DE1244798B - Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren SaeureadditionssalzenInfo
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-
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL: C 07 c ?3
Deutsche Kl.: 12 q-32/01
Nummer: 1 244 798
Aktenzeichen: B 78218 IV b/12 q
Anmeldetag: 21. August 1964
Auslegetag: 20. Juli 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung basischer Ester der allgemeinen
Formel
/OR2
"COO ■ X
"COO ■ X
worin Ri ein Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo- \o
hexylrest ist, R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rs und R4 voneinander
verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X eine zweiwertige Alkylengruppe
mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der
allgemeinen Formel
C6H5
Ri'
/OR2
"COO ■ Alkyl
"COO ■ Alkyl
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HO · X N(
umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten als Katalysator
und durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einer leichten
Erdölfraktion oder η - Heptan, bewirkt. Der Katalysator kann in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst sein; beispielsweise kann man Natriumalkoholat
in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols verwenden.
Die substituierten Essigsäureester, die als Ausgangsmaterial Verwendung finden, können auf bekannte
Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen haben bei Tierversuchen sehr gute antitremorine Wirkung gezeigt, insbesondere
die Verbindungen, in denen Ri Phenyl oder Cyclohexyl, R2 Wasserstoff, X — CH2 CH2 —, R5 Äthyl
und Ri n-Propyl bedeutet, und sind daher für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit von
großer Bedeutung. Entgegen allen Erwartungen wurde weiter gefunden, daß diese Ester eine geringe
Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Säureadditionssalzen
Anmelder:
Beecham Group Limited,
Brentfort, Middlesex (Großbritannien)
Vertreter:
Dr. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
Minoo Dossabhoy Mehta, Wimbledon; John Graham Bainbridge,
Betchworth, Surrey (Großbritannien)
Minoo Dossabhoy Mehta, Wimbledon; John Graham Bainbridge,
Betchworth, Surrey (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 22. August 1963 (33 248)
antiacetylcholine Wirkung besizen, so daß sie nicht die Nebenwirkungen hervorrufen, die gewöhnlich
den gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen Verbindungen gegen die Parkinsonsche Krankheit anhaften.
Vergleichsversuch
In Tierversuchen wird Benzilsäure-2-(N-äthylpropylamino)-äthylester-hydrochlorid
der Formel
CeH5 /
OH
COO ■ CH2CH2
C3H7 · HCl
dessen Herstellung im Beispiel 1 beschrieben ist, mit einer bekannten und vielfach als Mittel zur
Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendeten Verbindung der Formel
C6Hn'
"CH2CH2 ■ N
HCl
bezüglich der pharmakologischen Eigenschaften verglichen.
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Dazu werden die Antioxotremonnwirksamkeit,
die mydnatische Wirkung und die Toxizitat der
Verbindungen A und B bestimmt Die Bestimmung der mydriatischen Wirkung und der Toxizitat erfolgt
nach bekannten Standardmethoden
Zur Bestimmung der Antioxotremorinwirksamkeit
wird dem jeweiligen Versuchstier zunächst eine
bestimmte Menge der zu untersuchenden Verbindung subcutan bzw peroral und nach Aji Stunde Oxotremorin
lntrapentoneal verabreicht, durch das sehr rasch Tremor hervorgerufen wird, wahrend Tremonn
erst in vivo in Oxotremorin umgewandelt werden
muß, um Tremor auszulosen
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der
nachstehenden Tabelle zusammengefaßt Die Zahlenangaben sind, soweit nicht anders angegeben, ED,0-Werte
in mg/kg Korpergewicht
Verbindung A | peroral | Verbindung B | peroral 20 | |
subcutan | subcutan | |||
Antioxotremonn- | 39 | 30 | ||
wirkung | 3,8 | 3,8 | ||
Mydnatische | 50 | 5,5 25 | ||
Wirkung | 26 | 500 | 0,7 | 7750 |
LD50 | 400 | 640 |
Extrakte mit Chlorwasserstoff ergab das Hydrochlond
(11 g, 70%), welches nach einigen Kristallisationen aus Butanol in Form rechteckiger Plattchen
mit einem F 164 bis 166°C erhalten wurde
a-Phenyl-tt-cyclohexyl-glykolsaure^-iN-athylpropylamino)-athylester-hydrochloiid
Eine methanohsche Losung von Natriummethylat
(aus 2 g Natrium in 3 cm3 trockenem Methanol) wurde wahrend eines Zeitraumes von 20 Minuten
in eine siedende Losung von «-Phenyl-u-eyclohexylglykolsauremethylester
(16 g) und 2-(N-Äthyl-propylamino)-athanol (12,7 g) in einer leichten Erdolfraktion
(500 cm3, Siedepunkt 80 bis 100 C) eingetropft Das Reaktionsgemisch wurde, wie im
Beispiel 1 beschrieben, behandelt und ergab nach Kristallisation aus Äthanol das Hydrochlond (16,6 g,
67%) in Form von farblosen Nadeln F 200 bis 2010C
Ester der folgenden allgemeinen Formel wurden auf ahnliche Weise hergestellt (Ph, Me, Ät, Pr und
Bu bedeuten Phenyl, Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl)
Ph χ /OH
Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, ist die Antitremonnwirksamkeit
und Toxizitat der Verbindungen A und B etwa gleich hoch
Die erfindungsgemaße Verbindung A ruft jedoch
erst in wesentlich höheren Dosen mydnatische Nebenwirkungen hervor als die bekannte Verbindung
B
Wahrend die ED,0-Werte der Verbindung A betrachtlich
unterhalb der Dosis liegen, durch die unerwünschte mydnatische Nebenwnkungen hervorgerufen
werden, treten diese Nebenwirkungen bei der bekannten Verbindung B bereits bei Bruchteilen
der Antioxotremonn-ED5()-Werte auf In der therapeutischen
Praxis kann daher die Verbindung B gar nicht in den Dosen verabreicht werden, die fur
eine wirksame Bekämpfung des Tremors erforderlich sind
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
Benzilsaure-2-(N-athyl-propylamino)-athylester-hydrochlond
Eine methanohsche Losung von Natriummethylat
(aus 0,2 g Natrium und 3 cm3 trockenem Methanol) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten in
eine siedende Losung von Benzilsauremethylester
(11 g) und 2-(N-Athylpropyl-amino)-athanol (6 g) in einer leichten Erdolfraktion (150 cm3, Siedepunkt
80 bis 100 C) eingetropft Das abgeschiedene Methanol wurde mit Hilfe eines Dean-und-Stark-Gerates
entfernt Nach 5 Stunden fand keine weitere Abscheidung von Methanol statt, und nachdem das
Reaktionsgemisch mit Wasser (3 20 cm3) gewaschen wurde, wurde es mit n-Salzsaure (3 30 cm3) extrahiert
Die Saureextrakte wurden nach Waschen mit
Äther (50 cm3) mit wäßriger 5 n-Natnumhydroxydlösung
alkalisiert, die freigesetzte Base wurde in
Äther (4 50 cm3) extrahiert, und die Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) Die Behandlung der
HCl
COO CH2 CH2 Y
Bei spiel |
Ri | Ph | NC | Y | 148 | F | 150 | Aus beute "/0 |
3 | Cyclo-CeHii | NC | /Me | 192 | bis | 193 | 73 | |
4 | Ph | NC | /Me | 151 | bis | 153 | 34 | |
5 | Cyclo-CeHu | N = | /Me \prn |
189 | bis | 191 | 62 | |
6 | Ph | NC | /Me \prn |
154 | bis | 156 | 90 | |
7 | Ph | NC | /Me ^Bu" |
bis | 56 | |||
8 | Cyclo-CbHii | NC | /At \pri |
185 | 148 | 186 | 39 | |
9 | Ph | NC | /At \pr> |
133 | bis | 134 | 73 | |
10 | /Ät ^Bu" |
bis | 68 | |||||
Fortsetzung
Bei spiel |
Ri | N< | Y | 170 | F | 171 | Aus beute |
11 | CyClO-C6H1, | N( | /Ät ^Bu" |
161 | bis | 163 | 65 |
12 | Ph | N< | /At ^Bu' |
181 | bis | 182 | 80 |
13 | Cyclo-CeHn | N( | /At ^Bu' |
,4, | bis | 145 | 74 |
14 | Ph | N< | /At | 151 | bis | 153 | 67 |
15 | CyClO-C6H11 | N< | /At | 145 | bis | 147 | 23 |
16 | Ph | N< | /Pr" \pri |
164 | bis | 166 | 82 |
17 | Cyclo-CH,, | /Pr" Xp1, |
bis | 21 | |||
Beispiel 18
Benzilsaure-3-(N-athyl-propylamino)-propylesterhydrochlond
3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-l-ol (6 g) und Benzilsauremethylester (12,5 g) in siedendem Heptan
(250 cm3) wurden mit einer methanolischen Losung
von Natnummethylat (aus 0,1 g Natrium und 3 cm!
trockenem Methanol) behandelt Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet,
und nach dem Trocknen (MgSOi) ergaben die Atherextrakte bei Behandlung mit ätherischem
Chlorwasserstoff nach Kristallisation aus Isopropanol das Hydrochlond (12,8 g, 80%) in
Form von farblosen Prismen F 152 bis 152,50C
Beispiel 19
a-Phenyl-a-cyclohexyl-glykolsaure-S-iN-athylpropylamino)-propylester-hydrochlond
3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-l-ol (6 g) und a-Phenyl-a-cyclohexyl-glykolsauremethylester (12,8 g)
in siedendem Heptan (250 cm3) wurden mit einer
methanolischen Losung von Natnummethylat (aus 0,1g Natrium und lcm! trockenem Methanol)
behandelt Die Behandlung der, wie im Beispiel 18
beschrieben, eihaltenen getrockneten ätherischen
Losung mit ätherischem Chlorwasserstoff ergab
nach Kristallisation aus Isopropanol das Hydrochlond (11,5 g, 70%) in Form von farblosen Prismen
F 145 bis 146°C
Der Ausgangsalkohol 3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-1-ol
wurde auf folgende Weise erhalten
ίο Acrylsaureathylester wurde unter Ruhren tropfenweise
einem Überschuß von n-Propylamin (600 g) mit einem Gehalt an Wasser (lOcm5) zugesetzt und
4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen Nach der Entfernung überschüssigen Propylamine
wurde das zurückbleibende Ol in Äther gelost,
getrocknet (MgSOa), das Losungsmittel durch Eindampfen
entfernt und die Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert zu Äthyl-zi-n-propylaminopropionat
(136 g, 86%) in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 78 C/9 mm,
n2g — 1,4258 Diese wurde dann mit Essigsaure anhydnd
acetyliert zu Propionsaure-/i-(n-propylacetylamino)-athylester
in Form eines farblosen Öls (160 g, 93%) Kp06 104 C, n'g - 1,4526 Bei Reduktion
mit Lithium-Aluminium-Hydnd in Äther
ergab die letztere Verbindung den gewünschten 3-(N-Äthylpropyl-amino) - propan - 1 - öl (77,5 g,
67%,) Kp1()82,5°C, n2g 1,4422
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung basischer Ester der allgemeinen FormelC6H5\ /OR2
Ri XCOO XR.worin R1 einen Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Ri und Ri voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X eine zweiwertige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie von deren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen FormelC6H5OR2Alkylmit einem Aminoalkohol der allgemeinen FormelHO X N(R-iumsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Saureadditionssalze überfuhrt
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