DE1249881B - Verfahren zur Herstellung von Phenylathanolammen und deren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int.Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07C

A 44127IV b/12 q
24. September 1963
14. September 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel

R³
HO — CH — CH — NH — CH(CHs)₂

worin R¹ einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² und R³ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, sowie von Salzen dieser Verbindungen und besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X Halogen bedeutet,

a) mit Isopropylamin umsetzt und die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert oder .

b) zur Hydroxymethylenverbindung reduziert und diese mit Isopropylamin umsetzt

und die freien Basen gegebenenfalls in die Salze überfuhrt.

Die Wirkung von Catecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin und Isoprenalin) auf verschiedene Organe erklärte R. P. Ahlquist (Amer. J. of Physiol., 153, S. 586 [1948]) in der Weise, daß die von den Catecholaminen hervorgerufenen Effekte durch die Stimulierung zweier verschiedener Rezeptoren verursacht werden. So werden die Relaxierung der glatten Muskulatur, die beispielsweise zu einer Vasodilatation und Bronchendilatation führt, sowie der positive chronotrope und inotrope Effekt auf das Herz und gewisse methabolische Effekte, wie z. B. Glykogenolyse, durch eine Stimulierung der /?-Rezep-Verfahren zur Herstellung

von Phenyläthanolaminen und deren Salzen

Anmelder:

Aktiebolaget Hässle,

Apotekare Paul Nordströms Fabriker,

Göteborg (Schweden)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Rudolf Conrodi, Mölndal;

Per Arvid Emil Carlsson, Göteborg (Schweden)

Beanspruchte Priorität:
Schweden vom 18. Oktober 1962 (11156),
vom 4. Juni 1963 (61.11)

toren erklärt, während andere Wirkungen der Catecholamine (Piloerektion, periphere Vasokonstriktion, Nickhautkontraktion u. a.) durch eine Stimulierung von α-Rezeptoren verursacht werden sollen. Noradrenalin stimuliert hauptsächlich die α-Rezeptoren und Isoprenalin die /S-Rezeptoren, während Adrenalin beide Rezeptoren anregt (Arzneimittelforschung, 11, S. 521 [1961]).

3,4-Dichlor-didesoxy-isoprenalin wurde bisher als Blockierungsmittel für adrenerge ^-Rezeptoren untersucht (J. Pharmacol. Exp. Therap., 122, S. 480 [1958]; Wiener klinische Wochenschrift, Bd. 72, S. 313 [I960]). Diese Verbindung besitzt jedoch eine sympathicomimetische Eigenwirkung, die diese Sub-· stanz für die Verwendung beispielsweise in der Herzpharmakolögie ungeeignet macht. Andererseits konnte jedoch gezeigt werden, daß ^-Rezeptoren blockierende Mittel von beachtlicher therapeutischer Bedeutung, z. B. als Heilmittel gegen adrenerg induzierte Arrhythmien bei Phäochromocytoma, Narkose und Uberdigitalisierung sowie zum Schutz des Herzens gegen Streß bei Myocardinfarkt und Angina Pectoris sind. Darüber hinaus kann die Blockierung der metabolischen Wirkungen der Catecholamine von Wichtigkeit sein.

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Die nach dem Verfahren dieser Erfindung herstellbaren Verbindungen wurden nach Langend ο r f f am Kaninchenherz sowie am Papillarmuskel von Kaninchen hinsichtlich ihres sympathicomimetischen Eigeneffektes und ihres Vermögens, die /^-Rezeptoren des Herzens zu hemmen, untersucht. Als Vergleichssubstanz wurde dabei 3,4-Dichlordidesoxy-isoprenalin verwendet. Es zeigte sich, daß die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen einen eindeutig geringeren sympathicomimetischen Eigeneffekt als 3,4-Dichlor-didesoxyisoprenalin besitzen, wobei ein Teil der neuen Verbindungen sogar einen negativen inotropen Effekt ergibt. Die wirksamsten der neuen Verbindungen waren auch in ihrem /5-Rezeptor blockierenden Vermögen dem 3,4-Dichlor-didesoxy-isoprenalin überlegen. Das antiarrhythmische Verhalten der Substanzen wurde in anästhesierten Katzen nach der Methode von Roberts et al (J. Pharmacol, exp. Therap., 129, S. 36 [I960]) geprüft. Dabei zeigte es sich, daß die Substanzen die im Versuch hervorgerufene Herzarrhythmie hemmen können, während im Gegensatz dazu 3,4-Dichlor-didesoxyisoprenalin das Auftreten von Arrhythmie sogar förderte. ' ■ -

Durch die folgenden Beispiele sei das Verfahren nach der Erfindung weiter erläutert:

Beispiell

l-(4'-Methylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l)

113 g 4'-Methyl-a-bromacetophenon in 540 ml absolutem Äthanol wurden mit 215 ml Isopropylamin in 540 ml absolutem Äthanol vermischt, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Äthanol und der Überschuß an Amin wurden abgedampft, dann wurde zu dem Rest Wasser zugegeben, das mit Natronlauge alkalisch gemacht worden war. Das abgeschiedene öl wurde extrahiert, dann wurde in die ätherische Lösung nach dem Trocknen Chlorwasserstoff eingeleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wurde abgefiltert und aus Methanol— Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 33,1 g F. etwa 160⁰C (Zersetzung).

16 g 4'- Methyl - α - isopropylaminoacetophenonhydrochlorid, das so hergestellt worden war, wurden in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol gelöst. Die 12 Stunden wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde zwischen 2 n-Salzsäure und Äther verteilt. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Kalium carbonat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in Äthylacetat—Äther gelöst, und das Hydrochlorid der' Base wurde mit Chlorwasserstoff ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde aus Methanol— Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 22,5 g, F. 193 bis 195°C.

6,0 g Hydrochlorid von 3',4'-Dimethyl-a-isopropylaminoacetophenon, das so bereitet worden war, wurden in 100 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle hydriert. Die .Wasserstoffaufnahme ging zu Ende, als 595 ml absorbiert worden waren. Filtration und Eindampfen der Lösung ergab das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung, das aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeute 5,6 g, F. 158 bis 159° C.

B e i s ρ i e 1 3

l-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-isopropylamino-

äthanol-(l)

25 g 3',4'-Dimethyl-a-bromacetophenon in 30 ml Methanol wurden bei 15 bis 25° C mit 5,2 g Natriumborhydrid in 30 ml kaltem Methanol vermischt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen, dann wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde ■ mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rest wurde direkt verwendet.

17,2 g l-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-bromäthanol-(l), das so dargestellt worden war, in 50 ml absolutem Äthanol wurden mit 13,2 g Isopropylamin in 50 ml absolutem Äthanol durchmischt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol und der Überschuß an Amin wurden abgedampft, dann wurde Wasser zugesetzt und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, darauf wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat—Äther umkristallisiert. Die Substanz ist identisch mit dem Hydrochlorid,

Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, dann wurde ein Überschuß an Natrium- 50 das gemäß Beispiel 2 dargestellt wurde, borhydrid portionsweise zugegeben. Nach einer Stunde wurde eine weitere kleine Menge an Natriumborhydrid zugesetzt. Nun versetzte man mit Wasser und extrahierte das Reaktionsprpdukt mit Chloroform. Nach Trocknen der Lösung wurde das Chloro- 55 form abgedampft, der Rest in Chloroform gelöst, •und schließlich wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid , wurde mit absolutem Äther ausgefällt und wurde abfiltriert. Ausbeute 12,5 g, F, 132 bis134°C. ;

B e i spi el 4 l-(4'-Äthylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-(l)

. . . ; , B ei spiel 2

!-(S'^'-Dimethylphenyty-isopropylaminoäthanol-(l)

69,1 g 3',4'-Dimethyl-a-bromacetophenon wurden in 400 ml Äthanol gelöst, und dazu wurden, 130 g Isopropylamin in 500 ml Äthanol gegeben. Nach 32,5 g 4'-Äthyl-a-bromacetophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden mit 60 ml Isopropylamin in 200 ml absolutem Äthanol durchmischt, und die Mischung ließ man über Nacht stehen. Das Äthanol und der Aminüberschuß wurden abgedampft. Dann gab man Wasser zu dem Rückstand und extrahierte die Lösung mit Äther, die Ätherlösung wurde getrocknet, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert, aus Methanol— Äthylacetat umkristallisiert und in die Base übergeführt. Das Hydrochlorid enthält 1 Mol Kristallmethanoi. ,Ausbeute 9,5 g (Base), "F.. 163 bis 165°C (Hydrochlorid).

9,5 g 4'-Äthyl-a-isopropylaminoacetophenon, das so hergestellt wurde, wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit Natriumborhydrid reduziert. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Lösung wurde das Chloroform eingedampft, der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde durch Zugeben von Äther ausgefällt und sodann aus Äthylacetat—Äther umkristallisiert. Die Verbindung enthält 1 Mol Kristallmethanol. Ausbeute 1,8 g, F.94°C.

Beispiel 5

l-(3',4'-Diäthylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-(l)

32,1 g 3',4'-Diäthyl-a-bromacetophenon in 175 ml Äthanol wurden zu 55 g Isopropylamin in 210 ml Äthanol gegeben. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch wie das Dimethylderivat behandelt. Das Hydrochlorid, aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert, hatte einen F. 199°C (Zersetzung).

1,48 g so dargestelltes Hydrochlorid von 3',4'-Diäthyl-a-isopropylaminoacetophenon wurden in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 0,2 g Palladiumkohle hydriert. Die berechnete Menge an Wasserstoff wurde in 4 Stunden aufgenommen. Nach Filtrieren und Eindampfen wurde das Hydrochlorid aus Äthylacetat—Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g, F. 132 bis 134° C.

B eispiel 6

l-(4'-Isopropylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-(l)

87,5 g 4-(a-Brpmacetyl)-cumol in 250 ml absolutem Äthanol wurden mit 60 g Isopropylamin in 250 ml absolutem Äthanol durchmischt. Das Gemisch ließ man über Nacht stehen, wonach das Äthanol und der Aminüberschuß abgedampft wurden. Dann gab man Wasser zu dem Rückstand und machte die Lösung mit Natronlauge alkalisch. Das abgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äther gelöst, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthylacetat—Äther umkristallisiert. Ausbeute 16,5 g, F. 182° C.

16,2 g des so hergestellten Hydrochlorids von 4'-Isopropyl-a-isopropylaminoacetophenon wurden in die Base übergeführt. Die Base wurde in 150 ml Methanol gelöst, dann gab man 15 g Natriumborhydrid bei 10 bis 30⁰C zu. Danach wurde die Mischung auf einem Wasserbad bis zum Sieden erhitzt. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt in 250 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, der Rückstand wurde in Äther gelöst, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthylacetat—Äther umkristallisiert. Ausbeute 5,5 g, F. 122°C.

Beispiel 7

l-(4'-Propylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-(l)

40 g 4'-Propyl-a-bromacetophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden mit 70 ml Isopropylamin in 200 ml absolutem Äthanol durchmischt. Nach 12 Stunden wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2 η-Salzsäure und Äther verteilt. Die. Säureschicht wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff ausgefällt. F. 178 bis 180°C.

10 g des so dargestellten 4'-Propyl-a-isopropylaminoacetophenons wurden in 60 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Hydrochlorid der Base in Form eines hygroskopischen Öls ausgefällt, das schwer zur Kristallisation zu bringen war. Oxalat: F. 143 bis 145°C.

B e i s ρ i e 1 8

l-(4'-Methylphenyl)-2-isopropylaminopropänöl-(l)

113 g 4'-Methyl-ct-brompropiophenon in 500 ml absolutem Äthanol wurden mit 200 ml Isopropyl-' amin in 500 ml absolutem Äthanol durchmischt. Die Mischung ließ man über Nacht stehen. Das Äthanol und der Aminüberschuß wurden abgedampft, dann gab man zu dem Rückstand Wasser und machte die Lösung mit Natronlauge alkalisch. Das abgetrennte öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 75 g, F. 231 bis 232° C (Zersetzung).

65 g 4'-Methyl-a-isopropylaminopropiophenon, die

so hergestellt worden waren, wurden in 500 ml Methanol bei O⁰C mit 18,5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsprodukt in 400 ml Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Chloroform abgedampft, der Rückstand wurde in Äther gelöst, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 58 g, F. 202 bis 204°C.

B e i s ρ i e 1 9

1 -(3 ',4'-Dimethylphenyl)-2-isopropylaminopropanol-(l)

35 g 3',4'-Dimethyl-a-brompropiophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden mit 50 g Isopropylamin in 250 ml absolutem Äthanol durchmischt. Nach 12 Stunden bei 20° C wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand zwischen 2 η-Salzsäure und Äther verteilt. Die Säureschicht wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der Rückstand aus der Ätherlösung wurde in das Hydrochlorid übergeführt und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. F. 247 bis248°C.

a) Katalytische Reduktion: 7,65 g Hydrochlorid von 3 '^'-Dimethyl-a-isopropylaminopropiophenon,

das so dargestellt worden war, wurden katalytisch in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle reduziert. Nach Aufnahme von 730 ml Wasserstoff wurde die Lösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. F. 214°C.

b) Reduktion mit Metallhydrid: 10g 3',4'-Dimethyl-a-isopropylaminopropiophenon (freie Base) wurden in 100 ml Methanol gelöst, auf 0⁰C gekühlt und mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Nach 2 Stunden wurden bei 20⁰C 200 ml Wasser zugegeben, dann wurde die reduzierte Base mit Äther extrahiert und in das Hydrochlorid umgewandelt. F. 214° C.

B e i s ρ i e 1 10

l-(4'-Äthylphenyl)-2-isopropylaminopropanol-(l)

121 g 4'-Äthyl-a-brompropiophenon in 500 ml absolutem Äthanol wurden mit 200 ml Isopropylamin in 500 ml absolutem Äthanol durchmischt. Die Mischung ließ man über Nacht stehen. Das Äthanol und der Aminüberschuß wurden abgedampft, dann gab man zu dem Rückstand Wasser und machte die Lösung mit Natronlauge alkalisch. Das abgetrennte öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 23 g, F. 231 bis 232°C (Zersetzung).

17,5 g 4'-Äthyl-a-isopropylaminopropiophenon, das so dargestellt worden war, wurden in 200 ml Methanol bei 0⁰C mit 4,8 g Natriumborhydrid reduziert. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsprodukt in 400 ml Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Chloroform abgedampft, der Rückstand wurde in Äther gelöst, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 16 g, F. 199 bis 200⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel

   R³

   HO — CH — CH — NH — CH(CHs)₂

   worin R¹ einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² und R³ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin X Halogen bedeutet,

   a) mit Isopropylamin umsetzt und die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert oder

   b) zur Hydroxymethylenverbindung reduziert und diese mit Isopropylamin umsetzt

   und die freien Basen gegebenenfalls in die Salze überfuhrt.