CH401946A - Verfahren zur Herstellung eines Toluidides - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines Toluidides
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, lokalanästhetisch wirksamen   Toluidids    der Formel
EMI1.1     
 worin R die Allylgruppe darstellt. Die Verbindung mit dieser Formel zeigt eine mindestens ebenso gute anästhetische Wirkung wie Lidocain; Lidocain ist ein   2, 6-dimethyl-substituiertes      Alkylaminoacylanilin,    nämlich   Diäthylamino acetyl-2 , 6-xylidin.   



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist in allen vernünftigen Dosierungen vollständig frei von Nebenwirkungen. Auf Grund ihrer erheblich geringeren Toxizität besitzt die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung einen günstigeren therapeutischen Indexwert als Lidocain. Die Erfindung ermöglicht somit die Herstellung eines neuen Lokalanästheticums für die klinische Verwendung. Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht fernerhin darin, dass ein Derivat von o-Toluidin als Ausgangsstoff verwendet werden kann, weil o-Toluidin im Handel leicht und in einer für Medicinalsynthesen ausreichend reinen Form erhältlich ist.



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung besitzt einige sehr günstige physikalische Eigen schaf ten, z. B. eine gute Löslichkeit in Verbindung mit einer niedrigen Dissoziationskonstante. Dank dieser Eigenschaftskombination können wässrige, hochkonzentrierte Lösungen der freien Base bei physiologischen pH-Werten hergestellt werden.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man   a-Haiogenpropiotoluidid-    (2) oder a-Aminopropiotoluidid-(2) mit Allylamin umsetzt.



   Mit a-Brompropiotoluidid als Beispiel eines Ausgangsproduktes kann die Umsetzung durch folgendes Schema dargestellt werden:
EMI1.2     

Bei der erfindungsgemässen Herstellung des lokalanästhetisch wirksamen Toluidides gemäss der obigen Methode können Ausbeuten zwischen 40 und 95 %, gewöhnlich im Bereich von 75-90 %, erzielt werden.



  Neben der Möglichkeit guter Ausbeuten besitzt das erfindungsgemässe Verfahren auch den Vorteil, dass  das Endprodukt in sehr reiner Form erhalten werden kann.



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist   a-Allylaminopropiotoluidid    der Formel
EMI2.1     
 und besitzt derartige Eigenschaften, dass sie ein wertvolles Lokalanästheticum darstellt, welches auch für einige Sonderzwecke verwendbar ist.



   Pharmakologische Prüfungen nach den üblichen Standardmethoden ergaben folgende Resultate:
Subcutane Toxizität   (LD;o):   
1,3 g/kg Körpergewicht
Intravenöse Toxizität   (LD,o):   
55 mg/kg Körpergewicht
Irritation des   Hasenohres:      0       Anästhetische    Wirkungen
Hasencornea (Lidocain als Vergleich):
Latenz =   1 - Dauer    0,5 isolierter   Froschnerv:    = Lidocain
Ischiadicusblockierung der Ratte:
Dauer    <     Lidocain
Beispiel
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von   a-Allylamino-2-methyl-propioanilid-hydrochlorid.   



  1 Mol   a-Brom-2-methyl-propioanilid    und 2,2 Mol Allylamin wurden in Benzol zusammengebracht und unter   Rückfluss    bei 800 C ungefähr 5 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Benzols erhält man eine a-Allylamino-2-methyl-propioanilid enthaltende Mischung, aus der die Base in üblicher Weise isoliert werden konnte. Die Gesamtausbeute beträgt   82 %.   



  Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides beträgt 168 bis 1690 C.



   Die so hergestellte Verbindung kann als freie Base verwendet werden. Mit Rücksicht auf Löslichkeit und Reinheit ist es jedoch zweckmässig, die erhaltene Base z. B. in bekannter Weise in ein physiologisch günstiges Salz einer organischen oder anorganischen Säure umzuwandeln, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Pikrinsäure, sowie natürlichen oder halbsynthetischen Penicillinen.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Allylaminopropiotoluidid-(2), dadurch gekennzeichnet, dass man a-Halogenpropiotoluidid-(2) oder a-Aminopropiotoluidid-(2) mit Allylamin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Brompropiotoluidid mit dem Allylamin umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das a-Allylaminopropiotoluidid-(2) in ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure umwandelt.