und mit Magnesiummethylat oder Magnesiumäthylat zu neutralisieren. _m Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erstarrt das Salz in Aceton«

2 Ü ü 8 b b / 1 3 8 3

Beispiel 2 Herstellung von Magnesium-N-acetyl-glycinat

(CH₅ - CO - NH - CH₂ - COO)₂Mg (V)

iii7 g (0,1 Mol) N-Acetylglycin werden in 200 ml Wasser gelöst, dem 4,03 g pulverförmiges Magneeiumoxyd zugesetzt wird. Nach 30 Minuten hat sich die £.eaamt.e Base gelöst. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Aceton zur Erstarrung gebracht. Hierbei werden 19#17 £ (90$) Magnesium-N-acetylglycinat der oben genannten Formel, das mit vier Wassermolekülen hydratisiert ist, erhalten.»

Die Herstellung kann auch nach den in Beispiel 1 beschriebenen Varianten erfolgen.

Toxikologische und pharmakologische Untersuchunfien, die mit einem der repräsentativen Derivate gemäß der Erfindung, dem Magnesiura-N-acetyl-L-glutamat, durchgeführt wurden, werden nachstehend beschrieben, um den therapeutischen V/ert der Derivate gemäß der Erfindung zu veranschaulichen.

I) Toxikologische Untersuchung

a) Akute Toxizitäts- Die an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bestimmte LDcq/24 Std. beträgt 150 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und mehr als 6 g/kg bei oraler Verabreichung.

b) Subakute Toxizität: Diese Untersuchung wurde für eine Zeit von einem Monat an der Ratte unter normalen Anwendungsbedingungen durchgeführt.

^c) Chronische Toxizität; Sie wurde an der Ratte bei oraler Verabreichung für eine Zeit von 3 Monaten durchgeführt.

Diese Untersuchungen erbrachten den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung.

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_ 5 —

Die an den Versuchstieren durchgeführten Untersuchungen Haben ergeben, daß der Verlauf ihrer Gewichtskurve normal und das Vorhalten der Tiere nicht gestört war» Bei histologischen Untersuchungen an der Aorta, am Herzen, an den Koronarartherien und den Nieren konnte keinerlei Anomalie festgestellt werden.

II) Pharmakologische Untersuchung

1) Schutz gegen Anoxie: Diese am Meerschweinchen durchgeführte Untersuchung besteht darin, daß beim. Tier durch einen doppelten Pneumotorax eine schlagartige Anoxie verursacht wird. Anschließend wird die Zeit bis zum Eintritt des Todes ermittelt.

Die Testsubstanz wird intraperitoneal 30 Minuten vor dem Eingriff injiziert. Es ist festzustellen, daß Magnesium-K-acetyl-L-glutamat die Überlebensdauer ganz erheblich verlängert. Während beispielsweise bei der Vergleichsgruppe der Tod nach 10 Minuten und 27 Sekunden (mittlere Zeit) eintritt, überleben die Tiere, die 100 mg/kg des Derivats gemäß der Erfindung erhielten, 13 Minuten und 5 Sekunden (Verlängerung um 25^c/>) und die Tiere,- die 150 mg/kg dieses Derivats erhielten, 18 Minuten und 3 Sekunden (Verlängerung um 72^c/>).

2) Schutz gegen Muskelermüdung: Diese Untersuchung ergibt, daß das intraperitoneal injizierte Derivat gemäß der Erfindung den Eintritt der Ermüdung, die künstlich in einem Muskel durch Imprägnieren mit einer Milchsä-urelösung erzeugt wird, verzögert. Beim behandelten Tier (150 mg/kg) ist festzustellen, daß der durch einen elektrischen Strom von niedriger Spannung erregte Muskel teilweise seine Kontraktionsmöglichkeiten behält»

3) Wirkung auf die Narkose; Die intraperitoneale Injektion von 100 mg/kg Magnösium-N-acetyl-L-glutamat bei der Maus 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 75 mg Hoxobarbital/kg verkürzt erheblich die Latenzzeit

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der induzierten Narkose und verlängert die Schlafdauer um 50/io

4) Wirkung auf durch Sauerstoffüberdruck: hervorgerufene Konvulsionen: Sauerstofi'überdruck erzeugt bei der weißen Ratte Konvulsionen vom epileptisch en Typ analog denen, die bei Calcium- oder Magnesiumverlust auftreten. Die Versuche wurden an zwei Gruppen von 30 Ratten durchgeführt. Die behandelte Gruppe erhielt eine intraperitoneale Injektion des Derivata gemäß der Erfindung in einer Dosis von 200 mg/kg.

Die Tiere wurden anschließend in einem dichten Kasten einem absoluten Sauerstoffdruck von 5 k£ ausgesetzt. Kach einer Latenzzeit von 10 bis 30 Minuten traten exzitomotorische Konvulsionsanfälle auf. Die Anfälle wurden innerhalb jeder Gruppe gezählt. Hierbei wurden 226 Konvulsionen bei den Vergleichatieren und 44 Konvulsionen bei den behandelten Tieren festgestellt.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen., Sie eignen sich zur Behebung von Störungen, die durch Kagnesiummangel eintreten. Magnesiumverarmung ruft irr Organismus neuromuskuläre Störungen hervor, die sich durch die folgenden Erscheinungen beraerkmar machen:

a) Zentral: Durch Angstgefühl hervorgerufene Hypermotili-

tät, Schlund- und Kehlkopfparästhesie, Dyspnoe und Cephalaea;

b) Peripher: Parästhesie, Krämpfe, Rachialgie;

b) Lokalisiert: Funktionelle Hera- und Gefäßstörungen usw.

Die Derivate gemäß der Erfindung ermöglichen durch die Zufuhr von leicht assimilierbarem Magnesium eine Magneaiuintherapie, öle äie oben genannton neuromuskulären Störungen schnell behebt. Die Anwesenheit einer c-Acylaminocarbon-

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säure hat eine therapeutische Wirkung zur Folge, die sich zu derjenigen von Magnesium selbst addiert»

Die Erfindung umfaßt somit für die Behandlung von Magnesiummangelerscheinungen geeignete pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als V/irkstoff die vorstehend beschriebenen therapeutisch verabreichbaren Magnesiumsalze von a-Acylaminocarbonsäuren enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß'der Erfindung können vorteilhaft für die therapeutische Anwendung in Form von Injektionslösungen hergestellt werden. Für die orale Verabreichung können ferner Tabletten, dragierte Tabletten, Granulate und Sirupe hergestellt werden. Der V/irkstoff ist mit Trägern und Hilfsstoffen, die den gewählten pharmazeutischen Formen angepasst sind, kombiniert,

Jede Einheitsdosis kann vorteilhaft 0,250 g bis 1,000 g V/irkstoff enthalten» Die in 24 Stunden zu verabreichenden Dosen können zwischen 0,250 und 5 g Wirkstoff variieren„

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

1) Injektionslösung

Magnesium-ji-acetyl-L-glutamat '1g

Isotonisches Lösungsmittel ad 5 ml

2) Dragees

Kern:Magnesium-K-acetyl-Ij-glutamat 0,500 g

Glucose 0,005 g

Lävulose 0,005 g.

Talkum ■ ' 0,002 g

Decke: Gummilack 0,002 g

Gummiarabikum ' 0,002 £

Magnesiumstearat 0,005 8,

Maisstärke 0,003 £

2 0 9 8 8 6/1383

' Wachs	Spur	nach Bedarf	0,500 β
Farbstoff	Spur		0,0,10 g
Glucose Men^e	Spur
3) Tabletten	0,002 g
Ma^nesium-N-acetyl-L-glutainat	0,002 g
Zucker	0,005 g
Kolophonium
Polyvinylpyrrolidon
Maisstärke
Ma π:) e s i ums t ear at
4) Sirup

Magnesium-N-acetyl-L-glutamat 10 g

Zuckerhaltiger und aromatiaierter ν

Hilfastoff ad 100 ml

5) Granulat

Iiagnesiura-lJ-acetyl-L-glutamat 20 g

Gezuckerter und aromatisierter Hilfe-

stoff 80 g

Nachstehend werden die Ergebnisse einer klinischen Erprobung beschrieben, die mit der pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung durchgeführt wurde. Diese Erprobung erbrachte den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit bei der Behebung von Magnesiummangel.

Durch seine Wirkung auf die Spasmophilie beseitigen die Zubereitungen gemäß der Erfindung die neuromuskuläre Übererregbarkeit und ermöglichen somit die Behandlung aller Kagnesiummangelerscheinungen sowohl beim Erwachsenen als auch beim Kind.

Nachstehend werden als Beispiele einige klinische Beobachtungen beschrieben, die mit der Arzneimittelzubereitung gernäß der Erfindung gemacht wurden.

Beoba c b_t_un ί j_Nr_. _1_

Eine junge Frau von 22 Jahren klagt seit dem Alter von 1G Jahren über das Gefühl der Urusteinschnürung mit

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Dyspnoe, Angstgefühl, Herzklopfen und Wadenkrämpfen. Zuweilen hat die Kranke Anfälle von eindeutiger Tetanie der oberen Glieder. Außerdem wird bei der klinischen Untersuchung geringes Zittern der Gliedmaßen festgestellt. Der Kranken wird die Arzneimittelzubereitung der oben genannten Zusammensetzung Nr_o2 verschrieben, wobei 3 χ täglich je 2 Dragees für eine Zeit von einem Monat einzunehmen sind»

Bei der Vorstellung nach Beendigung der Behandlung klagt die Kranke nicht mehr über Angstgefühle, und die Anfälle von Tetanie sind verschwunden. Die Behandlung wird noch weitere 2 Monate in einer Dosis von 4 Dragees täglich fortgesetzt. Nach dieser Zeit treten auch die letzten Störungen nicht mehr auf.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr.2

Eine Patientin, 33 Jahre alt, konsultiert wegen Perioden intensiver Kopfschmerzen mit starkem Zittern der Gliedmaßen und paroxystischen Erscheinungen, die einen Bewußtseinsausfall von einigen Minuten zur Folge haben. Diese Anfälle wiederholen sich häufig (drei pro Woche).

Der Patientin wird die Arzneimittelzubereitung Nr. 3 in einer Tagesdosis von'6 Tabletten verschrieben. Nach einer Behandlungsdauer von zwei Monaten ist die Häufigkeit der Anfälle wesentlich geringer. Die Behandlung wird fortgesetzt, und nach Beendigung des dritten Monats wird das Verschwinden der Kopfschmerzen, des Zitterns und des Bewußtseinsverlusts festgestellt. Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 3

Eine Patientin von J? Jahren wird wegen eines epileptoiden Anfallü mit dem Auftreten von npasrnophilen Erscheinungen vom Tjρ der Hebaimnenhand in der postkritischen Phase in das

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- ίο ■

Krankenhaus eingewiesen. Ihr wird intravenös eine Ampulle der Arzneimittelzubereitung der oben genannten Zusammensetzung Nr. 1 injiziert. Einige Minuten nach der Injektion läßt der Anfall nach. Da der Anfall sich eine halbe Stunde später zu v/iederholen scheint, wird sogleich eine zweite Injektion vorgenommen, die die spasmophilen Erscheinungen schnell abklingen läßt.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 4

Ein Junge von 9 Jahren leidet an Prurigo Strophulus. Die Krankheit hat sich seit drei Jahren durch aufeinanderfolgende Hautausschläge entwickelt, zu denen eine starke Nervosität kommt.

Dem Patienten wird der Sirup der oben genannten Zusammensetzung Nr. H in einer Dosis von ? Teelöffeln täglich während einer Zeit von einem Monat verabreicht. Nach drei oder vier Tagen ist die Juckblattersucht verschwunden, und die Nervosität hat erheblich nachgelassen. Nach Beendigung der Behandlung wird eine leichte Verschlimmerung der beiden Symptome festgestellt. Die Behandlung wird mit einer Dosis von 1 Teelöffel täglich für einen weiteren Monat fortgesetzt. Nach Ablauf dieser zweiten Behandlungsperiode treten die Störungen nicht mehr auf.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeicl-.net.

Beobachtung Nr. 5

Ein Junge von 11 Jahren, der zur Zeit sehr nervös ist, leidet seit der Kindheit an Asthma "mit starkem Husten. Dem Patienten wird das Granulat der oben genannten Zusammensetzung Nr. 5 in einer Dosis von 6 Teelöffeln tätlich für eine Dauer von einem Monat verschrieben. Nach Abschluß der Behandlung sind das Asthma, der Husten und die Nervosität vollständig verschwunden.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet. 209886/ 1383

Beobactitung Nr. 6

Eine Patientin von 33 Jahren ohne medizinische Vorgeschichte leidet seit zwei Jahren an häufigem Erbrechen, das nach den Mahlzeiten leicht ohne Anstrengung und .explosiv eintritt, Angstanfällen mit Brustbeklemmung und dem Gefühl der Zuschnürung der Speiseröhre, Kribbeln und Krämpfen in den Händen, Die klinische Untersuchung ergibt keinerlei Anomalie. Der Patientin werden die Dragees der oben genannten Zusammensetzung Nr. 2 in¹ einer Dosis von 6 pro Tag für einen Monat verschrieben. Nach einer Behandlungsdauer von 8 Tagen ist eine sehr deutliche Bess'erung eingetreten. Nach der Behandlung ist die Gesundung vollständig. .

Die vorstehenden Untersuchungen zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung ausgezeichnete Wirkungen in der Therapie haben und ausgezeichnete klinische und biologische Verträglichkeit aufweisen.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung sind indiziert für die Behandlung von Magnesiummangelerscheinungen, insbesondere Spasmophilie in allen ihren Erscheinungsformen: neurologisch, psychologisch, digestiv, respiratorisch und kardiovaskulär, respiratorischen und kutanen Allergien> chronischem Alkoholismus, Senszenz, Oxalatsteinen und gewissen Ernährungsstörungen: Zerbrechlichkeit und Sprödigkeit der Nägel, Kapillaren und Zähne.

2 U l 8 ,.; ο / 1 3 8 3

Claims

Patentansprüche

Therapeutisch verabreichbare Magneaiumsalze von a-Acy!aminocarbonsäuren.

2) Kagnesiumsalze nach Anspruch 1 mit der Formel

(Ac-M - CHR - COO)₂Mg (T.')

in der Ac ein Acylrest und R ein Wasserstoffatom oder ein <Tep;ebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest, insbesondere. Alkylrest, ist.

3) Magnesiumsalze nach Anspruch 1 mit der Formel

Ac - NH - CH - COO-.

CH₂ - COO in der Ac die oben genannte Bedeutung hat.

A) Magnesiumsalze nach Anspruch 1 mit der Formel

OO

Ac-NE-CH C-O-Mg-O—C-CH-KH-Ac

(CHo)_n-C-O-Mg-O-C ⁽

^{2 n} II l

o)_n-C-O-Mg-O-C ^(CH₉)

^{2 n} II Il ^{2 n}

O O

in der Ac die oben genannte Bedeutung und η den Wert 2 oder 3 hat.

5) Maßnesiumsalze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ac in den Formeln (i) bis (III) ein

■ Formylrest, Acetylrest, Chloracetylrest, Dichloracetylrest, Trichloracetylrest, Fluoracetylrest, Difluor-.acetylrest, Trifluoracetylrest, Propionylrest oder Butyrylrest ist.

6) Maiinesium-K-acetyl-L-ßlutamat der Formel

8 8 '"

CH₃-GO-NH-CH-O-O-Mg-O-C-CH-MH-CO-CH₅

CH₂ OH₂ .;--■■■:.-.

CHCOMOOC

₂-C-O-Mg-O-O-CH₂

0 0 ,

7) Magnesiura-N-acetyl-glycinat der Formel

(GH₃-CO-NH-OH₂-COO)₂Mg ' (V)

8) Insbesondere für die Behandlung von" Magnesiummangelerscheinungen geeignete pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff,,

9) Verfahren zur Herstellung von Magnesiumsalzen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man a.-Aeylaminocarbonsäuren mit einem Oxyd, Hydroxyd, Alkoholat oder einem Salz des Magnesiums mit einer schwachen Säure in einem flüssigen Medium umsetzt.

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