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Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyloxybenzolen Es wurde
gefunden, daß man zu neuen therapeutisch wertvollen Stoffen gelangt, wenn man nach
an sich bekannten Arbeitsweisen solche y-Dimethylaminopropyloxybenzole herstellt,
die in 2-Stellung des Benzolringes einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest und außerdem
in -1-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls lialogenierten Alkylrest
enthalten. Als Beispiele für Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien die Methoxy-, Äthoxy-,
Isopropyloxy-, N-Propyloxy- und Benzyloxvgruppe, als Beispiele für ungesättigte,
gegebenenfalls halogenierte Allzylreste die Allyl-, Propenyl-, Methallyl-, Crotyl-,
ß-Bromallyl- und y-Chlorallylgruppe genannt.
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Es sind zwar aus den deutschen Patentschriften 22-1160, 433182, 446606
und 563259 eine Reihe verwandter Stoffe bekannt, die an Stelle der y-Dimethylaminopropyloxygruppe
eine andere Dialkylaminoalkoxygruppe, vorzugsweise die Diäthylaminoäthoxygruppe
besitzen. Sie sind als Uterusmittel verwendbar. Demgegenüber zeigen die bisher noch
nicht beschriebenen, erfindungsgemäß hergestellten y-Dimethylaminopropyloxybenzole
eine zentraldämpfende Wirksamkeit ähnlich dem 3-Chlor-10-y-dimethylaminopropylphenothiazin,
besitzen jedoch gegenüber diesem eine erhöhte allgemeine Verträglichkeit.
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Die Herstellung der y-Dimethylaminopropyloxybenzole erfolgt dadurch,
daß man in 1-Oxy-2-alkoxy- bzw. -aralkoxybenzole, die außerdem in 4-, 5- oder 6-Stellung
einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest tragen, den y-Dimethylaminopropylrest
nach an sich bekannten Methoden einführt. Hierzu kann man die entsprechend substituierten
Oxybenzole mit reaktionsfähigen Estern des y-Dimethylaminopropanols, z. B. den Halogenwasserstoffsäureestern
oder den Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden
Dritteln, wie Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten, umsetzen.
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Man kann den Dimethylaminopropylrest jedoch auch stufenweise einführen.
Dazu läßt man die genannten Oxybenzole auf reaktionsfähige Ester von Propanolen,
die in ;.-Stellung zur Hydroxylgruppe einen in die Dimethylaminogruppe umwandelbaren
Substituenten, wie eine Oxygruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,
oder ein Halogenatom oder eine Carbonsäureamidgruppe tragen, einwirken und führt
dann den y-ständigen Substituenten in die Dimethylaminogruppe über. Die Umsetzung
erfolgt z. B. so, daß man zunächst die entsprechenden Oxybenzole mit y-Halogenpropanolen,
a,y-Dihalogenpropanen, y-Halogenpropylphthalimiden oder y-Halogenbuttersäureamiden
umsetzt und die y-Oxygruppe bzw. das y-Halogenatom gegen dieDimethylaminogruppe
austauscht oder den y-Phthalimidorest zur freien Aminogruppe verseift und diese
anschließend dimethyliert oder die y-ständige Carbonsäureamidgruppe nach dem Verfahren
von Hofmann zur Aminogruppe abbaut und das erhalteneAmin am Stickstoff dimethyliert.
Man kann aber auch so verfahren, daß man die genannten Oxybenzole mit reaktionsfähigen
Estern von ß-Oxypropionsäurederivaten, wie ß-Chlorpropionsäureamid bzw. -dimethylamid
oder ß-Chlorpropionsäurenitril, zweckmäßig in Anwesenheit säurebindender Stoffe
umsetzt und die in ß-Stellung zur Äthergruppe stehende Carbonsäureamid- bzw. Nitrilgruppe
nach an sich üblichen Methoden in eine Dimethylaminomethylengruppe umwandelt. Schließlich
kann man an Stelle der ß-Halogenpropionsäurederivate entsprechende Acrylsäureabkömmlinge
mit den entsprechenden Oxybenzolen in Gegenwart geeigneter Katalysatoren zu gleichartigen
Zwischenstoffen umsetzen.
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Man kann auch zunächst aus den genannten Oxybenzolen die entsprechenden
Kohlensäure-y-dimethylaminopropylester gewinnen und daraus durch Erhitzen, gegebenenfalls
in Anwesenheit von Katalysatoren, Kohlendioxyd abspalten.
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Die erhaltenen Verbindungen sind in der Form der freien Basen unter
vermindertem Druck gut destillierbare, bei Zimmertemperatur flüssige oder verhältnismäßig
niedrig schmelzende Stoffe, die mit zahlreichen organischen und anorganischen Säuren
leicht wasserlösliche und größtenteils gut kristallisierte Salze bilden.
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Die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Dialkylaminoalkyloxybenzole,
die einen ungesättigten Alkylrest enthalten, sind den bekannten vergleichbaren Verbindungen
in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen. Dies geht aus den folgenden Vergleichsversuchen
hervor, für welche die nachstehenden Verbindungen herangezogen wurden
Verbindung
nach Beispiel 1 der Formel
1- (ß-Diäthylaminoäthoxy) - 2-methoxy - 6-ally lbenzolhydrochlorid, bekannt unter
dem 1 amen -Gravitol., , der Formel
Es wurden folgende Ergebnisse festgestellt a) Toxizität In der nachstehenden Tabelle
1 wird zunächst ein Überblick über die Toxizität der genannten Verbindungen gegeben,
und zwar die DL., (Dosis letalis, bei der
5001,
der Tiere innerhalb von 4
Tagen sterben).
| Tabelle 1 |
| DI.;" in mg je kg |
| Verbindung Maus Maus Ratte |
| subkutan intravenös per os |
| I 400 85 600 |
| 1I 125 40 150 |
| III 125 35 400 |
| IV 85 25 100 |
b) Wirkung auf das Zentralnervensystem, Prüfung an der "schiefen Ebene,.
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Bei der Prüfung der Wirkung der vier Verbindungen auf das Zentralnervensystem
wurde die Prüfung an der »schiefen Ebene,. herangezogen, die für die Untersuchung
zentralwirksamer Verbindungen ausgearbeitet worden ist.
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Je zehn Mäuse werden an einem um 75" geneigten Brett, das mit Leinwand
bespannt ist, unten angesetzt. Unbehandelte Tiere laufen gewöhnlich innerhalb von
2 Minuten an die obere Brettkante. Werden die Tiere mit sedativ wirksamen Verbindungen
vorbehandelt, so gelangt je nach Dosis und Stärke des Sedativums nur eine geringere
Zahl Tiere oben an.
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Bei der Prüfung der vier Stoffe wurden, um die Versuchsbedingungen
vergleichbar zu halten, als Dosis jeweils gleiche Anteile der DL", angewendet, nämlich
ein Viertel der DL., Maus bzw. vier Zehntel d,2r DL,0 subkutan bei der Maus. In
Tabelle 2 sind diese Dosen angegeben.
| Tabelle 2 |
| i:in Viertel Vier Zehntel |
| Verbindung der D1_.;" der DL,;" |
| subkutan bei der Maus |
| in mg je kg |
| I 100 160 |
| 1I 32 50 |
| III 32 50 |
| I V 22 34 |
Das Ergebnis der Versuche bei den vier Verbindungen lassen die vier Diagramme (Abb.
1 bis 4) erkennen, aus denen auch die Streuung des Versuches hervorgeht, was sich
bei den Kontrollversuchen zeigt.
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Ergebnis Die Verbindung I hat eine deutlich hemmende = sedative Wirkung,
während die drei Vergleichsverbindungen II, III und IV diese Wirkung entweder gänzlich
vermissen lassen oder sie nur andeutungsweise besitzen.
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c) Wirkung auf das Zentralnervensy stem (Motilitätstest) Der Versuch
wurde mit weißen Mäusen durchgeführt in Fortentwicklung des Motilitätstestes nach
A. W. Forst (Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 192, 1939, S. 257), bei dem alle Bewegungen
der Tiere durch eine elektronische Anordnung gesammelt und aufgezeichnet werden.
Dieser Versuch wurde mit den Verbindungen I, III und IV durchgeführt. Die Verbindung
II wurde nicht berücksichtigt, da diese wegen ihrer Uteruswirkung sowieso außerhalb
einer Anwendung am Zentralnervensystem steht (vgl. Uteruswirkung im Abschnitte).
Das Ergebnis der Versuche, bei denen ein Viertel der DL." angewendet @z-ird, zeigt
die Abb. 5.
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In der Abb. 5 bezeichnet .-1 den Kontrollversuch mit physiologischer
Kochsalzlösung, F> den Versuch mit 31,5 mg je kg der Verbindung III, C den Versuch
mit 21 mg je kg der Verbindung IV und I) den Versuch mit 100 mg je kg der Verbindung
I.
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Die Dosen wurden subkutan den :Mäusen verabreicht. Der Endwert 90
:Minuten nach der Injektion wurde zu dem Vergleich benutzt.
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Folgende Angaben sind Mittelwerte von je zehn Tieren; die Streuung
in diesem Versuch beträgt ± 10 °'o.
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Im Kontrollversuch bei der Einspritzung eines entsprechenden Volumens
von physiologischer Kochsalzlösung werden in 90 :Minuten rund 3200 Bewegungen aufgezeichnet.
Bei der Verbindung I zeigten sich noch 630 Bewegungen, also eine Hemmung von rund
8011/.. Die Verbindungen III und IV ergaben 2200 bzw. 2300 Bewegungen, was einer
Hemmung von etwa 32 bzw. 29 @;'o entspricht.
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Auch im Motilitätstest war die Verbindung I hinsichtlich der sedativen
Wirkung eindeutig überlegen.
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d) Klinische Wirkung im Elektroenzephalogramm (EEG) Die sedative Wirkun,3,
der Verbindung I, die zunächst imTierversuch nachgewiesen worden ist, wurde inzwischen
klinisch bestätigt, und zwar mit der elektroenzephalographischen Methode. Nach diesen
Untersuchungen, bei denen nach intravenöser Einspritzung der Verbindung 1 an Kranken
mit Psychosen die Hirnströme abgeleitet werden, zeigte sich eine Wirkung, die qualitativ
dem bekannten neurosedativ wirksamen 10-(Diniethylaminopropyl)-chlorphenthiazin,
bekannt als "Megapheii,;, entsprach. Der EEG-Versuch gilt heute als besonders überzeugend
für
den Nachweis sedativer Wirkungen. Vergleichsuntersuchungen an Kranken mit den Verbindungen
II, III und IV können nicht durchgeführt werden, da diese Stoffe für diesen Zweck
zu toxisch sind.
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e) Uteruswirkung Die für die Vergleichsversuche herangezogene Verbindung
II ("Gravitol") hat bekanntlich eine Uteruswirkung,welche zu seiner Einführung in
die Therapie der Uterusatonie und Nachgeburtsblutung geführt hat. Es wurde geprüft,
inwieweit nun die Verbindung I auch eine Uteruswirkung besitzt. Zu diesem Zweck
wurden Versuche am isolierten Kaninchenuterus in der Versuchsanordnung nach M a
g n u s durchgeführt.
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Aus der bei dieser Untersuchung gewonnenen Kurve geht hervor, daß
"Gravitol.., bereits in einer Verdünnung 1 : 1000000 eine deutliche uteruskontrahierende
und die Peristaltik steigernde Wirkung besitzt, während die Verbindung I in einer
Verdünnung 1 : 100000, also in 10facher Konzentration, ohne Wirkung bleibt. Auch
die Verbindungen III und IV sind in dieser hohen Konzentration ohne Wirksamkeit.
Ouantitative Auswertungen am Uterus ergaben, daß die Verbindung I erst in 100fach
stärkerer Konzentration dem ^Gravitol., ähnliche Uteruswirkungen aufweist. "Gravitol.,
nimmt demnach in der Uteruswirkung eine Sonderstellung ein. Äther auf und wäscht
die Lösung mit 10°; Qiger Natronlauge und anschließend mit Wasser. Nach dem Verjagen
des Äthers wird der Rückstand aus Alkohol umgelöst, wobei man den y-Phthalimidopropyläther
des 1-Hydroxy-2-methoxy-5-propenylbenzols als farblose Nadeln vom F. = 122 bis 123"
in einer Ausbeute von 12 g erhält.
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6 g des Phthalimidopropyläthers werden mit 5,4 g Hydrazinhydrat in
40 ccm Alkohol 2 Stunden rückfließend gekocht, die Lösung wird mit verdünnter Essigsäure
auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft.
Nach dem Stehen über Nacht saugt man das ausgeschiedene Phthalylhydrazid ab und
dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 6 g Ameisensäure und
5 ccm 30°/oiger Formaldehydlösung 8 Stunden auf demWasserbad erhitzt. Danach macht
man die Mischung mit verdünnter Salzsäure kongosauer unddestilliert dieüberschüssigeAmeisensäure
und den Formaldehyd im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die
freie Base aus der Lösung mit Natronlauge gefällt und in Äther aufgenommen. :lach
dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat fällt man das Hydrochlorid
mit ätherischer Salzsäure. Man erhält 3,1 g des im Beispiel 1 beschriebenen 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-5-propenylbenzolhydrochlorids,
das nach dem Umlösen aus einem Alkohol-Äther-Gemisch bei 166,5' schmilzt. Beispiel
1 Zu einer Lösung von 19,5 g Natrium in 500 ccm Alkohol gibt man 150 g 1-Hydroxy-2-äthoxy-5-propenylbenzol
und 108 g Dimethylaminopropylchlorid und kocht die Mischung 20 Stunden am Rückflußkühler.
Danach destilliert man das Lösungsmittel und die leicht flüchtigen Anteile mit Wasserdampf
ab und zieht den Kolbenrückstand zweimal mit je 200 ccm Äther aus. Die ätherische
Lösung wird mit 100 ccm 5°/oiger Natronlauge und 50 ccm Wasser gewaschen und danach
mit einem aus 90 ccm reiner Salzsäure und 200 ccm Wasser hergestellten Gemisch unter
Kühlung ausgezogen. Aus der salzsauren Lösung fällt man die Base durch Zugabe von
50°;'oiger Kaliumcarbonatlösung aus, nimmt den Niederschlag in Benzol auf und trocknet
die Benzollösung mit Kaliumcarbonat.Nach dem Verjagen des Benzols destilliert man
den Rückstand im Vakuum und erhält 139 g 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-äthoxy-5-propenylbenzol
als farbloses Öl vom Kp. E = 176 bis 180'; das Hydrochlorid hat den F. =
166°.
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In gleicher Weise erhält man ausEugenoldas 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-4-allylbenzol
vom Kp.. = 157 bis 160y; Hydrochlorid, F. = 98,5"; aus 2-Methoxy-5-propenylphenol
das 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-5-propenylbenzol vom Kp.. = 163 bis 165°;
Hydrochlorid, F. = 166,5'; aus 2-Methoxy-6-allylphenol das 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-6-allylbenzol
vom Kp.7 = 149 bis 152*; Hydrochlorid, F. = 156e ; aus 2-Methoxy-6-propenylphenol
das 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-6-propenylbenzol vomKp.", = 149 bis
150'; Hydrochlorid, F. = 173z; aus Isoeugenol das 1-(y-Dimethylaminopropyloxy)-2-methoxy-4-propenvlbenzol
vom Kp.. = 153 bis 155°; Hydrochlorid, F. = 127 bis 128°.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2,9 g Natrium in 150 ccm Alkohol gibt
man 20 g 1-Hydroxy-2-methoxy-5-propenylbenzol und 34 g y-Brompropylphthalimid. Man
kocht die Mischung 12 Stunden am Rückflußkühler, verjagt das Lösungsmittel im Vakuum,
nimmt den Rückstand in Beispiel 3 Zu einer Lösung von 2,8 g Natrium in 200 ccm Alkohol
gibt man 20 g 1-Hydroxy-2-methoxy-5-propenylbenzol. Diese Lösung tropft man unter
Rühren in eine auf 60° angewärmte Mischung aus 100 g 1,3-Dibrompropan und 150 ccm
Alkohol und kocht sie anschließend 12 Stunden am Rückflußkühler. Danach destilliert
man den Alkohol und überschüssiges 1,3-Dibrompropan im Vakuum ab und nimmt den Rückstand
in Äther auf. Nach dem Abtrennen des Natriumbromids wäscht man die ätherische Lösung
mit 10°/oiger Natronlauge und Wasser. Nach dem Verjagen des Äthers destilliert man
den Rückstand im Vakuum, wobei 22 g 1-(y-Brompropyloxy) ?-methoxy-5-propenylbenzol
mit Kp.3 = 178 bis 184 übergehen. Diese Menge wird mit einem Überschuß an alkoholischer
Dimethylaminlösung 2 Stunden rückfließend gekocht, der Alkohol verjagt und der Rückstand
mit verdünnter Natronlauge versetzt. Man nimmt die ausgeschiedene Base in Äther
auf, trocknet die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat und destilliert nach dem Verjagen
des Äthers den Rückstand im Vakuum, wobei 15,4 g des im Beispiel 1 beschriebenen
1-(y-Dimethylaminopropyloxy) ?-methoxy-5-propenylbenzols mit Kp., = 159 bis 162°
übergehen; Hydrochlorid, F. = 166'. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 15 g Phosgen
in 150 ccm Benzol tropft man unter Eiskühlung gleichzeitig 15 g Dimethylanilin und
eine Lösung von 20 g 1-Hydroxy v-methoxy-5-propenylbenzol in 100 ccm Benzol. Man
rührt die Mischung anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die
benzolische Schicht ab. Nach dem Waschen des Benzols mit verdünnter Salzsäure und
Wasser wird es mit Calciumchlorid getrocknet und verjagt. Die anschließende Vakuumdestillation
des Rückstandes ergibt 24 g 2-Methoxy-5-propenyl-1-phenoll:ohlensäurechlorid vom
Kp... = 130 bis 134-. Diese Menge wird mit 12 g y-Dimethylaminopropanol in 100 ccm
Toluol 2 Stunden rückfließend gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man die Mischung
mit verdünnter Natronlauge und Wasser und verjagt das Toluol im Vakuum, wodurch
26,5 g 2-Methoxy-5-propenyl-l-phenolkohlensäure-y-dimethylaminopropylester in kristallisierter
Form zurückbleiben.
Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 147'
unter Zersetzung.
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19,3 g 2-Methoxy-5-propenylphenolkohlensäure-y-dimethylaminopropylester
werden 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht und anschließend im Vakuum destilliert,
wodurch 15 g des im Beispiel 1 beschriebenen 1-(y-Dimethylaminopropyloxy) - 2 -
methoxy - 5 - propenylbenzols erhalten «-erden; Iip., = 160 bis 165-; Hydrochlorid,
F. --- 165 bis 166o.