DE1568289B1

DE1568289B1 - 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan,seine applizierbaren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1568289B1
Application number: DE19661568289
Authority: DE
Inventors: Hans Ulrich Dr Daeniker; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1965-06-11
Filing date: 1966-06-02
Publication date: 1970-02-19
Also published as: JPS511695B1; SE352884B; FR5684M; CH465586A; ES327777A1; NL151353B; JPS5118420B1; JPS5118421B1; BE682392A; BR6680277D0; GB1079608A; NL6608099A

Description

Gegenstand der Erfindung ist das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-metallyloxyphenoxy)-propan der Formel

OH

O — CH, — CH — CH, - NH — CH

CH, -C = CH,

" I

CH₃

■ und seine applizierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbildner.

Die neue Verbindung und ihre vorstehend bezeichneten Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ^/-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isopropylnoradrenaiin (Isoproterenol) hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/ kg i.v. Die Verbindung kann daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan ist bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt die genannte Verbindung in Form ihres Hydrochlorids bei etwa gleicher Toxizität i.v. am Kaninchen eine mindestens lOmal stärkere Wirkung als p'-Blocker als das bekannte ii-[(sek.-Butylamino)-methyl]-S.oJ.S-tetrahydro-naphthyl-^-methanol-hydrochlorid, wobei die Blockade adrenergischer /i-Rezeptoren in folgenden zwei Anordnungen geprüft wurde:

a) als Antagonismus der durch 0,5 bis 1,0 γ ml i.v. Isopropylnoradrenaiin ausgelösten Blutdrucksenkung an der Katze in Dialnarkose;

b) als Antagonismus der durch 0,005 -/ml Isopropylnoradrenaiin bedingten Frequenzzunahme am isolierten Meerschweinchenherzen (Methode nach L a η g e η d ο r f f).

Die neue Verbindung und ihre applizierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbildnern werden nach einer der folgenden an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt:

a) Zweckmäßig setzt man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3 - (o - Methallyloxyphenoxy) -1,2 - dihydroxy - propan oder 3-(o-Methallyloxyphenoxy)-l,2-epoxy-propan mit Isopropylamin um.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird in üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt.

b) Man kann aber auch in die Aminogruppe des 1 - Amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy)' propane den Isopropylrest durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols einführen. Dies geschieht in üblicher Weise, Ein reaktionsfähiger Ester ist z. B. einer der obengenannten, vor allem einer der genannten Halogenwasserstoff-

säuren. Bei der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester verwendet man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin.

c) Weiter kann man o-Melhallyloxyphenol mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-lsopropylamino-l,2-dihydroxypropan, z. B. einem der obenerwähnten Ester, insbesondere einem Halogenid, oder mit 3-Isopropylamino-l,2-epoxy-propan umsetzen. Dabei arbeitet man in üblicher Weise. Bei Verwendung der Ester arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels, insbesondere eines zur Salzbildung mit dem Phenol geeigneten Kondensationsmittels, oder man verwendet ein Metallwie Alkalisalz des Phenols. So kann man in Gegenwart von Alkalialkoholaten arbeiten.

d) Ferner kann man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan, das am Stickstoffatom und, oder an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse abspalten. Solche Reste sind* z.B. a-Arylalkylreste, wie der Benzylrest. Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest, der Trichloräthoxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonylrest, oder von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z. B. auch die der Formel

• O CH, HC CH, CHj

O CH, -C =

X'

N CH

worin X' für die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe, /.. B. die Benzylidengruppe, steht.

Die Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse wird in üblicher Weise ausgeführt, letztere besonders durch katalytische Hydrierung, wie mit Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel. Dabei ist jedoch darauf zu achten, daß die Methallyloxygruppe nicht angegriffen wird. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a). worin X' für eine Alkylidengruppe steht, wird in saurer Lösung vorgenommen.

e) Das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxyl-propaii kann auch durch Reduktion von 1 - Isopropylamino - 2 - oxo - 3 - (o - methallyloxyphenoxy)-propan zum Carbinol erhalten werden. Dabei arbeitet man vorteilhaft mit Di-Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder nach der Methode von Meerwein-Ponndorf-Verley oder ihren Abwandlungen.

0 Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man in einer Verbindung der Formel

OH CH₃

CH, — CH — CH, — N = C

CH, — C = CH,

CH₃
die Azomethinbindung reduziert.

CH₃

Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit Di-Leichtmetallhydriden, wie den obenerwähnten, oder durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Platinoxyd oder Raney-Nickel als Katalysator, durchgeführt werden. Dabei ist jedoch darauf zu achten, s daß die Methallyloxygruppe nicht angegriffen wird.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man das l-IsopropyIamino-2-hydroxy-3-(o-methallyIoxyphenoxy)-propan in freier Form oder in der Form seiner Salze. Diese Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit in der Pharmazie üblichen Salzbildnern applizierbare Salze gewinnen, z. B. solche der Halogen wasser- is stoffsäuren, Schwefelsäure. Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure. Ameisen-, F.ssig-. Propion-, Bernstein-, Glykol-. Milch-, Äpfel-. Wein-, Zitronen-. Ascorbin-, Malein-, Hjdroxymalein- oder Brenztraubensäure-. Pheny !essig-, Benzoe-, p-Aminoben-ZOl¹-. Anlhranil-, p-Hydroxybenzoe-. Salicyl- oder p-Aminosalicy lsäure. Embonsäure. Methansulfon-. Äthansulibn-, Hydroxyäthansulfon-. Äthylensulfonsäure-. I Ialogenbenzolsulfon-, Toluolsiilfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure des Methionins. Tryptophans, Lysins oder Arginins.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung linden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Oxoverbindungen kann man beispielsweise dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln

O
O CH₂- C Cll·. X₁

()■■■ CH₂ -C = CH,

CH,

45

so

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel

■ O -CU,-

i
O —CH,-C = CH,

CH,

HC CH₂ CH,

O N

X"

CH,

Y₁ — CH

CH,

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₁ und Y₁ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie eine der obenerwähnten, ist, und der andere eine freie Aminogruppe darstellt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.

worin X' die Carbon} !gruppe oder Thiocarbonylgruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzung von 1-Amino- oder 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 - (0 - methallyloxyphenoxy) - propan mit reaktionsfähigen Di-Derivaten der Kohlensäure bzw. Thiokohlensäure, wie Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäurediester. Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäurehalogenidestern. Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäuredihalogeniden, Schwefelkohlenstoff oder besonders Phosgen bzw. Thiophosgen und gegebenenfalls Einführung des Isopropylrests. z. B. durch Umsetzung der Natriumverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols, erhalten werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Line Lösung von 3.7 g 3-(o-Methallyloxyphenox\ )-1.2-epoxy-propan und 3.7 g Isopropylamin in 5 ml Äthanol wird während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in K)OmI 2n-Salzsäure und extrahiert mit Diäthvläther. Die salzsaure Schicht wird abgetrennt und alkalisch gestellt durch Zugabe von H)n-Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das man in 10 ml absolutem Äthanol löst. Man gibt ein Äquivalent äthanolischer Salzsäure zu. Nach Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid des I-Isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propat.s in Kristallen (F. 89 bis 91 C) aus.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 110 g Brenzkatechin, 90 g Methallylchlorid. 150 g Pottasche und 1000 ml Aceton wird 4 Stunden unter Rühren zum Kochen erhitzt. Anschließend filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei bei 114 bis 120 C 12 mm das o-Methallyloxyphenol übergeht.

7,0 g o-Methallyloxyphenol. 7.0 g Epichlorhydrin, 7,0 g Pottasche und 35 ml Aceton werden während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 3-(o-MethalIyloxyphenoxy)-l,2-epoxypropan, das bei 100 bis 110 C 0,15 mm destilliert.

Beispiel 2

Eine Lösung von 15,0 g 1 -Amino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan und 8,0 g Isopro·* pylbromid in 150 ml Alkohol wird nach Zugabe von 5,0 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert.

Das Filtrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit HK) ml 2n-Salzsäure verseift und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht stellt man mit lOn-Natronlaugc alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther. Der nach dem Trocknen Und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan umkristallisierl. Man erhält das 1 - Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-methallyloxyphenox\!-propan, dessen Hydrochlorid bei 88 bis 90 C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-(o-melhallyloxyphenoxy)-propan läßt sich auf folgendem Wege herstellen:

Ein Gemisch von 200 g o-Bcnzyloxyphenol. 200 g Epichlorhydrin, 200 g Pottasche und 800 ml Aceton wird während 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Anteile filtriert man ab und gibt zum Filtral 1000 ml Äther. Zur Entfernung phenolischer Anteile wird mit Natronlauge ausgeschüttelt. Die Alherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Wasserstrahlakiium eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält das 3-(o-Benzyloxyphenoxy)-1,2-epoxy-propan als öl. das bei 142 bis 153 C 0.1 mm siedet.

30 g 3-(o-BenzvIoxyphenoxy)- 1.2-epoxy -propan werden mit 30 g Benzylamin in 30 ml Äthanol während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man im Wasserst!ahlvakuum ein. löst den Rückstand in 200 ml 2n-Salzsäure und extrahiert ι mit Äther. Die saure Lösung wird mit lOn-Nationlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Es verbleibt das 1 - Bcnzylamino- 2- hydroxy- ? 3-(o-benzyloxyphenoxy !-propan, das nach L'mkristallisation aus Isopropanol bei 82 bis 83 C schmilzt.

25 g 1 -Benzylamino-2-hydioxy -3-(o-benzylo\yphenoxy )-propan werden in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3.0 g Palladiumkohle bei a Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasscrsloffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein .Man erhält das 1-Amino-2-h\droxy-3-1 o-h\drox\- phenoxy !-propan, dessen Hydrochlorid bei 175 bis a 177 C schmilzt.

Zu einer Lösung von 5.4 g Natriummcthylat in 200 ml Äthanol gibt man 22 g l-Amino-2-hydro\y-3-(o-hydroxy phenoxy )-propaH und läßt langsam 12.0 g Methallylbromid zutropfen. Man rührt 4 Stunden ^ bei Zimmertemperatur und filtriert dann ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Man erhält das 1 -Amino-2-hydroxy - 3 -(o-mclhallyloxy phenoxy )-propan als öl. das direkt weiterverarbeitet wird.

Beispiel 3

10 g o- Mcthallyloxy phenol. 8 g 3 - Isopropylamino-2-hydroxy-l-chlorpiopan und 10 g fein gemahlene Pottasche werden in 150 ml Aceton während 5 Stunden bei 50 C gerührt. Den ungelösten Anteil ⁽ filtriert man ab und dampft die Acetonlösung im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n-Natronlauge extrahiert. Die Ätherschicht trennt man ab und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ml Alkohol ' gelöst, nach Zugabe von 2 ml lOn-Salzsäure in Alkohol und 50 ml Äther wird das l-Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methally loxy phenoxy) - propan-lndrochlorid in
erhalten.

Kristallen (F. 89 bis 91 C)

B e i s ρ i e 1 4

10.0 g 3 - Lsopropyl - 5 - (o - methall)loxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) werden mit 50 ml lOn-Natronlaugc während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 120 C erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2 - hydroxN - 3 - (o - methallyloxyphenoxj) - propan, dessen Hydrochlorid bei 88 bis 90 C" schmilzt.

Beispiel 5

Die Lösung einer Schiffschen Base, die durch Erhitzen einer Lösung von 15.0 g l-Amino-2-h\- droxy-3-(o-methaliyloxypheno\\!-propan in 30 ml Äthanol und 30 ml Aceton während 5 Stunden unter Rückfluß erhallen worden ist. wird anschließend im Wasserstrahhakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, und unter Rühren gibt man zu der Lösung 5.0g Nalriumborindrid. Nach 4 Stunden gibt man zu dem Reaklionsgemisch 300 ml Wasser und 100 ml 2n-Salzsäure. Die wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann durch Zugabe von lOn-Nalronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert zweimal mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält ein öl. das man in 10 ml Alkohol löst. Nach Zugabe \on 2 ml lOn-Salzsäure in Alkohol und 50 ml Äther kristallisiert das 1-Lsopiop\lamino-2-h\drox_\-3-(o-methallylo\\plK'no\\ )-propan-hulrochlorid aus (■]·'. 90 bis 91 C).

Claims

Patentansprüche:

1. l-IsopiOp_\lamino-2-h\dro\_v-3-(o-metliaII\lo\\phenoxy)-propan und seine applizierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbiklnem.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung tier allgemeinen Formel

X₁,

O CH. CU CIL X

O CIL C CIL CH,

worin X_n die Hulrowlgruppe und X eine reaktionsfähig \eresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X,, und X zusammen für eine Lpox\gruppe stehen, mit Isoprop\lainin umsetzt oder h) in eine Verbindung der Formel

OH O CIL CU CIL NlL

O CIL C CIL

durch l'msetzung mit einem reaklionsfähiaen

Fsicr des lsopropanols den Isopropylrest einführt oder
c) eine Verbindung der Formel

/- OH

O- CH, - C-CH,

CH.,
mil einer Verbindung der allgemeinen Formel

X„ CH,

X CU, CH CH, NH --CH

worin X„ die Hydroxylgruppe und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X„ und X zusammen für eine iipoxygruppe stehen, umsetzt oder

d) in einem 1 - Isopropylamino- 2- hydroxj-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan, das am Stickstofiatom und oder an der 2-Hydrox\gruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen durch Hydrolyse b/w. Hydrogenolyse abspaltet oder

e) in einer Verbindung der Formel

-0- - CH, - O
Il CH, -NH- I - CH, — c = Il
- c — -CH
I 0- CH, CH₂ I
CH,

die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder
f) in einer Verbindung der Formel

O CH₂ OH - CH₂ - CH, CH, -C = CH - O CH = CH, CH, 1 -N

die Azomethinbindung reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene Raeemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freie Base und/oder die freie Base in ihre applizierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbildnern überführt.

009508/194