-
'Aminoäthoxyphenoxypropanole'
-
In der DOS 2 314 256 sind Aminoäthoxyphenoxypropanole der Formel
bekannt, in der R1 -Alkyle mit 1 bis 4 C-Atomen oder O-Alkyle mit 2 bis 4 C-Atomen
oder CF3 oder Halogenatome und R2 Wasserstoff oder Alkyle mit 1 bis 4 C-Atomen 6der
Halogenatome bedeuten. Diese Substanzen haben antiarrhythmische Wirkungen.
-
Die Erfindung besteht in Aminoäthoxyphenoxypropanolen, die im aromatischen
Kern mit einer t-Butylgruppe substituiert sind und folgende Strukturformel besitzen
in der R eine t-Butylgruppe bedeutet.
-
Es wurde gefunden, daß sich diese Stoffe neben der antiarrhythmischen
Wirkung durch weitere pharmakologische Aktivitäten auszeichnen und therapeutisch
wertvoll sind.
-
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der
vorab beschriebenen chemischen Substanzen, das darin besteht, daß in an sich bekannter
Weise Epoxide der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Diäthylaminoäthanol umgesetzt werden.
-
Besonders vorteilhaft sind folgende Substanzen mit den Kurzbezeichnungen
28 : 1 - (ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(p-t-butylphenotxy3 -propan-2-ol-hydrochlorid
und 29 : 1 - (ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(o-t-butylphenoxy) -propan-2-ol-hydrochlorid.
-
Die Teste ergaben, daß diese Aminoäthoxyphenoxypropanole Wirkungen
auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Kanals entfalten.
-
So zeigt die erfindungsgemäße Verbindung 29 bei Versuchen am isolierten
Magenfundus der Ratten einen starken stimulierenden Effekt.
-
Diese Aktivität wurde mit der Wirkung von Metoclopramid (2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure-N-(ß-N'-diäthylamidmonohydrochlorid)
sowie mit folgenden Aminoäthoxyphenoxypropanolen (Vergleichspräparate) I : (ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(o-methoxyphenoxy)
-propan-2-ol-hydrochlorid II : 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(o-methylphenoxy) -propan-2-ol-hydrochlorid
III : 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(o-äthoxyphenoxy) -propan- 2-ol-hydrochlorid IV
: 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(2',6'-dichlorphenoxy)--propan-2-ol-hydrochlorid und
V : 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(p-chlorphenoxy) -propan-2-ol-hydrochlorid verglichen.
-
Somit wurden als Vergleichspräparate herangezogen:
Vergleichspräparate R1 R2 I 2-OCH3 H II 2-CH3 H III 2-OC2H5 H IV 2-C1 6-C1 V 4-C1
H und
2.) Metoclopramid als Vergleichssubstanz bezüglich der Wirkungen
auf den Magen-Darm-Trakt.
-
Diese Verbindung hat als Benzoesäurederivat gegenüber den Aminoäthoxyphenoxypropanolen
eine unterschiedliche Struktur, nämlich
Für den Test kamen männliche Wistar-Ratten im Gewicht von 300 g zur Anwendung, wobei
der Magenfundus nach Vane (Brit. J.Pharmacol. 12 344 (1957) für die Versuche präpariert
wurden.
-
Testbeschreibung: Das Organpräparat wurde bei 370 in 20 ml Krebs-Henseleit-Lösung
unter einer Belastung von 0,85 g an einem isotonischen Hebel aufgehängt; die Salzlösung
wurde kontinuierlich mit Carbogen (95t 02 und 5% C02) durchströmt. Die Kontraktion
des Präparates wurde über einen isotonischen Hebel und einen elektronischen Verstärker
auf einem Schreibgerät aufgezeichnet. Der Versuch begann mit einer Adaptionsphase
von mindestens 30 Min., danach wurde mit Hilfe von Carbachol (Doryl) festgestellt,
ob das Präparat eine normale Ansprechbarkeit für dieses Cholinergicum besaß; normalerweise
reagiert ein Funduspräparat auf 5 ng/ml Carbachol mit einer Kontraktion. Wenn dies
der Fall war, wurde Metoclopramid in der Standardkonzentration 100 1OO/ml angewandt
(Endkonzentration am Präparat). Nur solche Präparate wurden weiterhin benutzt, die
auf diese Konzentration reagierten.
-
Alle 10 Min. wurde eine Substanz aus der Reihe der Aminoäthoxyphenoxypropanole
(Vergleichspräparat und Testsubstanzen) bei einer Einwirkungdauer von etwa 5 Min.
untersucht (Standard-Endkonzentraion. 50 ag/ml) .
Ergebnisse: Das
Symbol + entspricht der kontrahierenden Wirkung von Metoclopramid 100 µg/ml. Die
Konzentration der Versuchssubstanzen war 50 µg/ml - 29 wurde zusätzlich noch mit
10/lg/ml getestet (Versuch a) - somit ist die Vergleichssubstanz Metoclopramid doppelt
bzw. 10-fach stärker dosiert als die Testsubstanzen.
-
(+) bedeutet schwächere und ++ sowie +++ stärkere Kontraktion als
nach Metoclopramid.
-
bedeutet keinen Effekt.
-
Substanz Wirkung am Magenfundus der Ratte 28 29 29(a) ++ Vergleichspräparat
I (+) II + III (+) IV in + II V (+) Metoclopramid + Die Teste zeigen, daß die erfindungsgemäße
Substanz 29 einen stark stimulierenden Effekt aufweist, der Metoclopramid beträchtlich
übertrifft. Schon 10 µg/ml 29 waren 100 µg/ml Metoclopramid überlegen. Weiter ist
ersichtlich, daß Aminoäthoxyphenoxypropanole wie Vergleichspräparat I und die weiteren
Derivate (Vergleic-hspräparate II bis V) nur schwache Wirkungen entfalten und somit
der erfindungsgemäßen Substanz 29 weit unterlegen sind.
-
In Hinsicht der Tätigkeit der glatten Magenmuskulatur stimuliert
die erfindungsgemäße Substanz 29 somit bedeutend stärker als Metoclopramid. Durch
diesen Effekt wird die Entleerung des Magens gefördert.
-
29 kann daher therapeutisch zur Beseitigung von Entleerungsstörungen
des Magens verwendet werden und ist indiziert bei Völlegefühl, Magendruck, Obelkeit,
Aufstoßen und epigastrischen Schmerzen. Außerdem ist 29 wegen seines stimulierenden
Effekts nützlich bei der Röntgendiagnose des Magens.
-
Die erfindungsgemäße Substanz 28 wirkt im Gegensatz zur erfindungsgemäßen
Substanz 29 am Magenfundus der Ratte weder stimulierend noch relaxierend. Die Verbindung
28 besitzt aber stark relaxierende Wirkungen am Darm, was die weiter unten beschriebenen
Teste ausweisen. Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Substanz 28 zeigt somit
keinerlei Parallelität zur Wirkung des Metoclopramids, welches insgesamt einen stimulierenden
Effekt auf den Magen-Darm-Trakt ausübt.
-
Für die Untersuchungen am Darm wurden Teste am isolierten Meerschweinchen-Ileum
(1) und am isolierten Kaninchen-Jejunum (2) durchgeführt.
-
(1) Testbeschreibung für Versuche am isolierten Meerschweinchen-Ileum:
Für die Versuche kamen männliche bunte Meerschweinchen im Gewicht von 300 bis 600.g
zur Anwendung, denen der Dünndarm entnommen wurde. Ein etwa 2 cm langes Stück Dünndarm
(Ileum)-wurde in 10 ml carbogen-durchperlter Krebs-Henseleit-Lösung suspendiert.
Kontraktionen des Darms wurden über einen isotonischen Hebel unter einer Belastung
von etwa 0,5 g nach Verstärkung auf einem elektronischen Schreibgerät registriert.
Nach einer Adaptionsphase von etwa 20 Min. begann der Versuch durch wiederholte
Gaben von Carbachol (Doryl) 2,5 bis 5 ng/ml. Wenn der Darm eine
gleichbleibende
Empfindlichkeit für Cabarchol erreicht hatte, wurde Metoclopramid 2,«g/ml gegeben;
nach einer Einwirkungszeit von 3 bis 4 Min gelangten zusätzlich 5 ng/ml Carbachol
zur Anwendung, um gegfs. eine veränderte Reaktionslage des cholinergen Systems in
der Darmmuskulatur zu erkennen. Danach wurde ausgewaschen. Die Einwirkungsdauer
von Vergleichspräparat I und der übrigen Vergleichspräparate betrug 5 bis 10 Min.
-
Die Standard-Konzentration des Metoclopramids und der Aminoäthoxyphenoxypropanole
(Vergleichspräparate und Testsubstanzen) war einheitlich 2/g/ml (Endkonzentration).
-
Ergebnisse: Die Minus-Zeichen bedeuten Erschlaffung, deren Stärke
auf die relaxierende Wirkung E - 3 von Atropin 50 ng/ml bezogen ist.
-
Substanz Wirkung am Meerschweinchen-Ileum 29 - - -28 - -Vergleichspräparat
I - -11 II III IV (-) angedeutete Relaxation V Metoclopramid + (stimulierend)
Die
Versuche erlauben die Aussage, daß die Erschlaffung der Darmmuskulatur nach den
Verbindungen 28 und 29 nicht auf einem atropin-ähnlichen Mechanismus beruht. Nachdem
nämlich jede Substanz 10 Min. lang auf ein Darmpräparat eingewirkt hatte, wurde
zusätzlich die Standardgabe Carbachol verabreicht. Es zeigte sich, daß nach den
erfindungsgemäßen Substanzen 28 und 29 die Carbachol-Wirkung unverändert war. Im
Gegensatz dazu wirkte Atropin stark antagonistisch gegenüber Carbachol. Man kann
daraus bei der muskelerschlaffenden Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen 28
und 29 auf eine direkte hemmende Einwirkung auf die glatte Muskulatur ohne Angriffspunkt
an den cholinergen Rezeptoren schließen.
-
(2) Testbeschreibung für Versuche am isolierten Kaninchen-Jejunum:
Für Versuche kamen Kaninchen meist männlichen Geschlechts im Gewicht von etwa 1,8
kg zur Anwendung, denen der Dünndarm in genügender Menge entnommen wurde. Jeweils
wird ein etwa 4 cm langes Stück abgetrennt und in 20 ml carbogen-durchperlter Krebs-Henseleit-Lösung
bei 27 0C suspendiert. Die Bewegungen des Darmstückes wurden über einen isotonischen
Aufnehmer unter einer Belastung von 0,85 g nach elektronischer Verstärkung mittels
eines Schreibgeräts (Helcoscriptor HE 16) registriert. Carbachol (aryl) in einer
Konzentration von 10 ng/ml diente als Standardstimulans zur Ermittlung der Ansprechbarkeit
des Präparates. Metoclopromid (Paspertin) wurde in einer Standard-Konzentration
von 100yRg/ml angewandt, bei den Aminoäthoxypjienoxypropanolen (Vergle ichspräparaten
und Testsubstanzen) war die Konzentration normalerweise 50,ug/ml.
-
Nach Zugabe zu dem Darmbad wurde genügend lange beobachtet, um die
Wirkung festzustellen; im Falle von Carbachol waren dazu 2 Min. ausreichend, bei
den anderen Substanzen wurde bis zu 5 Min. beobachtet.
-
Ergebnisse: Von den Aminoäthoxyphenoxypropanolen (Vergleichspräparaten
und Testsubstanzen) wurden 50/ig/ml und von 28 und 29 zusätzlich 10 µg/ml (Versuch
a) verwendet und von Metoclopramid 100 ug/ml- (Endkonzentration).
-
Die Zeichen bedeuten: - = Erschlaffung (-) = angedeutete Erschlaffung
(+) = schwache Kontraktion # = wirkungslos Substanz Wirkung am Kaninchen-Dünndarm
(Jejunum) 28 28 (a) - bis - -29 29 (a) Vergleichspräparat 1 11 (-) III (-) IV v
Metoclopromid (+) Wirkung uneinheitlich Wie schon oben ausgeführt, unterscheiden
sich die erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Metoclopromid durch ihre am
Darm relaxierende Wirkung. Aus der Reihe der
Aminoäthoxyphenoxypropanole
sind die erfindungsgemäßen Substanzen 28 und 29 den anderen Verbindungen dieser
Gruppe bedeutend überlegen.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 28 und 29, insbesondere 28, können
als Spasmolytika am Darmtrakt ohne atropinähnliche Nebenwirkungen therapeutisch
verwendet werden.
-
Die Erfindung sei anhand nachfolgender Beispiele erläutert.
-
Beispiele: Die zur-Synthes-e -der 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(phenoxy)-propan-2-ol
benötigten Epoxide werden durch Umsatz der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrin
gemäß folgender Reaktionsgleichung
hergestellt, worin R die t-Butylgruppe bedeutet.
| R K90 6 Ausbeute d. Th. Wert gehalt |
| Hauptlauf % Epoxide |
| CH |
| ortho- //3 112 - 1140C 86,5 % 99,5 |
| CyCH3 |
| 3 |
| CH |
| / 3 - 121 - 1220C 81 Oo 99,9 |
| para-C\CH3 121 - 122°C 81 t 99 ,9 |
| CH3 - |
Beispiel 1 Es wird eine Umsetzung von 210 g Diäthylaminoäthanol, in dem 0,69,.g
Natrium gelöst sind, mit 62 g Epoxid (- R = p-t-Butylgruppe) durchgeführt, indem
man das Epoxid unter Rühren bei Zimmertemperatur zutropft (Feuchtigkeitsausschluß).
Man-läßt dann einen Tag bei Zimmertemperatur
weiter reagieren und
erhitzt anschließend noch drei Tage bei 600C. Danach wird der überschüssige Diäthylaminoalkohol
im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 115 ml Essigester aufgenommen. Die
Base extrahiert man daraus mit Salzsäure (1:1). Die wässrige Phase wird mit Äther
gewaschen und danach mit 45-tiger Natronlauge die Base gefällt. Das ausgefallene
Öl nimmt man mit Äther auf und trocknet nach dem Waschen mit Wasser über Pottasche.
Nach Abdestillation des Äthers erhält man die Rohbase.1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(p-t-butylphenoxy)-propan-2-ol,
die sodann einer Vakuumdestillation unter Stickstoffschutz bei 0,2 mm kg unterworfen
wird. Kp0>2 180 bis 193°C.
-
Ausbeute 55 % der Theorie bezogen auf das eingesetzte Epoxid.
-
Das mit Chlorwasserstoff aus einer Essigesterlösung gefällte Hydrochlorid
wird aus Aceton umkristallisiert, F 111 - 112°C, Ausbeute 26,7 % der Theorie (Verbindung
28).
-
Beispiel 2 In gleicher Weise wird das Epoxid mit R = o-t-Butylgruppe
mit Diäthylaminoäthanol umgesetzt.
-
Man erhält so 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy) -3- (o-t-butylphenoxy) -propan-2-ol
als Rohprodukt.
-
Nach Aufarbeitung gewinnt man die Base mit einem Kpg 162 - 1650C (unter
Stickstoff destilliert) in einer Ausbeute von 55 % der Theorie, bezogen auf das
eingesetzte Epoxid. Das mit Chlorwasserstoff gefällte Hydrochlorid wird aus Aceton
umkristallisiert, F 68 - 70°C.
-
Ausbeute 26,5 t der Theorie (Verbindung 29).