CH418348A - Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Toluididen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Toluididen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   lokalan sthetisch    wirksamen Tolui  diden der Formel   
EMI1.1     
   worin R eine Alkylgruppa mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatommen bedeutet, insbesondere (α-Monoalkylaminopropionyl)-o-toluidinen, in denen    die   Alkylgruppe Athyl, n-Propyl oder Isopropyl    ist und auch Isobutyl-[-CH2-CH-(CH3)2] sein kann, aber vorzugsweise nicht n-Butyl ist, das mehr als 3 C-Atome in einer   geraden Kette angejtagert    an den Aminostickstoff bestizt.

   Die Verbdingune dieser Formel zeigen einen mindestens so guten   anästbetischen    Effekt beim   klinischan      Gabmauch    wie Lidocain, bei dem es sich um 2, 6-dimethylsubstituiertes Alkylaminoacylanilin, nämlich Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin, handelt, und sie sind völlig frai von   Nebeneffekten    bei ,   allure    vernünftigen Dosierungen. In Anbetracht   ihrer beträchtlich niedtiigeren Toxizität besitzen    sie jedoch einen   gunstigeren tiherapeutisohan Index    als Lidocain. Nach der Erfindung wird daher   eine-neue    Gruppe von Lokalanästhetika für klinischen Gebrauch verfügbar gemacht.

   Ein weiterer Vorteil liegt in der Tatsache, dass o-Toluidin gebraucht werden kann und diese Substanz im Handel in   tausreichend      Deiner Form für eine Arzneimittelsynthesfe leicht    ver  fugbar ist.   



   Der   klinische Wert der vorliegenden Verblödun-    gen kann auf Grund einiger pharmazeutischer Expe  pimente,    die   durchgeführt worden sind, beuliteilt    werden. Die folgende Tabelle enthält die   Versuchsergeb-    nisse mit verschiedenen Verbindungen gemäss der obigen Formel, in der R, die m d'er Tabelle unter  Verbindung  angegebene Bedeutung hat, während Lidocain als Standardbezugssubstanz angegeben ist.



  Die Verbindungen sind in Form ihrer Hydrochloride geprüft   wonden.    Die Prüfungen wurden gemäss Standardmethoden der Technik ausgeführt. Toxizitätswerte wurden an weissen Mäuusen durch suboutane und intravenöse Injektionen vorgenommen ; die angegebenen Zahlen sind die Mengen der Verbindung in g/kg und mg/kg Körpergewicht   derMäuse,    bei der die letale Dosis für 50 % der geprüften Tiere erhalten wurde. Irritation wurde mittels suboutaner Injektion am   Kaninchenobr und. an der Innenseite des mensch-    lichen Unterarmes beobachtet und bezieht sich auf die Wirkung. an der   Injektionsstelle. Der. anästheti-    sche Effekt wunde durch subcutane Injektion an der Innenseite des menschlichen Unteranmes geprüft und die Latenzzeit (Lat.) sowie die Duration (Dur.) wurden beobachtet.



   Tabelle
Pharmakologische Prüfungen
EMI1.2     

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   Ferner haben klinische Prüfungen mit der Ver   tamdunig3,dienachdervorsteheindienTabeUe.an-    scheinend besondens güstige Eigenschaften besitzt, gezeigt, dass diese Verbindung dem Lidocain eindeutig als   Leitungaanästhetikum    m überlegen ist.



   Aus s diesen Untersuchungen ist ersichtlich, dass alle fünf   f erfindungsgemäss    hergestellten   Verbindun-    gen (2 bis 6) hinsichtlich des   anästhetischen    Latenzeffektes mindestens so gut wie Lidocain sind und unter Berücksichtigung der Fehlergrenzen alle mit Ausnahme der Isopropylverbindung eine ebenso lange Duration wie   dieBezugsverbindung    besitzen.

   Am eindrucksvollsten ist, dass die Verbindungen 2 bis 4, in denen R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, nicht nur Lidocain gleichwertig, sondern sogar be  trächtlich    weniger giftig sind als die Bezugssubstanz und auch bezüglich Irritation zumindest beim Menschen, worauf es bei klinischer Anwendung   tatsäch-    lich   ankommt, Lidocain gogenüber nicht nur gleich-    wertig sind. Es ist bemerkenswert, dass die n-Propylverbindung einen etwas geringeren   irritierenden    Effekt als Lidocain hat.

   Auch ist es sehr über  raschend,    dass die Butylverbindungen (5 und 6) bezüglich Irritation am Menschen und bezüglich Giftigkeit dem Lidocain   nahekommen.    Kaninchenohren sind sehr empfindlich, und die relativ starke Irritation, die man für die Irritation am Kanin  cbenohr mit    der n-Butylverbindung (6) erhielt, kann bedeutungsvoll sein, da sie. anscheinend andeutet, dass die   Methylengruppenkette    nicht zu lang sein darf.

   Da die   Isabutylverbindung eindeutig basser als    die n-Butylverbindung ist und   dan    Athyl-und Pro   pylverbindunge. n nahekommt, würde die Schlussfol-      gerung    möglich erscheinen, dass Verbindungen der obigen, Formel,   im denen die Alkylgcuppe    R nicht mehr als 3   KohiLenstoffatome    in einer geraden Kette    angelagert an den Afminfostickstoff ausweist, eme    Gruppe wertvollere anästhetischer Verbindungen bildet als solche mit   längener    gerader Kette.



   Das Verfahren   gemäss der Erfindfung ist dadurch    gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin   Xi    Wasserstoff oder zusammen mit X2 eine weitere   Bindung zwischen C und    N bedeutet, X2   aus-    ser der vorerwähnten Bedeutung auch Wasserstoff oder eine weitere Bindung. an das   &alpha;

  -Kohlenstoffatom    in   Rt    bezeichnet und Rl,   werm      Xi-xi    eine eitere   Bindung zwischen C'umd    N ist, einen gesättigten oder    ungesättigten,geradenoderveirzweigtenunsubsti-    tuierten Kohlenwasserstoffrest mit   2-4    Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R1, falls X1 und X2 Wasserstoff   sind, eitnje-ungesättigte, gerade oder verzweigte    unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-4    Kohlenstoffatomenbedtsfutet,oderfaHsXiWasser- stoff ist und X2 eine weitere Bindung an das &alpha;

  -Koh-    lenstoffatom von R1 bezeichnet, eine Alkyliden  gpuppe    mit 2-4   Kohlenstoffabomen      badeutet,    wobei die letztgenannte Gruppe auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung enthalten kann, hydriert wird, bis alle Doppelbindungen des Restes
EMI2.2     
 entfernt worden sin.   



   AIs Verbindungen der Formel II können bei dem !    neuen Verfahren z.   B.    die   folgemiden      verwendet wer-    den :
EMI2.3     

Für die zur   Entfernung    aller Doppelbindungen des   Restes (III) durchzuführende Hydrierung    ist es in einigen Fällen nicht erfonderlich, den Ausgangsstoff der Fonnel (II) aus dem bei seiner Herstellung entstehenden Reaktionsgemisch zu isolieren. 



   Die bei der Herstellung dieser   Lokalanästhetika       gemäss dem Verfahren nach der Erfindung erhalte-    nen Ausbeuten liegen zwischen 40 und 95  /o und zwar gewöhnlich in der Grössenordnung von 75 bis
90    /o.    Abgesehen von der Tatsache, dass das Verfahren zu sehr guten Ausbeuten des betreffenden Endproduktes führt, zeigt sich auch der Vorteil, dass das Produkt in einer sehr reinen Form erhalten wird, da die Hauptverunreinigung meist ein Hydrierungs Katalysator ist, der sich leicht mittels Filtration entfernn lässt.



   Beispiel 1
1 Mol   Alanyl-o-toluidil    und 1 Mol N-Propional  dehyd ! werden    in   21    Alkohol aufgelöst, worauf ein Brei bestehend   aus Alkohol. un) d 10g Katalysator    (Palladium auf   Kohfle msit 10  /o    Pd) zugesetzt wind.



  Die Reaktionsmischung wird darauf bei etwa   10  C    unter normalem Druck hydriert, bis die theoretische   Mené (l    Mol)   Wasserstofigas ; aufgenommen worden    ist. Nach Erhitzen zum Siedepunkt wird die Lösung filtriert   und das Filtrat dann im Vakuum einge-    dampft. Der Rückstand wind in   In-Salzsäure. aufge-    löst und   darauf durch Schütteln mit Äther. gewa-      schen.    Die so gereinigte Salzsäurelösung wird durch Zugabe von   2n-Natriumhy, dlroxyd alkalisch gemacht,    worauf die freigesetzte Base in Äther aufgenommen wird. Wenn die Ätherlösung mit Na2SO4 getrocknet worden ist,   wird. die Lösung abgedampft und der    Rückstand bei vermindertem Druck destilliert.

   Man   erhält ein fasbloses Öl mit    K. P. 159 bis 162 /0,1 mm. Die Ausbeute beträgt 50 %.



   Beispiel 2
Eine   10"/o-ige      Lösung von l    Mol   Brenztrauben-      säure-o-toluiidid m 11 Alkohol, die    auch 10g eines aufgeschlämmten Katalysators (Palladium auf Kohle mit   10"/oPd) enthält, wird mit l Mol n-Propylamin    versetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren hydriert wird. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung in einem Verdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ather gelöst und die Base durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach einer Umkristallisation aus Alkoholäther erhält man farblose Nadeln. F. P.    =    167 bis   168  C.    Die Ausbeute beträgt 40 %.



   Beispiel 3
1 Mol   &alpha;-Allylamino-2-methyl-propioanilidhy-      drochlorid    (F. P. 168 bis 169  C, hergestellt durch Umsetzung von   a-Brom-2-methylpropioanilLidí      und-       AIlylamin durch Erhitzen. auf 80  in Benzol) wird m    1, 51 1 Wesser gelöst und mit   10g Katalysator (Palla-    dium auf Kohle mit 10 %Pd) versetzt, woran sich eine   Hydrierung bei Zimmertemperatur schliesst, bis    1 Mol (theoretische Menge) Wasserstoff verbraucht worden ist. Nach anschliessender Abfiltrierung des Katalysators wind die Lösung alkalisch gemacht und die so freigesetzte Base in Äther. aufgenommen.



  Wenn der   laitier    über Natriumsulfat getrocknet worden ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter Vakuum destilliert. K. P. = 159 bis 162  C/0, 1   mm.    Die Ausbeute beträgt 93 %.



   Beispiel 4
1 Mol Alanyl-o-toluidin und 1 Mol Allyamin werdan in 21 Alkolhol (75 %-iger Alkohol) aufgelöst, worauf   10g Katalysator (Palladium    auf Kohle mit   10"/oPd)zugegebenwenden..DieReaktiojnsmischung wird dann bei etwa 10  C'und normalem Druck    hydriert, bis die theoretische Menge (2 Mol) Wasser  stoffgas verbnaucht worden ist. Darauf wird    die Reaktionsmischung, wie schon im   Beispiel l    beschrieben, behandelt, Die Ausbeute bet1^er¯ägt 55 %.



   Die so   bergestelltenVerbindungenkönnenals    freie Bassen gebraucht werden, jedoch ist es im Hinblick   auf ihre Löslichkeit und Retinheit zweckmässig,    dass die erhaltenen Basen gemäss an sich bekannten   Metbaden in Salze    von physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Picrinsäure und natürlichen und halbsynthetischen Penicillinen umgeformt werden. Einige dieser Salze sind hygroskopisch und absorbieren in Berührung mit einer feuchten   Atmosphäre Wasser in unterschiedli-      chem Ausmass.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffato- men bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Venbindung der Formel EMI3.2 worin Xi Wassierstoff ader zusammen mit X2 eine weitere Bindung zwischen C und N bedeutet, X2 aus- ser'der vorerwähnten Badefutung auch Wasserstoff oder eine weitere Bmdumg an das a-Kohlenstoffatom in R1 i bezeichnet une R1, wenn X1-X2 eine weitere Bindung zwischen C und N ist, eine gesättigten oder ungesättigten,

   geraden oder verzweigten unsubsti- tuierten Kohlenwasserstoffrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R1, falls Xi und X2 Wasserstoff sind, eine ungesättigte, geraide oder verzweigte unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder falls X1 Wasserstoff ist und X2 eine weitere Bindung. an das a-Kohlenstoffatom von Rz bezeichnet, eine Alkylidlene gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die letztgenannte Gruppe auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung enthalten kann, hydriert wird, bis alte Doppelbindungen des Restes EMI4.1 entfernet worden sind.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von α-n-Propylaminopropiotoluidid-(2), dadurch gekenazeichnet, dass α-Allylamino-propiotoluidid-(2) hydriert wird, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von α-n-Propylaminopropiotoluidid-(2), dadurch gekennzeichnet, dass α-Propyliden-aminopropiotolui- did-(2) hydriert wird, bis 1 Mol Wasserstoff augenommen worden ist.

   3. Verfahren nach Patantanspmch zur Herstel Lung von α-n-Propylaminopropiotoluidid-(2), dadurch gekennzeichnet, dass α-Propyliminopropiotoluidid-(2) hydriert wimd, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wonden ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dladurch ge kennzeichne, datss der Auagangsstoff ohne vorherge- hende Isolierung unmittelbar in der Lösung, worin er hergestellt wunde, hydriert wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch worin R eine Alkylgruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.