DE1244798B - Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Saeureadditionssalzen

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DE1244798B
DE1244798B DEB78218A DEB0078218A DE1244798B DE 1244798 B DE1244798 B DE 1244798B DE B78218 A DEB78218 A DE B78218A DE B0078218 A DEB0078218 A DE B0078218A DE 1244798 B DE1244798 B DE 1244798B
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acid addition
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general formula
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DEB78218A
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Minoo Dossabhoy Mehta
John Graham Bainbridge
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Beecham Group PLC
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Beecham Group PLC
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL: C 07 c ?3
Deutsche Kl.: 12 q-32/01
Nummer: 1 244 798
Aktenzeichen: B 78218 IV b/12 q
Anmeldetag: 21. August 1964
Auslegetag: 20. Juli 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung basischer Ester der allgemeinen Formel
/OR2
"COO ■ X
worin Ri ein Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo- \o hexylrest ist, R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rs und R4 voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X eine zweiwertige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel
C6H5
Ri'
/OR2
"COO ■ Alkyl
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HO · X N(
umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten als Katalysator und durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einer leichten Erdölfraktion oder η - Heptan, bewirkt. Der Katalysator kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sein; beispielsweise kann man Natriumalkoholat in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols verwenden.
Die substituierten Essigsäureester, die als Ausgangsmaterial Verwendung finden, können auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen haben bei Tierversuchen sehr gute antitremorine Wirkung gezeigt, insbesondere die Verbindungen, in denen Ri Phenyl oder Cyclohexyl, R2 Wasserstoff, X — CH2 CH2 —, R5 Äthyl und Ri n-Propyl bedeutet, und sind daher für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit von großer Bedeutung. Entgegen allen Erwartungen wurde weiter gefunden, daß diese Ester eine geringe Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Säureadditionssalzen
Anmelder:
Beecham Group Limited,
Brentfort, Middlesex (Großbritannien)
Vertreter:
Dr. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
Minoo Dossabhoy Mehta, Wimbledon; John Graham Bainbridge,
Betchworth, Surrey (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 22. August 1963 (33 248)
antiacetylcholine Wirkung besizen, so daß sie nicht die Nebenwirkungen hervorrufen, die gewöhnlich den gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen Verbindungen gegen die Parkinsonsche Krankheit anhaften.
Vergleichsversuch
In Tierversuchen wird Benzilsäure-2-(N-äthylpropylamino)-äthylester-hydrochlorid der Formel
CeH5 /
OH
COO ■ CH2CH2
C3H7 · HCl
dessen Herstellung im Beispiel 1 beschrieben ist, mit einer bekannten und vielfach als Mittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendeten Verbindung der Formel
C6Hn'
"CH2CH2 ■ N
HCl
bezüglich der pharmakologischen Eigenschaften verglichen.
709 617/545
Dazu werden die Antioxotremonnwirksamkeit, die mydnatische Wirkung und die Toxizitat der Verbindungen A und B bestimmt Die Bestimmung der mydriatischen Wirkung und der Toxizitat erfolgt nach bekannten Standardmethoden
Zur Bestimmung der Antioxotremorinwirksamkeit wird dem jeweiligen Versuchstier zunächst eine bestimmte Menge der zu untersuchenden Verbindung subcutan bzw peroral und nach Aji Stunde Oxotremorin lntrapentoneal verabreicht, durch das sehr rasch Tremor hervorgerufen wird, wahrend Tremonn erst in vivo in Oxotremorin umgewandelt werden muß, um Tremor auszulosen
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt Die Zahlenangaben sind, soweit nicht anders angegeben, ED,0-Werte in mg/kg Korpergewicht
Verbindung A peroral Verbindung B peroral 20
subcutan subcutan
Antioxotremonn- 39 30
wirkung 3,8 3,8
Mydnatische 50 5,5 25
Wirkung 26 500 0,7 7750
LD50 400 640
Extrakte mit Chlorwasserstoff ergab das Hydrochlond (11 g, 70%), welches nach einigen Kristallisationen aus Butanol in Form rechteckiger Plattchen mit einem F 164 bis 166°C erhalten wurde
Beispiel 2
a-Phenyl-tt-cyclohexyl-glykolsaure^-iN-athylpropylamino)-athylester-hydrochloiid
Eine methanohsche Losung von Natriummethylat (aus 2 g Natrium in 3 cm3 trockenem Methanol) wurde wahrend eines Zeitraumes von 20 Minuten in eine siedende Losung von «-Phenyl-u-eyclohexylglykolsauremethylester (16 g) und 2-(N-Äthyl-propylamino)-athanol (12,7 g) in einer leichten Erdolfraktion (500 cm3, Siedepunkt 80 bis 100 C) eingetropft Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt und ergab nach Kristallisation aus Äthanol das Hydrochlond (16,6 g, 67%) in Form von farblosen Nadeln F 200 bis 2010C
Ester der folgenden allgemeinen Formel wurden auf ahnliche Weise hergestellt (Ph, Me, Ät, Pr und Bu bedeuten Phenyl, Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl)
Ph χ /OH
Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, ist die Antitremonnwirksamkeit und Toxizitat der Verbindungen A und B etwa gleich hoch
Die erfindungsgemaße Verbindung A ruft jedoch erst in wesentlich höheren Dosen mydnatische Nebenwirkungen hervor als die bekannte Verbindung B
Wahrend die ED,0-Werte der Verbindung A betrachtlich unterhalb der Dosis liegen, durch die unerwünschte mydnatische Nebenwnkungen hervorgerufen werden, treten diese Nebenwirkungen bei der bekannten Verbindung B bereits bei Bruchteilen der Antioxotremonn-ED5()-Werte auf In der therapeutischen Praxis kann daher die Verbindung B gar nicht in den Dosen verabreicht werden, die fur eine wirksame Bekämpfung des Tremors erforderlich sind
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
Beispiel 1
Benzilsaure-2-(N-athyl-propylamino)-athylester-hydrochlond
Eine methanohsche Losung von Natriummethylat (aus 0,2 g Natrium und 3 cm3 trockenem Methanol) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten in eine siedende Losung von Benzilsauremethylester (11 g) und 2-(N-Athylpropyl-amino)-athanol (6 g) in einer leichten Erdolfraktion (150 cm3, Siedepunkt 80 bis 100 C) eingetropft Das abgeschiedene Methanol wurde mit Hilfe eines Dean-und-Stark-Gerates entfernt Nach 5 Stunden fand keine weitere Abscheidung von Methanol statt, und nachdem das Reaktionsgemisch mit Wasser (3 20 cm3) gewaschen wurde, wurde es mit n-Salzsaure (3 30 cm3) extrahiert
Die Saureextrakte wurden nach Waschen mit Äther (50 cm3) mit wäßriger 5 n-Natnumhydroxydlösung alkalisiert, die freigesetzte Base wurde in Äther (4 50 cm3) extrahiert, und die Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) Die Behandlung der HCl
COO CH2 CH2 Y
Bei
spiel		 Ri Ph NC Y 148 F 150 Aus
beute
"/0
3 Cyclo-CeHii NC /Me 192 bis 193 73
4 Ph NC /Me 151 bis 153 34
5 Cyclo-CeHu N = /Me
\prn		 189 bis 191 62
6 Ph NC /Me
\prn		 154 bis 156 90
7 Ph NC /Me
^Bu"		 bis 56
8 Cyclo-CbHii NC /At
\pri		 185 148 186 39
9 Ph NC /At
\pr>		 133 bis 134 73
10 /Ät
^Bu"		 bis 68
Fortsetzung
Bei
spiel		 Ri N< Y 170 F 171 Aus
beute
11 CyClO-C6H1, N( /Ät
^Bu"		 161 bis 163 65
12 Ph N< /At
^Bu'		 181 bis 182 80
13 Cyclo-CeHn N( /At
^Bu'		 ,4, bis 145 74
14 Ph N< /At 151 bis 153 67
15 CyClO-C6H11 N< /At 145 bis 147 23
16 Ph N< /Pr"
\pri		 164 bis 166 82
17 Cyclo-CH,, /Pr"
Xp1,		 bis 21
Beispiel 18
Benzilsaure-3-(N-athyl-propylamino)-propylesterhydrochlond
3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-l-ol (6 g) und Benzilsauremethylester (12,5 g) in siedendem Heptan (250 cm3) wurden mit einer methanolischen Losung von Natnummethylat (aus 0,1 g Natrium und 3 cm! trockenem Methanol) behandelt Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und nach dem Trocknen (MgSOi) ergaben die Atherextrakte bei Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff nach Kristallisation aus Isopropanol das Hydrochlond (12,8 g, 80%) in Form von farblosen Prismen F 152 bis 152,50C
Beispiel 19
a-Phenyl-a-cyclohexyl-glykolsaure-S-iN-athylpropylamino)-propylester-hydrochlond
3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-l-ol (6 g) und a-Phenyl-a-cyclohexyl-glykolsauremethylester (12,8 g) in siedendem Heptan (250 cm3) wurden mit einer methanolischen Losung von Natnummethylat (aus 0,1g Natrium und lcm! trockenem Methanol) behandelt Die Behandlung der, wie im Beispiel 18 beschrieben, eihaltenen getrockneten ätherischen Losung mit ätherischem Chlorwasserstoff ergab nach Kristallisation aus Isopropanol das Hydrochlond (11,5 g, 70%) in Form von farblosen Prismen F 145 bis 146°C
Der Ausgangsalkohol 3-(N-Äthyl-propylamino)-propan-1-ol wurde auf folgende Weise erhalten
ίο Acrylsaureathylester wurde unter Ruhren tropfenweise einem Überschuß von n-Propylamin (600 g) mit einem Gehalt an Wasser (lOcm5) zugesetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen Nach der Entfernung überschüssigen Propylamine wurde das zurückbleibende Ol in Äther gelost, getrocknet (MgSOa), das Losungsmittel durch Eindampfen entfernt und die Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert zu Äthyl-zi-n-propylaminopropionat (136 g, 86%) in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 78 C/9 mm, n2g — 1,4258 Diese wurde dann mit Essigsaure anhydnd acetyliert zu Propionsaure-/i-(n-propylacetylamino)-athylester in Form eines farblosen Öls (160 g, 93%) Kp06 104 C, n'g - 1,4526 Bei Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydnd in Äther ergab die letztere Verbindung den gewünschten 3-(N-Äthylpropyl-amino) - propan - 1 - öl (77,5 g, 67%,) Kp1()82,5°C, n2g 1,4422

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung basischer Ester der allgemeinen Formel
    C6H5\ /OR2
    Ri XCOO X
    R.
    worin R1 einen Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Ri und Ri voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X eine zweiwertige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie von deren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel
    C6H5
    OR2
    Alkyl
    mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
    HO X N(
    R-i
    umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Saureadditionssalze überfuhrt
DEB78218A 1963-08-22 1964-08-21 Verfahren zur Herstellung basischer Ester und deren Saeureadditionssalzen Pending DE1244798B (de)

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