PL223471B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego

Info

Publication number
PL223471B1
PL223471B1 PL372372A PL37237203A PL223471B1 PL 223471 B1 PL223471 B1 PL 223471B1 PL 372372 A PL372372 A PL 372372A PL 37237203 A PL37237203 A PL 37237203A PL 223471 B1 PL223471 B1 PL 223471B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
active ingredient
substituted
application
administered
release
Prior art date
Application number
PL372372A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372372A1 (pl
Inventor
Srinivas G. Rao
Jay D. Kranzler
Original Assignee
Cypress Bioscience Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cypress Bioscience Inc filed Critical Cypress Bioscience Inc
Publication of PL372372A1 publication Critical patent/PL372372A1/pl
Publication of PL223471B1 publication Critical patent/PL223471B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu leczenia zespołów bólu trzewnego u ssaka. Sposób obejmuje podawanie ssakowi skutecznej ilości selektywnego inhibitora ponownego wychwytu norepinenfryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRI), np, milnacypranu.

Description

Opis wynalazku
Stan techniki
Pospolitą formą zespołu bólu obserwowaną w otoczeniu klinicznym jest zespół bólu trzewnego. Przykłady zespołów bólu trzewnego (VPS) obejmują zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), niesercowy ból w klatce piersiowej (NCCP), niestrawność czynnościową, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, samoistną wulwodynię i zespół cewkowy. Powszechną cechą zespołów bólu trzewnego jest ból lub dyskomfort wynikający z narządów i tkanek klatki piersiowej, brzucha i miednicy.
Powszechnie sądzi się, że ból i dyskomfort odczuwany w powyższych zespołach jest wynikiem nadwrażliwości trzewnej. Pospolitą formą nadwrażliwości trzewnej jest trzewna przeczulica bólowa, tj. zwiększona wrażliwość w narządach i/lub tkankach trzewnych na bolesne bodźce. Wykazano trzewną przeczulicę bólową w szeregu VPS, włączając czynnościowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak IBS, NCCP i niestrawność czynnościowa. Sądzi się także, że trzewna przeczulica bólowa przyczynia się do innych nie-żołądkowo-jelitowych VPS, włączając śródmiąższowe zapalenie pęcherza, samoistną wulwodynię i ból jądra.
Sądzi się, że przeczulica bólowa jest spowodowana przez „uczulenie” układu nerwowego. Takie uczulenie może być wynikiem zmian występujących obwodowo (tj. wskutek zapalenia miejscowego w obrębie skóry, mięśnia, pęcherza lub w narządach przewodu pokarmowego), ośrodkowo (na poziomie rdzenia kręgowego, pnia mózgu, wzgórza wzrokowego lub kory), lub w obydwu miejscach. Ponadto, ostre uczulenie obwodowe może w końcu prowadzić do stanu przewlekłego uczulenia ośrodkowego. Mechanizmy leżące u podstaw uczuleń ośrodkowych są złożone i mogą pociągnąć za sobą zmiany w wielu różnych układach neurotransmiterów. W szczególności, zmiana w pośredniczonej przez NMDA neurotransmisji glutamatergicznej, lub zmiany w zstępujących szlakach bólów „hamujących”, których efekty są pośredniczone przez norepinefrynę i serotoninę, może spowodować pośredniczone ośrodkowo stany odnoszące się do przeczulicy bólowej.
Chociaż odnotowano znaczący przełom co do rozumienia patofizjologii VPS, leczenie tych zespołów stanowi szczególnie wymagające zadanie dla klinicystów. Pewne z pospolitych środków stosowanych obecnie do leczenia VPS obejmują (lecz nie są ograniczone do): środki przeciwbólowe, środki nasenne, środki immunosupresyjne, środki przeciwdepresyjne, różne inne przepisywane leki oraz wachlarz leków bez recepty.
Spośród wszystkich środków terapeutycznych, te najpowszechniej stosowane w przypadku VPS to środki przeciwdepresyjne. Środki przeciwdepresyjne są szeroko stosowane wskutek przek onania, że mają one zarówno właściwości przeciwbólowe jak i psychotropowe, korzystne w leczeniu VPS. Jednak szeroki wachlarz leków stosowanych u pacjentów VPS, włączając środki przeciwdepresyjne, bądź nie jest szczególnie skuteczny w leczeniu tych zespołów lub też ich stosowanie jest ograniczone do efektów ubocznych. Zatem, istnieje potrzeba, by opracować skuteczne leki dla VPS. Idealne czynniki redukowałyby świadomość bólu trzewnego, wytwarzałyby zniesienie czucia bólu w szerokim zakresie rodzajów bólu, działałyby zadowalająco przy podawaniu doustnie lub pozajelitowo, wytwarzałyby minimalne efekty uboczne lub ich brak oraz byłyby pozbawione tendencji do wytwarzania tolerancji i zależności od leku.
Związki, które inhibitują ponowny wychwyt NE jak i 5-HT, takie jak wenlafaksyna, duloksetyna i pewne TCA, mogą być skuteczne w leczeniu zespołów bólu trzewnego (np. zespołu nadwrażliwości jelita grubego), w przypadku podawania w połączeniu z prekursorami neurotransmitera, takimi jak fenyloalanina, tyrozyna i/lub tryptofan. Patrz: WO 01/26623 i Opis patentowy USA 6,441,038. Odsył acze te jednak ujawniają, że związek który inhibituje ponowny wychwyt obydwu NE i 5-HT był skuteczny tylko w przypadku podawania w połączeniu z prekursorem neurotransmitera.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do stosowania w leczeniu terapeutycznym ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przy czym kompozycja farmaceutyczna jest wolna od prekursora neurotransmitera wybranego z grupy obejmującej fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan lub ich kombinację.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu terapeutycznym ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego, zawiera dodatkowo środek przeciwdepresyjny, przeciwbiegunkowy, przeciwbólowy, przeciwkonwulsyjny, przeciwzmęczeniowy, anorektyczny, lek przeciwpadaczkowy, uspokajający/nasenny, przeczyszczający, lub ich kombinację.
PL 223 471 B1
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego korzystnie zawiera dodatkowo pramipeksol.
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego korzystnie zawiera dodatkowo pregabalinę.
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego korzystnie zawiera dodatkowo neurotoninę.
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego, korzystnie charakteryzująca się tym, że milnacypran jest podawany w ilości do około 400 mg/dzień.
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego, korzystnie charakteryzująca się tym, że milnacypran jest podawany w ilości od około 25 mg/dzień do około 250 mg/dzień.
Niniejszy wynalazek dostarcza więc kompozycję farmaceutyczną zawierającą milnacypran lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do stosowania w leczeniu terapeutycznym ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przy czym kompozycja farmaceutyczna jest wolna od prekursora neurotransmitera wybranego z grupy obejmującej fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan lub ich kombinację.
Szczegółowy opis wynalazku
Szczególne wartości, zakresy, podstawniki i wykonania podane poniżej służą jedynie celom zilustrowania i nie określają zakresu wynalazku, który jest zdefiniowany przez zastrzeżenia. Tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, następujące terminy i wyrażenia mają wskazane znaczenia. Należy zauważyć, że związki ujawnione w niniejszym opisie mogą zawierać asymetrycznie podstawione atomy węgla i mogą one być wyodrębnione w formy optycznie czynne lub racemiczne. Jest dobrze znane w stanie techniki to, jak wytwarza się formy optycznie czynne, jak na przykład przez rozdział form racemicznych lub przez syntezę, z optycznie czynnych substancji wyjściowych.
Są zamierzone wszelkie formy chiralne, diastereoizomeryczne, racemiczne i wszelkie geometrycznie izomeryczne formy strukturalne, o ile nie jest szczególnie wskazana szczególna forma stereochemiczna lub izomeryczna. Szczególnie, dla związku o wzorze (la), centrum będące nośnikiem zarówno ewentualnie podstawionego pierścienia fenylowego jak i grupy C(=O)NR1R2 może być (R)bądź (S)-; a centrum będące nośnikiem atomu wodoru i grupy CH2NR3R4 może być (R)- bądź (S)-. Podobnie dla milnacypranu, centrum będące nośnikiem zarówno pierścienia fenylowego jak i grupy C(=O)N(CH2)CH2 może być (R)- bądź (S)-; a centrum będące nośnikiem atomu wodoru jak i grupy CH2NH2 może być (R)- bądź (S)-.
Procesy wytwarzania lub produkowania związków ujawnionych w niniejszym opisie są rozp atrywane jako praktykowane na co najmniej skalę multigramową, kilogramową, multikilogramową lub przemysłową. Skala multigramowa, tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, jest korzystnie skalą, w której co najmniej jeden materiał wyjściowy jest obecny w ilości 10 gramów lub więcej, k orzystniej w co najmniej ilości 50 gramów lub też, jeszcze korzystniej w co najmniej ilości 100 gramów lub więcej. Skala multikilogramowa, tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, w zamierzeniu oznacza skalę, w której jest stosowany ponad jeden kilogram co najmniej jednego materiału wyjściowego. Skala przemysłowa, tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, w zamierzeniu oznacza skalę, która jest inna niż skala laboratoryjna i która jest wystarczająca, by dostarczyć produkt wystarczający do badań klinicznych lub dystrybucji do odbiorców.
„Zespół nadwrażliwości jelita grubego” (IBS) charakteryzuje się bólem brzucha, nabrzmiewaniem i zaburzoną defekacją. Opracowano różne kryteria diagnostyczne dla IBS. Zob. Fass et al., 2001, Arch Intern Med, 161: 2081-2088. Kryteria diagnostyczne Rome II obejmują co najmniej 12 tygodni, które nie muszą być kolejne, w poprzednich 12 miesiącach dyskomfortu lub bólu brzusznego, wykazujących dwie z następujących trzech cech: (i) jest on łagodzony przez defekację; i/lub (ii) początek jest związany ze zmianą w częstości stolca; i/lub (iii) początek jest związany ze zmianą w postaci (wyglądzie) stolca. Zob. Thompson et al., 2000, w: Drossman et al., red. Rome II: The Functional Gastrointestinal Disorders. McLean, Va: Degnon Associates, 351-432, diagnoza obejmuje testy dla wykluczenia innych stanów, takich jak choroba zapalna miednicy, choroba przenoszona drogą płciową lub rak pęcherza. Zob. Ratner, 2001, World J Urol, 19: 157-159.
Tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, „leczenie” lub „leczyć” obejmuje (i) zapobieganie wystąpieniu stanu patologicznego (np. profilaktykę); (ii) inhibitowanie stanu patologicznego lub zatrzymanie jego rozwoju; i/lub (iii) zmniejszenie stanu patologicznego. Tak jak jest to stosowane
PL 223 471 B1 w niniejszym zgłoszeniu, „farmaceutycznie dopuszczalne sole” dotyczą pochodnych ujawnionych związków, w których macierzysty związek jest modyfikowany przez tworzenie jego soli z kwasem lub zasadą. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują (lecz nie są ograniczone do): sole kwasów nieorganicznych lub organicznych reszt zasadowych, takich jak aminy; sole zasad lub organicznych reszt kwasowych, takich jak kwasy karboksylowe; itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe związku macierzystego utworzone np. z nietoksycznych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Np. takie typowe nietoksyczne sole obejmują sole wyprowadzone z nieorganicznych kwasów, takich jak solny, bromowodorowy, sia rkowy, sulfaminowy, fosforowy, azotowy itp.; i sole wytworzone z kwasów organicznych, takich jak octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamoinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izetionowy itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków ujawnione w niniejszym opisie mogą być zsyntetyzowane ze związku macierzystego, który zawiera ugrupowanie zasadowe lub kwasowe, typowymi metodami chemicznymi. Zazwyczaj, takie sole mogą być wytworzone przez poddanie reakcji form wolnego kwasu lub zasady tych związków ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, lub w mieszaninie tych dwóch; zazwyczaj, korzystne są niewodne ośrodki takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Wykazy odpowiednich soli podano w: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418, które niniejszym włączono jako odnośnik.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” stosuje się w niniejszym tekście w odniesieniu do tych związków, materiałów, kompozycji, i/lub form dawkowania, które są, w zakresie dogłębnej oceny lekarskiej, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej, lub innego problemu lub powikłania odpowiednio z rozsądnym stosunkiem korzyści do ryzyka.
Przez „trwały związek” i „trwałą strukturę” rozumie się związek, który jest wystarczająco odporny, by przetrwać wyodrębnienie w przydatnym stopniu czystości z mieszaniny reakcyjnej, i sformułowanie do skutecznego środka terapeutycznego. Tylko trwałe związki są rozważane w niniejszym wynalazku.
„Podstawiony” w zamierzeniu oznacza, że jeden lub więcej atomów wodoru na atomie wskazanym w wyrażeniu stosującym „podstawiony” jest zastąpione przez wybór ze wskazanej grupy (grup), pod warunkiem, że nie jest przekroczona normalna wartościowość wskazanego atomu, i że podstawienie prowadzi do trwałego związku. Odpowiednie wskazane grupy obejmują, np. alkil, alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupę hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, amino (=grupę aminową), alkiloamino, acyloamino, nitro (=grupę nitrową), trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupę cyjankową. Gdy podstawnikiem jest grupa keto (tj. =O) lub tiokso (tj. =S), wtedy na atomie są zastąpione 2 atomy wodoru.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” w zamierzeniu obejmuje ilość związku przydatną zgodnie z wynalazkiem lub ilość kombinacji zastrzeganych związków, np. do leczenia zespołów bólu trzewnego, w tym przypadku leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego. Kombinacja związków jest k orzystnie kombinacją synergistyczną. Synergia, jak opisano np. w: Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), występuje, gdy efekt (w tym przypadku, leczenie zespołu nadwrażliwości jelita grubego) związków w przypadku podawania w kombinacji jest większy niż addytywny efekt związków w przypadku podawania oddzielnego jako pojedynczych środków. Zazwyczaj, efekt synergistyczny jest najwyraźniej pokazany przy suboptymalnych stężeniach związków. Synergia może być w kategoriach niższej cytotoksyczności, zwiększonej aktywności, lub pewnego innego korzystnego efektu kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.
„Ssak” dotyczy zwierzęcia klasy ssaki i obejmuje ludzi.
„Proleki” w zamierzeniu obejmują dowolne substancje o wiązaniach kowalencyjnych, które uwalniają aktywny macierzysty lek lub inne formuły lub związki do stosowania jak ujawniono w opisie in vivo, gdy taki prolek jest podawany ssakowi. Proleki związku ujawnione w niniejszym opisie, np. milnacypranu, są wytworzone przez modyfikowanie grup funkcyjnych obecnych w związku w taki sposób, że modyfikacje są rozkładane, dowolną operacją rutynową in vivo, do związku macierzystego. Proleki obejmują związki ujawnione w niniejszym opisie, w których grupa hydroksy lub aminowa jest związana z dowolną grupą tak, że gdy prolek jest podawany ssakowi, rozpada się tworząc, odpowie dPL 223 471 B1 nio, wolny hydroksyl lub wolną grupę aminową. Przykłady proleków obejmują (lecz nie są ograniczone do): pochodne octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe grup funkcyjnych alkoholowej i aminowej w związkach ujawnionych w niniejszym opisie, itp.
„Metabolit” dotyczy dowolnej substancji wynikającej z procesów biochemicznych, przez które żywe komórki oddziałują z aktywnym macierzystym lekiem lub innymi formułami lub związkami ujawnionymi w niniejszym opisie in vivo, gdy taki aktywny macierzysty lek lub inne formuły lub związki ujawnione w niniejszym opisie, są podawane ssakowi. Metabolity obejmują produkty lub półprodukty z dowolnego szlaku metabolicznego.
„Szlak metaboliczny” dotyczy sekwencji reakcji pośredniczonych przez enzym, które przekształcają jeden związek w inny i dostarczają półprodukty i energię do funkcji komórkowych. Szlak metaboliczny może być liniowy lub cykliczny. Szczególny szlak metaboliczny obejmuje wiązanie glukuronidu.
Określenie „alkil” dotyczy jednowartościowego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nasyconego łańcucha węglowodorowego korzystnie mającego od 1 do 40 atomów węgla, korzystniej 1 do 10 atomów węgla, i jeszcze korzystniej 1 do 6 atomów węgla. Przykładem takiego określenia są grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, n-heksyl, n-decyl, tetradecyl itp.
Alkil może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej z następujących grup: alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, amino (=grupa aminowa), alkiloamino, acyloamino, nitro (=grupa nitrowa), trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „alkilen” dotyczy dwuwartościowego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nasyconego łańcucha węglowodorowego korzystnie mającego od 1 do 40 atomów węgla, korzystniej 1 do 10 atomów węgla, i jeszcze korzystniej 1 do 6 atomów węgla. Przykładem tego są grupy takie jak metylen, etylen, n-propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, sec-butylen, n-heksylen, n-decylen, tetradecylen itp.
Alkilen może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej z następujących grup: alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „alkoksy” dotyczy grup alkil-O-, gdzie alkil jest określony w niniejszym tekście. Korzystne grupy alkoksy obejmują, np. metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, tertbutoksy, sec-butoksy, n-pentoksy, n-heksoksy, 1,2-dimetylbutoksy itp.
Grupa alkoksy może ewentualnie być podstawiona jedną lub więcej z następujących grup: alkil, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „aryl” dotyczy nienasyconej aromatycznej grupy karbocyklicznej o 6 do 20 atomach węgla mającej pojedynczy pierścień (np. fenyl) lub wielokrotne skondensowane pierścienie, w której co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny (np. naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl lub antryl). Korzystne aryle obejmują fenyl, naftyl itp.
Aryl może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej grup: alkil, alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, heteroaryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „cykloalkil” dotyczy grup cyklicznego alkilu o 3 do 20 atomach węgla mających pojedynczy cykliczny pierścień lub wielokrotne skondensowane pierścienie. Takie grupy cykloalkilowe obejmują, tytułem przykładu, struktury z pojedynczym pierścieniem, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl, itp., lub struktury z wielokrotnym pierścieniem, takie jak adamantanyl itp.
Cykloalkil może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej z następujących grup: alkil, alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „halo (=atom fluorowca)” dotyczy grupy fluoro, chloro, bromo i jodo. Podobnie, określenie „fluorowiec” dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu.
„Haloalkil” dotyczy alkilu - jak określono w niniejszym tekście - podstawionego przez 1-4 grupy halo - jak określono w niniejszym tekście, które mogą być takie same lub różne. Przykładowe grupy
PL 223 471 B1 haloalkilu obejmują, tytułem przykładu, trifluorometyl, 3-fluorododecyl, 12,12,12-trifluorododecyl, 2-bromooktyl, 3-bromo-6-chloroheptyl itp.
Określenie „heteroaryl” jest określone w niniejszym tekście jako monocykliczny, bicykliczny, lub trójcykliczny układ pierścieni zawierający jeden, dwa lub trzy aromatyczne pierścienie i zawierający co najmniej jeden atom azotu, tlenu lub siarki w pierścieniu aromatycznym, i które mogą być niepodstawione lub podstawione, np. jednym lub więcej, i w szczególności jednym do trzech, podstawników, takich jak: halo (=atom fluorowca), alkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, alkoksy, alkoksyalkil, haloalkil, grupa nitrowa, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, alkilotio, alkilosulfinyl i alkilosulfonyl. Przykłady heteroaryli obejmują (lecz nie są ograniczone do): 2H-pirolil, 3H-indolil, 4H-chinolizynyl, 4H-karbazolil, akrydynyl, benzo[b]tienyl, benzotiazolil, karbolinyl, karbazolil, chromenyl, cinnaolinyl, dibenzo[b,d]furanyl, furazanyl, furyl, imidazolil, imidizolil, indazolil, indolizynyl, indolil, izobenzofuranyl, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftyrydynyl, nafto[2,3-b], oksazolil, perimidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenarsazynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatiynyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirymidynyl, pirolil, chinazolinyl, chinolil, chinoksalinyl, tiadiazolil, tiantrenyl, tiazolil, tienyl, triazolil, i ksantenyl. W jednym wykonaniu określenie „heteroaryl” oznacza monocykliczny pierścień aromatyczny zawierający pięć lub sześć atomów pierścienia zawierających węgiel i 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy nie-nadtlenkowego tlenu, siarki, i N(Z), gdzie Z jest nieobecne lub oznacza H, O, alkil, fenyl lub benzyl. W innym wykonaniu heteroaryl oznacza pochodną orto-skondensowanego bicyklicznego heterocyklu o około ośmiu do dziesięciu atomach pierścienia, w szczególności benzo-pochodną lub pochodną wyprowadzoną przez skondensowanie do niego dwuwartościowego propylenu lub tetrametylenu.
Heteroaryl może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej z następujących grup: alkil, alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heterocykl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Określenie „heterocykl” dotyczy nasyconego lub częściowo nienasyconego układu pierścieni, zawierającego co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki, i ewentualnie podstawiony alkilem lub C(=O)ORb, w którym Rb oznacza atom wodoru lub alkil. W typowym przypadku heterocykl oznacza grupę monocykliczną, bicykliczną lub trójcykliczną zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki. Heterocykl także może zawierać grupę okso (=O) przyłączoną do pierścienia. Nie ograniczające przykłady heterocykli obejmują: 1,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dioksolan, 1,4-dioksan, 1,4-ditian, 2H-piran, 2-pirazolinę, 4H-piran, chromanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, morfolinę, piperazynyl, piperydynę, piperydyl, pirazolidynę, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirolidynę, pirolinę, chinuklidynę i tiomorfolinę.
Heterocykl może ewentualnie być podstawiony jedną lub więcej z następujących grup: alkil, alkoksy, halo (=atom fluorowca), haloalkil, grupa hydroksy, hydroksyalkil, aryl, heteroaryl, cykloalkil, alkanoil, alkoksykarbonyl, grupa aminowa, alkiloamino, acyloamino, grupa nitrowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, karboksy, karboksyalkil, keto, tiokso, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl i grupa cyjankowa.
Przykłady azotowych heterocykli i heteroaryli obejmują (lecz nie są ograniczone do): pirol, im idazol, pirazol, pirydynę, pirazynę, pirymidynę, pirydazynę, indolizynę, izoindol, indol, indazol, purynę, chinolizynę, izochinolinę, chinolinę, ftalazynę, naftylopirydynę, chinoksalinę, chinazolinę, cinnolinę, pterydynę, karbazol, karbolinę, fenantrydynę, akrydynę, fenantrolinę, izotiazol, fenazynę, izoksazol, fenoksazynę, fenotiazynę, imidazolidynę, imidazolinę, piperydynę, piperazynę, indolinę, morfolinę, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, itp. jak również heterocykle zawierające N-alkoksy-azot.
Inna klasa heterocykli jest znana jako „związki koronowe”, które dotyczą szczególnej klasy związków heterocyklicznych mających jedną lub więcej powtarzających się jednostek o wzorze [-(CH2-)aA-], gdzie a jest równe lub większe niż 2, a A w każdym oddzielnym wystąpieniu może oznaczać być O, N, S lub P. Przykłady związków koronowych obejmują, podane tu jedynie tytułem przykładu: [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] itp. W typowym przypadku takie związki koronowe mogą mieć od 4 do 10 heteroatomów i 8 do 40 atomów węgla.
Określenie „alkanoil” dotyczy C(=O)R, w którym R oznacza alkil jak uprzednio określono.
Określenie „alkoksykarbonyl” dotyczy C(=O)OR, w którym R oznacza alkil jak uprzednio określono.
Określenie „amino (=grupa aminowa)” dotyczy -NH2, a określenie dotyczy -NR2, w którym co najmniej jeden R oznacza alkil, a drugi R oznacza alkil lub atom wodoru. Określenie „acyloamino” dotyczy RC(=O)N, w którym R oznacza alkil lub aryl.
PL 223 471 B1
Określenie „nitro” dotyczy -NO2.
Określenie „trifluorometyl” dotyczy -CF3.
Określenie „trifluorometoksy” dotyczy -OCF3.
Określenie „grupa cyjankowa” dotyczy -CN.
Określenie „hydroksy” dotyczy -OH.
W odniesieniu do dowolnej z powyższych grup, która zawiera jeden lub więcej podstawników, rozumie się, oczywiście, że takie grupy nie zawierają jakiegokolwiek podstawienia lub schematów podstawienia, które są sterycznie niepraktyczne i/lub syntetycznie nieosiągalne. Ponadto, związki ujawnione w niniejszym opisie mogą stanowić stereochemiczne izomery wynikające z podstawienia tych związków.
Jeden diastereomer związku ujawnionego w niniejszym tekście może wykazywać wyższą aktywność w porównaniu z innym. Jeśli jest to wymagane, rozdzielenie materiału racemicznego można osiągnąć przez HPLC stosując kolumnę chiralną lub przez rozdział stosując środek rozdzielający, taki jak chlorek kamfonowy jak podano w: Thomas J. Tucker, et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444. Związek chiralny ujawniony w niniejszym opisie może także być bezpośrednio zsyntetyzowany stosując katalizator chiralny lub ligand chiralny, zob. np.: Mark A. Huffman, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594.
Selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (5-HT) norepinifryny (NE) (SNRI)
Określenia „ponowny wychwyt serotoniny (5-HT)” i „ponowny wychwyt norepinifryny (NE)” dotyczą wychwytu 5-HT lub NE ze szczeliny synaptycznej przez presynaptyczny neuron po uwolnieniu neurotransmitera przez ten sam neuron w transmisji synaptycznej. Oryginalne uwalnianie neurotransmitera do szczeliny synaptycznej przez presynaptyczny neuron wyzwala potencjał działania w neuronie postsynaptycznym. Ponowny wychwyt neurotransmitera pozwala na przywrócenie potencjału spoczynkowego neuronu postsynaptycznego, umożliwiając przyjęcie innego przekazywania.
Związki, które mogą działać jako selektywne inhibitory ponownego wychwytu norepinefryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRI) obejmują związki o wzorze (la):
lub ich formy stereoizomeryczne, mieszaniny form stereoizomerycznych, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym,
R oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, alkil, podstawiony alkil, alkoksy, podstawione alkoksy, grupę hydroksy, grupę nitrową, grupę aminową, lub podstawioną grupę aminową;
n wynosi 1 lub 2;
R1 i R2 każdy oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawion y aryl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, alkaryl, podstawiony alkaryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, lub podstawiony heterocykl; lub
R1 i R2 mogą tworzyć heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl z sąsiednim atomem azotu;
R3 i R4 każdy oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, lub podstawiony alkil; lub
R3 i R4 mogą tworzyć heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl z sąsiednim atomem azotu.
Dodatkowe związki, które mogą działać jako selektywne inhibitory ponownego wychwytu norepinefryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRIs) obejmują związki o wzorze (V):
PL 223 471 B1
w którym,
Ra oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, COORe lub NReRe; w którym każdy Re oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, lub podstawiony alkil;
Rb oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, COORe lub NReRe; w którym każdy Re oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, lub podstawiony alkil; lub Rb razem z Rc tworzy łańcuch alkilenowy lub podstawiony łańcuch alkilenowy;
Rc oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, COORe lub NReRe; w którym każdy Re oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, lub podstawiony alkil; lub Rc razem z Rb tworzy łańcuch alkilenowy lub podstawiony łańcuch alkilenowy;
Rd oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę hydroksy, alkoksy, grupę nitrową, COORe lub NReRe; w którym każdy Re oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, lub podstawiony alkil;
n wynosi 1, 2, 3, 4, lub 5;
lub ich formy stereoizomeryczne, mieszaniny form stereoizomerycznych, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dodatkowe związki, które mogą działać jako selektywne inhibitory ponownego wychwytu norepinefryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRI) obejmują związki o wzorze (VI)—(XV):
PL 223 471 B1
PL 223 471 B1
lub ich formy stereoizomeryczne, mieszaniny form stereoizomerycznych, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie „selektywny inhibitor ponownego wychwytu serotoniny (5-HT)” dotyczy związku, który wykazuje IC50 dla zależnego od sodu ponownego wychwytu 5-HT do synaptosomów kory mózgowej szczura 200 nM lub mniej, a IC50 dla zależnego od sodu wychwytu dopaminy do synaptosomów prążkowia szczura co najmniej 1000 nM, jak zbadano w: Mochizuki, D. et al., Psychopharmacology 162: 323-332 (2002). Próby aktywności inhibitowania ponownego wychwytu 5-HT można także przeprowadzić z rekombinacyjnym ludzkim transporterem 5-HT ekspresjonowanym w linii komórkowej in vitro, takiej jak linia komórkowa LLC-PK1, jak podano w: Gu et al., J. Biol. Chem. 269: 7124-7130 (1994).
W szczególności, IC50 dla ponownego wychwytu 5-HT wynosi 100 nM lub mniej, a dla ponownego wychwytu dopaminy wynosi 5 μΜ lub więcej.
Określenie „selektywny inhibitor ponownego wychwytu norepinefryny (NE)” dotyczy związku, który wykazuje IC50 dla zależnego od sodu ponownego wychwytu NE do synaptosomów kory mózgowej szczura 200 nM lub mniej, a IC50 dla zależnego od sodu wychwytu dopaminy do synaptosomów prążkowia szczura co najmniej 1000 nM, jak zbadano w: Mochizuki, D. et al., Psychopharmacology
PL 223 471 B1
162: 323-332 (2002). W szczególności IC50 dla ponownego wychwytu NE wynosi 100 nM lub mniej, a dla ponownego wychwytu dopaminy wynosi 5 pM lub więcej.
W szczególności, selektywny inhibitor ponownego wychwytu NE także wykazuje IC50 dla zależnego od sodu ponownego wychwytu 5-HT 300 nM lub więcej, lub 1000 nM lub więcej.
Określenie „selektywny inhibitor ponownego wychwytu norepinefryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRI)” dotyczy związku, który jest zarówno selektywnym inhibitorem ponownego wychwytu NE jak i selektywnym inhibitorem ponownego wychwytu 5-HT. W szczególności, NSRI wykazuje IC50 dla ponownego wychwytu 5-HT 200 nM lub mniej, IC50 dla ponownego wychwytu NE 200 nM lub mniej, a IC50 dla ponownego wychwytu dopaminy co najmniej 1000 nM. NSRI będzie wykazywać stosunek inhibitowania ponownego wychwytu NE:5-HT co najmniej około 1:1. Stosunek inhibitowania ponownego wychwytu NE:5-HT jest obliczany przez dzielenie IC50 dla ponownego wychwytu 5-HT przez IC50 dla ponownego wychwytu NE. Np. jeśli związek wykazuje IC50 dla ponownego wychwytu NE 10 nM i IC50 dla ponownego wychwytu 5-HT 20 nM, wtedy stosunek inhibitowania ponownego wychwytu NE:5-HT wynosi 2:1. W szczególności, NSRI będzie wykazywać stosunek inhibitowania ponownego wychwytu NE:5-HT około 1:1 do około 20: 1, około 1,1:1 do około 20:1, około 1:1 do 5:1, około 1,1:1 do około 5:1, około 1:1 do około 3: 1, lub około 1,1:1 do około 3:1.
Tak jak jest to ujawnione w niniejszym zgłoszeniu, selektywne NSRI nie obejmują trójcyklic znych środków przeciwdepresyjnych (TCA). W szczególności, NSRI wykazuje IC50 dla zależnego od sodu ponownego wychwytu dopaminy co najmniej 5 pM.
Dodatkowe inhibitory ponownego wychwytu norepinefryny (NE) - serotoniny (5-HT) (NSRI), obejmują, np. pochodne aminocyklopropanu, sibutraminę, wenlafaksynę i duloksetynę.
„Sibutramina” dotyczy cyklobutanometanoaminy lub monohydratu chlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)-N,N-dimetylo-a-(2-metylopropylu). Numery rejestru CAS: 125494-59-9 [monohydrat], 84485-00-7 [bezwodny]; i 106650-56-0 [sibutramina].
Określenie „pochodna aminocyklopropanu” dotyczy dowolnego związku aminocyklopropanu posiadającego odpowiednie selektywne inhibitowanie ponownego wychwytu norepinefryny (NE) serotoniny (5-HT). Odpowiednie pochodne aminocyklopropanu ujawniono, np. w opisie patentowym USA nr 5,621,142; WO95/22521 Shuto et al., J. Med. Chem., 38: 2964-2968,1995; Shuto et al., J. Med. Chem., 39: 4844-4852,1996; Shuto et al., J. Med. Chem., 41: 3507-3514, 1998 i Shuto et al., J. Med. Chem., 85: 207-213, 2001; i Jpn. J. Pharmacol. 85: 207-213.
„Wenlafaksyna” dotyczy chlorowodorku [dimetylamino)metylo]-p-metoksybenzylo]cykloheksanolu. Numery rejestru CAS: 99300-78-4; 93413-69-5. Wenlafaksyna i syntetyczne preparaty tejże ujawniono np. w Opisach patentowych USA nr 4,535,186; 4,761,501; i cytowanych tam odsyłaczach. Wenlafaksyna i sposoby jej syntezy opisano w Opisie patentowym USA nr 4,535,186, i w Opisie patentowym USA nr 4,761,501. Dodatkowe informacje dotyczące wenlafaksyny można znaleźć w: Merck Index, 12th Edition, pozycja 10079. Rozumie się, że „wenlafaksyna” dotyczy wolnej zasady wenlafaksyny, jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jej racematu i jej poszczególnych enancjomerów i analogów wenlafaksyny, zarówno jako racematów i jako ich poszczególnych enancjomerów. Podano, że głównym metabolitem wenlafaksyny jest O-demetylowenlafaksyna. Zob. Sanchez et al., 1999, Cellular and Molecular Neurobiology 19 (4): 467-489. Zgodnie z tym, możliwe jest także stosowanie O-demetylowenlafaksyny.
„Duloksetyna” dotyczy chlorowodorku N-metylo-y-(1-naftalenyloksy)-2-tiofenepropanaminy. Numer rejestru CAS: 116539-59-4. Duloksetyna i syntetyczne preparaty tejże ujawniono, np. w Opisie patentowym USA nr 4,956,388; i cytowanych tam odsyłaczach. Duloksetyna jest w typowym przypadku podawana ludziom jako chlorowodorek. Duloksetyna i sposoby jej syntezy opisano w Opisie patentowym USA nr 4,956,388. Dodatkowe informacje dotyczące milnacypranu można znaleźć w: Merck Index, 12th Edition, w pozycji 3518.
Milnacypran (MIL) „Milnacypran” lub „MIL” dotyczy (±)-cis-2-(aminometylo)-N,N-dietyl-1-fenylocyklopropanokarboksyamidu. Numer rejestru CAS: 92623-85-3. Sposoby wytwarzania milnacypranu ujawniono, np. w Opisie patentowym USA nr 4,478, 836 i cytowanych tam odsyłaczach. U ludzi, milnacypran i jego parahydroksylowane pochodne znajdują się w moczu (Caccia, 1998, Clin Pharmacokinet 34 (4): 281 -302). Zgodnie z tym, para-hydroksylowana pochodna milnacypranu jest szczególnie przydatna w praktyce niniejszego wynalazku.
Sądzi się, że prawoskrętny enancjomer milnacypranu jest około dwukrotnie bardziej aktywny w inhibitowaniu ponownego wychwytu norepinefryny i serotoniny niż mieszanina racemiczna i że
PL 223 471 B1 enancjomer lewoskrętny ma znacznie mniejszą moc. Zob. np. Viazzo et al., 1996, Tetrahedron Lett. 37 (26): 4519—4522 Deprez et al., 1998, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 23 (2):166-171). Zgodnie z tym, milnacypran może być podawany w postaci enancjomerycznie czystej (np. czysty enancj omer prawoskrętny) lub jako mieszanina enancjomerów prawoskrętnego i lewoskrętnego, taka jak mieszanina racemiczna.
NE:5-HT dla milnacypranu wynosi około 2:1. Zob. Moret, C., M.Charveron, et al. (1985). „Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug”. Neuropharmacology 24 (12): 1211-9.) Palmier, C., C.Puozzo, et al. (1989). „Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacypran”. Eur J Clin Pharmacol 37(3): 235-8. Milnacypran i syntetyczne preparaty tegoż opisano w Opisie patentowym USA nr 4,478,836, i cytowanych tam odsyłaczach. Dodatkowe informacje dotyczące milnacypranu można znaleźć w: Merck Index, 12th Edition, w pozycji 6281.
Milnacypran jest w typowym przypadku podawany dorosłym w dawce 50 mg BID (przyjmowanej z posiłkami). Milnacypran może być podawany dzieciom w niższych dawkach, np. do około 40 mg BID (przyjmowanej z posiłkami), do około 30 mg BID (przyjmowanej z posiłkami), do około 20 mg BID (przyjmowanej z posiłkami), lub do około 10 mg BID (przyjmowanej z posiłkami).
Ponadto, podczas gdy milnacypran jest w typowym przypadku podawany dorosłym w dawce około 100 mg/70 kg wagi ciała, może być podawany dzieciom w dawce do około 60 mg/50 kg wagi ciała, do około 50 mg/50 kg wagi ciała, do około 30 mg/50 kg wagi ciała, lub do około 20 mg/50 kg wagi ciała. W szczególności, milnacypran może być podawany dzieciom w dawce około 1 mg/50 kg wagi ciała do około 60 mg/50 kg wagi ciała, około 5 mg/50 kg wagi ciała do około 50 mg/50 kg wagi ciała, około 5 mg/50 kg wagi ciała do około 30 mg/50 kg wagi ciała, lub około 5 mg/50 kg wagi ciała do około 20 mg/50 kg wagi ciała.
Terapia kombinacyjna
Milnacypran może być podawany wspomagająco z innymi aktywnymi związkami, jako środek leczniczy w leczeniu dysfagii, niestrawności, aerofagii, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, nabrzmiewania brzusznego, zaparcia, biegunki, bólu brzucha, migreny brzusznej, dysfunkcji pęcherzyka żółciowego, dysfunkcji zwieracza Oddi, nietrzymania kału, bólu odbytniczo-odbytowego, przelotnego bólu odbytu ze skurczem, ataksji, dyschezji (trudności w oddawaniu kału), wulwodynii, bólu jądra, zespołu cewkowego, bólu prącia, prostatodynii, bólu kości guzicznej, bólu kroczowego, bólu odbytn iczego lub ich kombinacji.
Ból odbytniczo-odbytowy może obejmować niedokrwienie, zapalną chorobę jelit, zapalenie mieszka, ropień śródmięśniowy, szczelinę odbytu, hemoroidy, zapalenie gruczołu krokowego, poj edynczy wrzód odbytniczy lub ich kombinację.
Wulwodynia może obejmować dermatozy sromowe, cykliczne zapalenie sromu i pochwy, zapalenie przedsionka sromowego, brodawczakowatość sromową, wulwodynię dyzestetyczną lub ich kombinację.
W szczególności, milnacypran może być podawany wspomagająco ze środkiem przeciwdepresyjnym, przeciwbiegunkowym, przeciwbólowym, przeciwkonwulsyjnym, przeciwzmęczeniowym, anorektycznym, pobudzającym, przeciwpadaczkowym, uspokajającym/nasennym, przeczyszczającym, agonistą 5-HT1, agonistą alfa-adrenergicznym lub ich kombinacją.
Bardziej szczegółowo, milnacypran może być podawany wspomagająco z inhibitorem ponownego wychwytu serotoniny, heterocyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym, inhibitorem oksydazy monoaminowej, środkiem serotonergiczno-noradrenergicznym, antagonistą 5-HT2, środkiem katecholaminergicznym, środkiem przeciwcholinergicznym, antagonistą receptora 5-HT2, paregorykiem (środkiem uspokajającym układ trawienny), roztworem glukozy-elektrolitu, opiatem, agonistą opioidowym, NSAID (niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym), indolem, naftyloalkanonem, oksykamem, pochodną para-aminofenolu, kwasem propionowym, salicylanem, fenamatem, pirazolem, salicylanem, środkiem przeciwbólowym jelit, alkaloidem belladony, nitrogliceryną, środkiem przeciwcholinergicznym, blok erem kanału wapnia, kortykosteroidem, glukokortykoidem, acetazolamidem, karbamazepiną, klonazepamem, etosuksymidem, fosfenytoiną, gabapentyną, lamotriginą, fenobarbitalem, fenytoiną, primidonem, topiramatem, walproatem, barbituranem, benzodiazepiną, imidazopirydyną, niedepolaryzującym nerwowo-mięśniowym środkiem blokującym, środkiem zmiękczającym stolec, środkiem nadającym objętość, alosetronem, amfetaminą, atropiną, buprenorfiną, buspironem, karbamazepiną, klonidyną, kodeiną, dicyklominą, 1 -DOPA, hyoscyaminą, laktozą, lidokainą, loperamidem, olejem mineralnym,
PL 223 471 B1 modafinilem, morfiną, neurotoniną, oktreotydem, opiatami, fenoloptyaliną, pramipeksolem, pregabaliną, psyllium, sibutraminą, tegaserodem, tizanidyną, tramadolem, trazodonem, tropisetronem, walium, zolpidemem, zopiklonem lub ich kombinacją.
Użyteczność
Związki ujawnione w niniejszym tekście wykazują odpowiednią aktywność przeciwko zespołowi bólu trzewnego i są zatem przydatne jako środki w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Związki ujawnione w niniejszym tekście są także przydatne jako związki wzorcowe lub odniesienia do stosowania w badaniach lub próbach dla wyznaczenia zdolności środka do leczenia, zapobiegania lub zmniejszania stanów lub objawów związanych z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, np. w farmaceutycznym programie badawczym. Zatem, związki ujawnione w niniejszym tekście mogą być stosowane jako związek kontrolny lub odniesienia w takich próbach i jako wzorzec kontroli jakości. Związki niniejszego wynalazku mogą być dostarczone w handlowym zestawie lub pojemniku do stosowania np. jako wzorcowy lub referencyjny związek.
Tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, „pg” oznacza mikrogram, „mg” oznacza miligram, „g” oznacza gram, „pl” oznacza mikrolitr, „ml” oznacza mililitr, „l” oznacza litr, „nM” oznacza nanomol, „pM” oznacza mikromol, „mM” oznacza milimol, „M” oznacza mol, a „nm” oznacza nanometr. „Sigma” oznacza Sigma-Aldrich Corp. z St. Louis MO.
Dawkowanie i formulacja
Związki mogą być podawane jako leczenie w zespole nadwrażliwości jelita grubego, dowolnym sposobem, który wytwarza kontakt środka aktywnego z miejscem działania środka w organizmie ssaka. Mogą być podawane dowolnym typowym sposobem dostępnym do stosowania w połączeniu ze środkami farmaceutycznymi, bądź jako poszczególne środki terapeutyczne lub w kombinacji środków terapeutycznych. Mogą być one podawane same, lecz korzystnie są podawane z nośnikiem farm aceutycznym wybranym na podstawie wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Podawana dawka będzie oczywiście różna zależnie od znanych czynników, takich jak charakterystyka farmakodynamiczna szczególnego środka oraz jego tryb i droga podawania; wiek, zdrowie i waga biorcy; charakter i stopień objawów; rodzaj współbieżnej kuracji; częstość kuracji; i żądany efekt. Spodziewane dzienne dawkowanie składnika aktywnego może wynosić około 0,001 do około 1000 miligramów na kilogram wagi ciała, przy czym korzystna dawka wynosi około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie podawana szereg razy dziennie.
Formy dawkowania kompozycji odpowiednich do podawania zawierają od około 20 mg do około 500 mg składnika aktywnego na jednostkę. W tych kompozycjach farmaceutycznych składnik aktywny będzie zwykle obecny w ilości około 0,5-95% wag. w oparciu o całkowity ciężar kompozycji. Składnik aktywny może być podawany doustnie w stałej formie dawkowania, takiej jak kapsułki, tabletki i pros zki, lub w ciekłej formie dawkowania, takiej jak nalewki, syropy i zawiesiny. Może także być podawany pozajelitowo w sterylnej ciekłej formie dawkowania. Można także włączać do preparatu dodatki, by poprawić wygląd, zwiększyć trwałość i wspomóc rozpad po podawaniu. Np. ciekła forma dawkowania do podawania doustnego może zawierać środek barwiący i aromatyzujący, by zwiększyć akceptowalność przez pacjenta.
Kapsułki żelatynowe zawierają składnik aktywny i sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy itp. Podobne wypełniacze mogą być użyte do wykonywania tłoczonych tabletek. Zarówno tabletki jak i kapsułki mogą być wytwarzane jako produkty o przedłużonym uwalnianiu, by zapewnić ciągłe uwalnianie leku przez okres godzin lub dni. Produkty o przedłużonym uwalnianiu mogą także być zestawiane do implantowania lub podawania transdermalnego/przezśluzówkowego. Takie preparaty w typowym przypadku będą obejmować polimer biodegradowalny lub bioerodowalny, tym samym uwalniając porcję składnika aktywnego. Pr eparaty mogą mieć formę mikrokapsułek, liposomów, stałych jednolitych implantów, żeli, lepkich płynów, krążków lub błon samoprzylepnych.
Tłoczone tabletki mogą być powlekane powłoczką cukrową lub powłoczką niecukrową, by m askować jakikolwiek nieprzyjemny smak i chronić tabletkę od atmosfery, lub być powlekane dojelitowo dla selektywnego rozpadu w przewodzie pokarmowym.
Tabletki powlekane powłoczką niecukrową to tłoczone tabletki, pokrywane cienką warstewką filmu lub materiału wodorozpuszczalnego. Można stosować pewną liczbę substancji polimerowych o właściwościach tworzenia filmu. Powlekanie warstewką nadaje tę samą ogólną charakterystykę co
PL 223 471 B1 powłoczka cukrowa przy dodatkowej korzyści znacznie zmniejszonego okresu czasu wymaganego dla operacji powlekania.
Dojelitowo powlekane tabletki to tłoczone tabletki powlekane substancjami, które nie rozpus zczają się w płynie żołądkowym, lecz ulegają rozpadowi w jelitach. Powłoczki dojelitowe mogą być użyte do tabletek zawierających substancje leku, które są inaktywowane lub niszczone w żołądku, w przypadkach, gdy podrażniają błonę śluzową, lub jako sposób opóźnionego uwalniania leku.
Wielokrotnie tłoczone tabletki to tłoczone tabletki wykonane przez ponad jeden cykl tłoczenia.
Tabletki warstwowe są wytwarzane przez tłoczenie dodatkowego granulatu tabletkowego na uprzednio tłoczonym granulacie. Operację można powtórzyć, by wytworzyć wielowarstwowe tabletki z dwóch lub trzech warstw. Do wykonania tabletek warstwowych są wymagane specjalne tabletkarki.
Tabletki powlekane przez prasowanie, także nazywane prasowanymi na sucho, są wytwarzane przez podawanie uprzednio tłoczonych tabletek do specjalnej tabletkarki i tłoczenie innej warstwy granulatu wokół wstępnie uformowanej tabletki. Wszystkie one mają zalety tłoczonych tabletek, tj. łatwość rowkowania i znakowania, szybkość rozpadu itp., przy zachowaniu cech tabletek z powłoczką cukrową w maskowaniu smaku substancji leku w rdzeniu tabletki. Tabletki powlekane przez prasowanie mogą także być stosowane do oddzielania niezgodnych z sobą substancji leku; oprócz tego mogą dostarczyć środek nadania rdzeniowi tabletki powłoczki dojelitowej. Obydwa rodzaje wielokrotnie tłoczonych tabletek były szeroko stosowane w projektowaniu form dawkowania o przedłużonym działaniu.
Tłoczone tabletki mogą być tak formułowane, by uwalniać substancję leku dostarczając lek przez pewien okres czasu. Istnieje szereg rodzajów obejmujących: tabletki o opóźnionym działaniu, gdzie uwalnianie substancji leku jest wstrzymywane przez pewien okres czasu po podaniu, dopóki istnieją pewne stany fizjologiczne; tabletki z powtarzanym działaniem, które okresowo uwalniają pełną dawkę substancji leku do płynów w przewodzie pokarmowym; oraz tabletki o rozszerzonym uwalnianiu, które w sposób ciągły uwalniają porcje zawartej substancji leku do płynów w przewodzie poka rmowym.
Niewodny nośnik lub zaróbka, może być dowolną substancją, która jest biozgodna i dosyć płynna lub miękka w temperaturze ciała ssaka, by uwalniać składnik aktywny do krwiobiegu zwierzęcia z żądaną szybkością. Nośnik jest zwykle hydrofobowy i zwykle jest substancją organiczną, np. olejem lub tłuszczem roślinnym, zwierzęcym, pochodzenia mineralnego lub syntetycznego. Korzystnie, lecz niekoniecznie, nośnik obejmuje co najmniej jedno ugrupowanie chemiczne charakteryzujące związki „tłuszczowe”, np. kwasy tłuszczowe, alkohole, estry itp. tj. łańcuch węglowodorowy, wiązanie estrowe, lub obydwa. Kwasy „tłuszczowe” w tym kontekście obejmują kwas octowy, propionowy i masłowy aż do kwasów organicznych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających do 30 lub więcej at omów węgla. Korzystnie, nośnik jest niemieszalny z wodą i/lub rozpuszczalny w substancjach powszechnie znanych jako rozpuszczalniki tłuszczów. Nośnik może odpowiadać produktowi reakcji takiego „tłuszczowego” związku lub związków z hydroksyzwiązkiem, np. alkoholem jednowodorotlenowym, di-wodorotlenowym, triwodorotlenowym lub innym alkoholem poliwodorotlenowym, np. gliceryną, propanodiolem, alkoholem laurylowym, glikolem polietylenowym lub propylenowym itp. Związki te obejmują rozpuszczalne w tłuszczach witaminy, np. tokoferole i ich estry, np. octany, niekiedy wytw arzane, by stabilizować tokoferole. Niekiedy, ze względów ekonomicznych, nośnik może korzystnie obejmować naturalny, niemodyfikowany olej roślinny, taki jak olej sezamowy, olej sojowy, olej arach idowy, olej palmowy, lub niemodyfikowany tłuszcz. Alternatywnie, olej roślinny lub tłuszcz mogą być modyfikowane przez uwodornienie lub przez inny środek chemiczny, który jest zgodny z niniejszym wynalazkiem. Odpowiednie stosowanie substancji hydrofobowych wytworzonych przez środek syntetyczny jest także rozpatrywane.
W typowym przypadku, woda, odpowiedni olej, roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy (glukozy), i pokrewne roztwory cukru i glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe, są odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych. Roztwory do podawania pozajelitowego korzyst nie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól składnika aktywnego, odpowiednie środki stabilizujące, i - jeśli jest to niezbędne - substancje buforowe. Przeciwutleniacze, takie jak dwusiarczyn sodu, siarczyn sodu, lub kwas askorbinowy, same bądź w kombinacji, są odpowiednimi środkami stabilizującymi. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA (tj. wersenian) sodowy. Ponadto, roztwory pozajelitowe mogą zawierać konserwanty, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol. Odpowiednie nośniki farmaceutyczne opisano w: Remington's Pharmaceutical Sciences, patrz wyżej, standardowym poradniku z tej dziedziny.
PL 223 471 B1
Oprócz składnika aktywnego lub terapeutycznego, tabletki zawierają pewną liczbę substancji obojętnych. Te ostatnie są znane jako dodatki. Mogą one być klasyfikowane według roli odgrywanej w gotowej tabletce. Pierwsza grupa zawiera te substancje, które pomagają nadać preparatowi zadowalające właściwości odnośnie tłoczenia. Obejmują one (1) wypełniacze, (2) substancje wiążące i (3) substancje smarujące. Druga grupa dodanych substancji pomaga w uzyskaniu dodatkowych pożąd anych cech fizycznych gotowej tabletki. Grupa ta obejmuje: (1) substancje rozsadzające, (2) substancje barwiące, i w przypadku tabletek do żucia, (3) aromaty, i (4) środki słodzące.
Często pojedyncza dawka składnika aktywnego jest mała i substancja obojętna jest dodawana po to, by zwiększyć objętość, aby uzyskać praktyczną wielkość do tłoczenia. Wypełniacze stosowane w tym celu obejmują fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, laktozę, kaolin, mannitol, chlorek sodu, suchą skrobię i sproszkowany cukier.
Większość osób zestawiających recepturę tabletek ma tendencję do stosowania w ich recepturach tabletek zgodnie tylko jednego lub dwu wypełniaczy wybranych spośród powyższej grupy. Zwykle wybiera się je na podstawie doświadczenia i czynników ekonomicznych. Jednak należy rozważyć zgodność wypełniacza z lekiem. Gdy substancje leku mają niską rozpuszczalność w wodzie, jest zalecane, by stosować wypełniacze wodorozpuszczalne, aby uniknąć możliwych problemów z biodostępnością.
Środki stosowane do nadania spójności sproszkowanemu materiałowi są nazywane substancjami wiążącymi. Nadają one spójność preparatowi tabletkowemu, co zapewnia, że tabletka pozostanie nienaruszona po tłoczeniu, jak również poprawia cechy swobodnego płynięcia przez tworzenie granulek o żądanej twardości i wielkości. Materiały powszechnie stosowane jako substancje wiążące obejmują skrobię, żelatynę i cukry, takie jak sacharoza, glukoza, dekstroza, melasy i laktoza. Żywice naturalne i syntetyczne, które stosowano, obejmują gumę arabską, alginian sodu, wyciąg z karagenu, gumę panwar, gumę ghatti, klej z łusek izapolu, karboksymetylocelulozę, metylocelulozę, poliwinylop irolidon, Beegum i arabogalaktan z modrzewia. Innymi środkami, które mogą być w pewnych okolicznościach rozważane jako substancje wiążące są glikol polietylenowy, etyloceluloza, woski, woda i alkohol.
Jakość stosowanej substancji wiążącej ma znaczący wpływ na charakterystykę tłoczonych tabletek. Stosowanie zbyt dużej ilości substancji wiążącej lub zbyt silnej substancji wiążącej da twardą tabletkę, która łatwo nie ulegnie rozpadowi. Alkohol i woda nie są substancjami wiążącymi we właściwym sensie tego słowa; lecz wskutek ich działania jako rozpuszczalnika na pewne składniki, takie jak laktoza i skrobia, zmieniają one sproszkowaną substancję na granulki i zatrzymana resztkowa wilgoć umożliwia, by substancje przy tłoczeniu razem do siebie przylegały.
Substancje smarujące mają pewną liczbę funkcji w wytwarzaniu tabletek. Poprawiają one szybkość płynięcia granulatu tabletkowego, zapobiegają przyleganiu materiału tabletek do powierzchni dysz i stempli, obniżają tarcie między cząstkami i ułatwiają wyrzucanie tabletek z zagłębienia dyszy. Powszechnie stosowane substancje smarujące obejmują talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne. Większość substancji smarujących z wyjątkiem talku jest stosowana w stężeniach poniżej 1%. Substancje smarujące są w większości przypadków materiałami hydrofobowymi. Słaby wybór lub nadmierne ilości mogą prowadzić do „wodoodporności” tabletek, do słabego rozpadu tabletek i rozpuszczania substancji leku.
Substancja rozsadzająca to substancja, lub mieszanina substancji, dodawana do tabletki, by ułatwić jej rozdrobnienie lub rozpad po podawaniu. Składnik aktywny musi być uwalniany z matrycy tabletki tak skutecznie jak to jest możliwe, by umożliwić jej szybkie rozpuszczanie. Substancje służące jako rozsadzające chemicznie sklasyfikowano jako skrobie, glinki, celulozy, alginiany lub żywice.
Najbardziej popularne substancje rozsadzające to skrobia ziemniaczana i kukurydziana, które są dobrze wysuszone i sproszkowane. Skrobia ma duże powinowactwo do wody i pęcznieje gdy jest nawilgocona, zatem ułatwiając rozerwanie matrycy tabletki. Jednak inni zasugerowali, że jej działanie rozsadzające w tabletkach ma miejsce raczej wskutek działania kapilarnego niż pęcznienia; kulisty kształt ziaren skrobi zwiększa porowatość tabletki sprzyjając działaniu kapilarnemu.
Oprócz skrobi stosowano bardzo różne substancje, które określano jako skuteczne substancje rozsadzające. Grupa ta obejmuje Veegum HV, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę i produkty drzewne, gąbkę naturalną, żywice kationowymienne, kwas alginowy, gumę guar, miazgę z cytrusów i karboksymetylocelulozę. Laurylosiarczan sodowy w połączeniu ze skrobią także okazał się skuteczną substancją rozsadzającą.
PL 223 471 B1
Substancje barwiące w tłoczonych tabletkach służą innym funkcjom niż nadawanie dawce bardziej estetycznego wyglądu. Do barwienia tabletek mogą być stosowane dowolne z zatwierdzonych certyfikowanych rozpuszczalnych w wodzie barwników dopuszczonych na podstawie rejestru FD&C, mieszaniny tychże lub ich odpowiednie pigmenty.
Oprócz słodkości, którą można uzyskać za pomocą wypełniacza tabletki do żucia, np. mannitolu lub laktozy, można włączyć sztuczne środki słodzące. Do najbardziej obiecujących należą dwie p ochodne glicyryzyny, glikozydu otrzymanego z lukrecji.
Tłoczone tabletki mogą się cechować lub być opisane przez pewną liczbę specyfikacji. Obejmują one średnicę, kształt, grubość, ciężar, twardość i czas rozpadu.
Przydatne farmaceutyczne formy dawkowania dla podawania związków według niniejszego wynalazku mogą być zilustrowane następująco:
Kapsułki
Dużą liczbę kapsułek jednostkowych można wytworzyć przez napełnianie standardowych dwuelementowych twardych kapsułek żelatynowych po 100 mg sproszkowanego składnika aktywnego, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Mieszanina składnika aktywnego w jadalnym oleju, takim jak olej sojowy, olej z nasion bawełny lub olej z oliwek, może być wytworzona i wstrzykiwana za pomocą pompy wyporowej do żelatyny, by utworzyć miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg składnika aktywnego. Kapsułki należy następnie umyć i osuszyć.
Tabletki
Duża liczba tabletek może być wytworzona przez typowe procedury, tak że jednostka dawkowania ma 100 mg składnika aktywnego, 0,2 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 5 miligramów stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy.
Zawiesina
Można wytworzyć wodną zawiesinę do podawania doustnego tak, że każde 5 ml zawiera 25 mg drobno podzielonego składnika aktywnego, 200 mg karboksymetylocelulozy sodowej, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu, U.S.P. i 0,025 mg waniliny.
Formy iniekcyjne
Kompozycję pozajelitową odpowiednią do podawania przez iniekcję można wytworzyć przez mieszanie 1,5% wag. składnika aktywnego w 10% obj. glikolu propylenowego i wody. Roztwór jest sterylizowany powszechnie stosowanymi technikami.
Kombinacja składników (a) i (b) ujawnione w niniejszym opisie
Każdy składnik środka terapeutycznego przydatny w niniejszym wynalazku może niezależnie występować w dowolnej formie dawkowania, takiej jak opisane powyżej, i może także być podawany różnymi drogami, jak opisano powyżej. W poniższym opisie, należy rozumieć, że składnik (b) reprezentuje jeden lub więcej środków, jak opisano uprzednio. Zatem, jeśli składniki (a) i (b) mają być tra ktowane tak samo lub niezależnie, każdy środek składnika (b) także może być traktowany tak samo lub niezależnie. Składniki (a) i (b) ujawnione w niniejszym opisie i zastrzeżeniach mogą być zestawiane razem, w pojedynczej jednostce dawkowania (tj., łączone razem w jednej kapsułce, tabletce, proszku, lub cieczy itd.) jako produkt złożony (kombinacyjny). Gdy składnik (a) i (b) nie są zestawiane razem w pojedynczej jednostce dawkowania, składnik (a) może być podawany równocześnie jak składnik (b) lub w dowolnym porządku; np. składnik (a) ujawniony w niniejszym, może być podawany najpierw, a następnie podawany składnik (b), lub mogą one być podawane w odwrotnej kolejności. Jeśli składnik (b) zawiera więcej niż jeden środek, np. jeden przeciwdepresant i jeden lek zwiotczający mięśnie, środki te mogą być podawane razem lub oddzielnie w dowolnym porządku. Gdy nie są podawane równocześnie, korzystnie podawanie składnika (a) i (b) następuje od siebie o mniej niż około jedną godzinę. Korzystnie, droga podawania składnika (a) i (b) jest doustna.
Określenia środek doustny, związek doustny itp., tak jak jest to stosowane w niniejszym zgłoszeniu, oznaczają związki, które mogą być podawane doustnie. Chociaż jest to korzystne, że składnik (a) i składnik (b) obydwa są podawane tą samą drogą (tj., np. obydwa doustnie) lub formą dawkowania, jeśli jest to pożądane, każdy z nich może być podawany różnymi drogami (tj. np. jeden składnik produktu złożonego może być podawany doustnie, a inny składnik może być podawany dożylnie) lub różnymi formami dawkowania.
PL 223 471 B1
Tak jak to jest uznane przez lekarza biegłego w sztuce, dawka terapii kombinacyjnej (skojarzonej) stosowanej zgodnie z niniejszym ujawnieniem może zmieniać się zależnie od różnych czynników, takich jak charakterystyka farmakodynamiczna szczególnego środka i jego tryb i droga podawania, wiek, zdrowie i ciężar biorcy, charakter i stopień objawów, rodzaj współbieżnej kuracji, częstość kuracji oraz żądany efekt, jak opisano powyżej. Właściwe dawkowanie składników (a) i (b) zgodnie z niniejszym ujawnieniem będzie łatwo określone przez lekarza biegłego w sztuce, w oparciu o niniejszy opis. Tytułem ogólnej wskazówki, w typowym przypadku dzienne dawkowanie może wynosić około 100 miligramów do około 1,5 gram każdego składnika. Jeśli składnik (b) oznacza więcej niż jeden związek, wtedy w typowym przypadku dzienne dawkowanie może wynosić około 100 miligramów do około 1,5 gramów każdego środka składnika (b). Tytułem ogólnej wskazówki, gdy związki składnika (a) i składnika (b) są podawane w kombinacji, ilość dawki każdego składnika może być obniżona o około 70-80% względem zwykłego dawkowania składnika, gdy jest on podawany sam jako pojedynczy środek w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego, ze względu na efekt synergistyczny kombinacji.
Produkty złożone/kombinacyjne do stosowania zgodnie z niniejszym ujawnieniem mogą być zestawiane tak, że, chociaż składniki aktywne są łączone w pojedynczej jednostce dawkowania, kontakt fizyczny między składnikami aktywnymi jest zminimalizowany. Aby zminimalizować kontakt, np. gdy produkt jest podawany doustnie, jeden składnik aktywny może być powlekany dojelitowo. Przez powlekanie dojelitowe jednej z substancji aktywnych, jest możliwe nie tylko zminimalizowanie kontaktu między łączonymi składnikami aktywnymi, lecz także jest możliwe, by kontrolować uwalnianie jednego z tych składników w przewodzie pokarmowym tak, że jeden z tych składników nie jest uwalniany w żołądku lecz raczej jest uwalniany w jelitach. Inne wykonanie, gdzie pożądane jest podawanie doustne, dostarcza produkt kombinowany, w którym jedna z substancji aktywnych jest powlekana materiałem o przedłużonym uwalnianiu powodującym przedłużone uwalnianie przez przewód pokarmowy i także służy do zminimalizowania fizycznego kontaktu między łączonymi składnikami aktywnymi. Ponadto, składnik o przedłużonym uwalnianiu może być dodatkowo powlekany dojelitowo tak, że uwalnianie tego składnika występuje tylko w jelitach. Jeszcze inne podejście wiązałoby się z zestawieniem produktu kombinowanego, w którym jeden składnik jest powlekany polimerem o przedłużonym i/lub dojelitowym uwalnianiu, a inny składnik jest także powlekany polimerem, takim jak niskiej lepkości hydroksypropylometyloceluloza lub inne odpowiednie materiały, takie jak znane w stanie techniki, aby bardziej rozdzielić składniki aktywne. Powłoczka polimerowa służy utworzeniu dodatkowej bariery dla oddziaływania z innym składnikiem. W każdym preparacie, w którym kontakt jest uniemożliwiony między składnikami (a) i (b) przez powłoczkę lub pewien inny materiał, kontakt może także być uniemożliwiony między poszczególnymi środkami składnika (b).
Formy dawkowania produktów kombinacyjnych (złożonych) zgodnie z niniejszym ujawnieniem, w których jeden składnik aktywny jest powlekany dojelitowo, mogą być w postaci tabletek takich, że powlekany dojelitowo składnik i inny składnik aktywny są mieszane razem i następnie tłoczone do tabletki lub tak, że powlekany dojelitowo składnik jest tłoczony do jednej warstwy tabletki, a inny składnik aktywny jest tłoczony do dodatkowej warstwy. Ewentualnie, aby dalej rozdzielić dwie warstwy, może być obecna jedna lub więcej warstw placebo takich, że warstwa placebo jest między warstwami składnika aktywnego. Oprócz tego, formy dawkowania do stosowania zgodnie z niniejszym ujawnieniem mogą być w postaci kapsułek, w których jeden składnik aktywny jest tłoczony do tabletki lub w postaci mnogości mikrotabletek, cząstek, granulek lub ziarenek, które są następnie powlekane dojelitowo. Te powlekane dojelitowo mikrotabletki, cząstki, granulki lub ziarenka są następnie umieszczane w kapsułce lub tłoczone do kapsułki wraz z granulatem innego składnika aktywnego.
Te jak również inne sposoby minimalizowania kontaktu między składnikami produktów kombinacyjnych jak ujawniono w niniejszym, podawane w pojedynczej formie dawkowania lub podawane w oddzielnych formach lecz równocześnie lub współbieżnie w ten sam sposób, będą - w oparciu o niniejszy opis - łatwo widoczne dla biegłego w sztuce.
Farmaceutyczne zestawy ujawnione w niniejszym, przydatne w leczeniu zespołów bólu trzewnego i pokrewnych chorób i objawów, które obejmują terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji farmaceutycznej, która obejmuje związek składnika (a) i jeden lub więcej związków składnika (b), w jednym lub więcej sterylnych pojemników. Sterylizację pojemnika można wykonać stosując typowe metody sterylizacji dobrze znane biegłemu w sztuce. Składnik (a) i składnik (b) może być w tym samym sterylnym pojemniku lub w oddzielnych sterylnych pojemnikach. Sterylne pojemniki materiałów mogą obejmować oddzielne pojemniki, lub jeden lub więcej wieloczęściowych pojemników, jak to jest pożą18
PL 223 471 B1 dane. Składnik (a) i składnik (b) mogą być oddzielne, lub fizycznie połączone w pojedynczą formę lub jednostkę dawkowania, jak opisano powyżej. Takie zestawy mogą ponadto obejmować, jeśli jest to pożądane, jeden lub więcej różnych typowych składników zestawów farmaceutycznych, jak np. jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, dodatkowe fiolki do mieszania składników itd., jak będzie to łatwo widoczne dla biegłego w sztuce. Zestaw może także zawierać instrukcje, ulotki bądź etykietki, wskazujące ilości podawanych składników, wytyczne podawania, i/lub wytyczne mieszania składników.
Znane są różne techniki oznaczania inhibitowania ponownego wychwytu norepinefryny (NE) serotoniny (5-HT) szczególnego NSRI. W jednym wykonaniu, stosunek można obliczyć z danych IC50 inhibitowania ponownego wychwytu dla NE i 5-HT. Np. podano, że IC50 milnacypranu dla ponownego wychwytu norepinefryny wynosi 100 nM, podczas gdy IC50 dla inhibitowania ponownego wychwytu serotoniny wynosi 200 nM. Patrz. Moret et al., Neuropharmacology, 24 (12): 1211-1219, 1985; Palmier, C., C. Puozzo, et al. (1989) .”Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oraz doses of the antidepressant milnaciprane”. Eur J Clin Pharmacol 37 (3): 235-8.
Stosunek inhibitowania ponownego wychwytu NE:5-HT dla milnacypranu oparty na tych danych wynosi 2:1. Można stosować inne wartości IC, takie jak IC25, IC75 itp., pod warunkiem, że tę samą wartość IC porównuje się dla norepinefryny i serotoniny. Stężenia potrzebne do uzyskania żądanego stopnia inhibitowania (tj. wartości IC) można obliczyć stosując znane techniki in vivo bądź in vitro. Zob. Sanchez, C. i J. Hyttel (1999). „Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor Winding”. Cell Mol Neurobiol 19 (4): 467-89; Turcotte, J. E. , G. Debonnel, et al. (2001). „Assessment of the serotonin and norepinephrine reuptake blocking properties of duloxetine in healthy subjects”, Neuropsychopharmacology 24(5): 511-21; Moret, C., M. Charveron, et al. (1985). „Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug”. Neuropharmacology 24 (12):1211 -9; Moret, C. i M. Briley (1997). „Effects of milnacipran and pindolol on extracellular noradrenaline and serotonin levels in guinea pig hypothalamus”. J Neurochem 69 (2) : 815-22; Bel, N. i F. Artigas (1999). „Modulation of the extracellular 5-hydroxytryptamine brain concentrations by the serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, milnacipran. Microdialysis studies in rats”. Neuropsychopharmacology 21(6): 745-54; i Palmier, C., C.Puozzo, et al. (1989). „Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacipran”. Eur J Clin Pharmacol 37 (3): 235-8.
Podano następujące przykłady, aby wynalazek mógł być łatwiej zrozumiany.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Skuteczność milnacypranu w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego
Metody:
Przeprowadzono 12-tygodniową próbę monoterapii z eskalacją dawki, by ocenić skuteczność milnacypranu u pacjentów z diagnozą zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS) współistniejącego z fibromialgią/fibromyalgią. Pacjenci przez okres 2-4 tygodni byli „wymywani” z wielu leków włączając działające ośrodkowo środki pobudzające, środki przeciwdepresyjne i środki uspokajająco-nasenne; po tym nastąpił dwutygodniowy okres odpowiadający linii odniesienia. Po pomyślnym zakończeniu okresu linii odniesienia, pacjenci rozpoczęli przyjmowanie milnacypranu. Wszyscy pacjenci zaczęli od dawki 25 mg dzienne i następnie zwiększano ją tygodniowo przez okres 4-tygodni do 50, 100 i ostatecznie do 200 mg dzienne, lub też do momentu, aż była widoczna toksyczność ograniczająca dawkę (DLT). W przypadku, gdy było widoczne DLT, pacjent był stabilizowany na uprzednio dobrze tolerowanej dawce i pozostał przy tej dawce przez osiem tygodni przy terapii stabilną dawką.
Ogólne odczucie zmian przez pacjenta (PGIC) podawano przy wizytach klinicznych zaplanowanych podczas 4, 8 i 12 tygodnia kuracji. PGIC jest wysoce klinicznie związanym narzędziem przydatnym do pomiaru poprawy u pacjenta podczas kontrolowanych prób klinicznych. (W istocie ten instr ument był podstawą, na której alosetron (Lotronex™) został zatwierdzony przez Food and Drug Administration do wskazania IBS).
PGIC jest co do zasady prostym instrumentem, który ocenia ogólne zadowolenie pacjenta z przebiegu terapii lekiem. Wykonuje się to przez pytanie pacjenta, by podał, że: „Od początku badania, mój ogólny stan jest ...” przy czym pacjent wybiera z 7 pozycji podanych w Tablicy 1.
PL 223 471 B1
T a b l i c a 1
1. Bardzo znaczna poprawa
2. Znaczna poprawa
3. Minimalna poprawa
4. Bez zmian
5. Minimalnie gorzej
6. Znacznie gorzej
7. Bardzo znacznie gorzej
Dla obecnych celów, odpowiedzi między 1-3 i 5-7 zgrupowano jako, odpowiednio, „Lepiej” i „Gorzej”.
WYNIKI:
osobników spełniło kryteria historii IBS w kontekście fibromialgii i ukończyło próbę.
Figura 1 zestawia wyniki PGIC tych 11 pacjentów zebrane przy ich wizytach w klinice po 12 tygodniach.
Figura 1
Grupa
Ważne jest, że podczas przebiegu próby nie było żadnych poważnych zdarzeń niekorzystnych. Wszelkie związane z milnacypranem niekorzystne zjawiska w tej grupie były przejściowe co do ch arakteru, przy czym najczęstsze były nudności występujące z przerwami. Ta grupa także wykazywała niski stopień zaparcia z tylko jednym doniesieniem o AE (zdarzeniu niekorzystnym).
WNIOSEK: próba ta wykazuje, że milnacypran jest bezpieczną i skuteczną terapią IBS.
Następujące prospektywne przykłady ilustrują doustnie podawane preparaty o stałej dawce, które można wytworzyć włączając składnik aktywny.
P r z y k ł a d 2
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 6491950; w której składnik aktywny, jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Kompozycja może obejmować matrycę substancji, która obejmuje ester kwasu tłuszczowego o wysokiej temperaturze topnienia, olej, polimerową pochodną celulozy lub ich kombinację. Składnik aktywny może ewentualnie być związany z matrycą. Preparat może ewentualnie obejmować środek powierzchniowo czynny (np. polisorbat 80).
Odpowiednie wysokotopliwe estry kwasu tłuszczowego obejmują np. behenian glicerylu, palm itostearynian glicerylu i stearynian glicerylu. Odpowiednie oleje obejmują np. olej kukurydziany, olej z nasion bawełny, olej menhadenowy, olej saflorowy, olej sezamowy, olej z wątroby rekina, olej soj owy, olej z oliwek, i olej z kiełków pszenicy. Odpowiednie polimery celulozowe obejmują np. polimer nisko podstawionej hydroksypropyloeterocelulozy i polimer celulozowy podstawiony eterem metylo20
PL 223 471 B1 wym. Odpowiednie wysokotopliwe estry kwasu tłuszczowego obejmują np. behenian glicerylu, palmitostearynian glicerylu i stearynian glicerylu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje farmaceutyczne, jak również sposoby wykonania kompozycji farmaceutycznych, opisano w Opisie patentowym USA Nr 6,491,950.
P r z y k ł a d 3
Składnik aktywny można wytworzyć jako dwufazową kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,475,521; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Taki układ może dostarczyć formę dawkowania, która wykazuje przedłużone przebywanie w żołądku tak, że składnik aktywny można podawać raz dzienne, by podtrzymać ciągłe stężenie w osoczu składnika aktywnego.
Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu obejmuje wewnętrzną fazę stałą w postaci cząstek utworzoną z zasadniczo jednolitych granulek zawierających składnik aktywny, jeden lub więcej polimerów hydrofilowych i jeden lub więcej polimerów hydrofobowych. System dostarczania może także obejmować jeden lub więcej materiałów hydrofobowych, takich jak jeden lub więcej wosków, alkoholi tłuszczowych i/lub estrów kwasu tłuszczowego. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu ma zewnętrzną ciągłą fazę stałą, w której powyższe granulki wewnętrznej fazy stałej są zanurzone w postaci cząstek i w niej dyspergowane. Ta zewnętrzna ciągła faza stała obejm uje jeden lub więcej polimerów hydrofilowych, jeden lub więcej polimerów hydrofobowych i/lub jeden lub więcej materiałów hydrofobowych, takich jak jeden lub więcej wosków, alkoholi tłuszczowych i/lub estrów kwasu tłuszczowego. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu może być tłoczona do tabletek lub napełniana w kapsułki.
Cząstki wewnętrznej fazy stałej mogą obejmować składnik aktywny i materiał o przedłużonym uwalnianiu. Zewnętrzna ciągła faza stała może obejmować materiał o przedłużonym uwalnianiu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje farmaceutyczne, jak również sposoby wykonania kompozycji farmaceutycznych, opisano w Opisie patentowym USA nr 6,475,521.
P r z y k ł a d 4
Składnik aktywny można wytworzyć jako formę tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, mającą hydrofilową matrycę, która jest odpowiednia do podawania raz dziennie, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,419,953; w której składnik aktywny według niniejszego wynalazku jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Tabletka może obejmować od około 50% wag. do około 55% wag. składnika aktywnego, od około 20% wag. do około 40% wag. hydroksypropylometylocelulozy, od około 5% wag. do około 15% wag. laktozy, od około 4% wag. do około 6% wag. mikrokrystalicznej celulozy, i od około 1% wag. do około 5% wag. dwutlenku krzemu. Wszystkie % wagowe są w oparciu o całkowity ciężar tabletki - formy dawkowania.
W szczególności, tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu można utworzyć z jednolitej mieszaniny około 54% wag. składnika aktywnego, około 30% wag. hydroksypropylometylocelulozy, około 8% wag. laktozy, około 5% wag. mikrokrystalicznej celulozy i około 3% wag. dwutlenku krzemu.
W szczególności, tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu można także utworzyć z jednolitej mieszaniny około 54% wag. składnika aktywnego, około 30% wag. hydroksypropylometylocelulozy, około 8% laktozy, około 5% wag. mikrokrystalicznej celulozy i około 3% wag. dwutlenku krzemu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższych tabletkach o kontrolowanym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 6,419,953.
P r z y k ł a d 5
Składnik aktywny można wytworzyć jako kapsułkę żelatynową o kontrolowanym uwalnianiu utworzoną ze ścianki kompozytowej, która zawiera ciecz, preparat składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,419,952; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Ścianka kompozytowa obejmuje warstwę barierową utworzoną na zewnętrznej powierzchni kapsułki żelatynowej, rozszerzalną warstwę utworzoną na warstwie barierowej i półprzepuszczalną warstwę utworzoną na warstwie rozszerzalnej.
Kapsułka żelatynowa o kontrolowanym uwalnianiu obejmuje kapsułkę żelatynową zawierającą ciecz, preparat składnika aktywnego; i wielowarstwową ściankę nałożoną na kapsułkę żelatynową.
PL 223 471 B1
Wielowarstwowa ścianka obejmuje deformowalną warstwę barierową, warstwę rozszerzalną, warstwę półprzepuszczalną; i otwór utworzony lub tworzony przez ściankę.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kapsułki żelatynowe o kontrolowanym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kapsułek żelatynowych o kontrolowanym uwalnianiu opisano w Opisie patentowym USA 6,419,952.
P r z y k ł a d 6
Składnik aktywny można wytworzyć jako formę dawkowania o przedłużonym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny otoczony przez wewnętrzną i zewnętrzną ściankę, z wylotem umożliwiającym podawanie składnika aktywnego pacjentowi, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,245,357; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu może obejmować składnik aktywny oraz farm aceutycznie dopuszczalny nośnik - tlenek polietylenu, który jest powlekany ścianką obejmującą etylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
W szczególności, forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu może także obejmować składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik - tlenek polietylenu, który jest powlekany wewnętrzną ścianką obejmującą etylocelulozę i hydroksypropylocelulozę, i zewnętrzną ścianką zawierającą octan celulozy.
Forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu może także być wytworzona jako forma da wkowania do dostarczania składnika aktywnego z szybkością przedłużonego uwalniania do środowiska płynu żołądkowo-jelitowo-lipidowego. Forma dawkowania obejmuje kompozycję zawierającą dawkę składnika aktywnego i powłoczkę, która otacza kompozycję zawierającą składnik aktywny. Powłoczk a obejmuje czynnik przejścia, który opuszcza powłoczkę w obecności płynu, i ściankę, która otacza powłoczkę i zapobiega dostaniu się lipidu w przewodzie pokarmowym do formy dawkowania.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania form dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, opisano w opisie patentowym USA 6,245,357.
P r z y k ł a d 7
Składnik aktywny można wytworzyć jako tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,033,685; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Tabletka obejmuje warstwę matrycy mającą składnik aktywny zanurzony w niepęczniejącej, nieżelującej matrycy hydrofobowej; pierwszą warstwę barierową laminowaną na pojedynczej powierzchni czołowej warstwy matrycowej; i ewentualną drugą warstwę barierową laminowaną na przeciwnej powierzchni czołowej warstwy matrycowej i przeciwnie ustawionej względem pierwszej warstwy barierowej. Matryca zawiera do około 80% składnika aktywnego, i od około 5% do około 80% wag. niepęczniejących wosków lub materiału polimerowego nierozpuszczalnego w ośrodku wodnym. Warstwy barierowe - pierwsza i druga - niezależnie obejmują materiał polimerowy wykazujący wysoki stopień pęcznienia i żelowania w ośrodku wodnym, lub niepęczniejący wosk lub materiał polimerowy nierozpuszczalny w ośrodku wodnym.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 6,033,685.
P r z y k ł a d 8
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję farmaceutyczną dla przedłużonego uwalniania składnika aktywnego w środowisku żołądkowo-jelitowym, jak opisano w Opisie patentowym USA 6,010,718; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Kompozycja obejmuje składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny polimer tak, że gdy jest spożywana doustnie, kompozycja wywołuje statystycznie znacząco niższe Cmax w osoczu niż kompozycja o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego. Kompozycja farmaceutyczna utrzymuje biodostępność i minimalne stężenie zasadniczo równoważne wartości dla kompozycji o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego osiągniętej przez wielokrotne dawkowanie.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA 6,010,718.
PL 223 471 B1
P r z y k ł a d 9
Składnik aktywny można wytworzyć jako podawane doustnie preparaty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,900,425; w których składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Takie preparaty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu mogą obejmować składnik aktywny w formie bezpostaciowej jako współstrącony osad w homo- lub kopolimerze poliwinylopirolidonu o wagowo średniej masie cząsteczkowej około 15000 do 1000000 i składnik opóźniający uwalnianie zawierający tworzący żel polimer o lepkości co najmniej 15 mPas w przypadku pomiaru przy stężeniu 2% w 20°C.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu opisano w Opisie patentowym USA 5,900,425.
P r z y k ł a d 10
Składnik aktywny można wytworzyć jako tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego w dyspersji jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,882,682; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w t amtym opisie. Tabletka ma tłoczony rdzeń, który zawiera aktywny środek, polimer, który tworzy żelatynowe cząstki mikroskopowe po uwodnieniu, i, jeśli jest to pożądane, środek do modulowania uwadniania; oraz ni erozpuszczalną w wodzie powłoczkę, która przylega do i otacza rdzeń oraz zawiera otwory, które zapewniają obszar dla uwodnienia i uwalniają dyspersję. Szybkość uwalniania składnika aktywnego jest funkcją liczby i wielkości otworów w powłoczce tabletki.
Składnik aktywny można w celu kontrolowanego uwalniania z tabletki sporządzić jako dyspersję przez wytworzenie tłoczonego rdzenia z mieszaniny zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, polimer, który po uwodnieniu tworzy żelatynowate mikroskopijne cząstki, i nierozpuszczalną w wodzie, nieprzepuszczalną dla wody powłoczkę polimerową.
Nierozpuszczalna w wodzie, nieprzepuszczalna dla wody powłoczka polimerowa może zawierać polimer i plastyfikator, który otacza i przylega do rdzenia. Polimer może obejmować, np. octan celulozy, maślan octanu celulozy, etylocelulozę, polioctan winylu, polichlorek winylu, polimery estrów kwasu akrylowego, metakrylowego, lub ich kombinację. Plastyfikator może obejmować, np. dibutylosebacynian, dietyloftalan, trietylocytrynian, glikol polietylenowy, lub ich kombinację. Polimer, który po uwodnieniu tworzy żelatynowate cząstki mikroskopijne, może obejmować, np. poliakrylan sodu, karboksypolimetyleny, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub ich kombinację. Karboksypolimetyleny można wytworzyć z kwasu akrylowego usieciowanego poprzecznie z eterami allilowymi sacharozy lub pentaerytrytolu. Powłoczką tabletki może mieć mnogość utworzonych otworów odkrywających między około 1 i około 75% powierzchni rdzenia.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie tabletki do kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego w dyspersji, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie tabletek do kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego w dyspersji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,882,682.
P r z y k ł a d 11
Składnik aktywny można wytworzyć jako tabletkę do kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego przez użycie rozpuszczalnego w wodzie alginianu, złożonej soli kwasu alginowego i org anicznego kwasu karboksylowego w mieszaninie ze składnikiem aktywnym, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,705,190; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Można wytworzyć tabletkę podawanej raz dziennie dawki składnika aktywnego, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, rozpuszczalny w wodzie alginian, złożoną sól kwasu alginowego i organiczny kwas karboksylowy. Kationem kwasu alginowego może być wapń, stront, żelazo lub bar.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie tabletki o kontrolowanym uwalnianiu jak również sposoby wykonania podawanych doustnie tabletek o kontrolowanym uwalnianiu opisano w Opisie patentowym USA nr 5,705,190.
P r z y k ł a d 12
Można wytworzyć doustną kompozycję składnika aktywnego dla ukierunkowanego powolnego uwalniania składnika aktywnego w jelitach, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5, 643, 602;
PL 223 471 B1 w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Można wytworzyć doustne kompozycje, które zawierają składnik aktywny w peletce, która zawiera rdzeń, warstwę, która otacza rdzeń i membranę, która otacza warstwę i rdzeń. Rdzeń może zawierać składnik aktywny sam lub w połączeniu z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi materiałami. Warstwa otaczająca rdzeń może być farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem tworzącym warstewkę (film), nierozpuszczalnym w wodzie lub rozpuszczalnym w wodzie; farmaceutycznie dopuszczalną mieszaniną tworzących film, nierozpuszczalnych w wodzie polimerów; lub farmaceutyc znie dopuszczalną mieszaniną tworzących film, rozpuszczalnych w wodzie i tworzących warstewkę, nierozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Membrana otaczająca zarówno rdzeń jak i warstwę otaczającą rdzeń może zawierać farmaceutycznie dopuszczalny, tworzący film, anionowy polimer karboksylowy, który jest trudny do rozpuszcz enia przy niskim pH lecz rozpuszczalny przy wyższych pH około 4 do 7,5. Polimer membrany może być bądź sam lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym, tworzącym film, nierozpuszczalnym w wodzie polimerem. Grubość lub stosunek anionowego polimeru karboksylowego do polimeru nierozpuszczalnego w wodzie skutecznie zapobiega uwalnianiu składnika aktywnego z peletek w płynach żołądkowych, lecz umożliwia uwalnianie składnika aktywnego z peletek w płynach jelitowych z szybkością umożliwiającą leczenie części przewodu jelitowego.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, ukierunkowane na jelita, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, ukierunkowanych na jelita, opisano w Opisie patentowym USA nr 5,643,602.
P r z y k ł a d 13
Można wytworzyć podawany raz dziennie doustny preparat składnika aktywnego o przedłużonym uwalnianiu, który zawiera terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego i niewodną matrycę półstałą, nadając właściwości przedłużonego uwalniania składnikowi aktywnemu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,433,951; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Niewodna półstała matryca jest glicerydem kwasu tłuszczowego i/lub estrem glikolu polietylenowego kwasu tłuszczowego. Półstałą matrycą mogą być glicerydy kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu i/lub jeden lub mieszan ina estrów glikolu polietylenowego kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu, i ich mieszaniny.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie tabletki o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie tabletek o przedłużonym uwalni aniu opisano w Opisie patentowym USA nr 5,433,951.
P r z y k ł a d 14
Składnik aktywny można wytworzyć jako podawany doustnie preparat, który zawiera składnik aktywny i zwiększającą przenikanie mieszaninę salicylanu sodu i oleju, by dostarczyć zwiększoną absorpcję składnika aktywnego przez ściankę przewodu pokarmowego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,424,289; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Preparat jest stały, co daje dogodny i ulepszony format dla operowania i przechowywania oraz wytwarzania doustnych form dawkowania (takich jak pigułki, kapsułki i naczynka do podawania) zawierających jednorodną mieszaninę składników.
Składnik aktywny można wytworzyć jako formę dawkowania będącą podawaną doustnie, powlekaną dojelitowo kapsułką, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, 70-90% wag. salicylanu sodu, i 10-30% wag. oleju.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie tabletki, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie tabletek opisano w Opisie patentowym USA nr 5,424,289.
P r z y k ł a d 15
Składnik aktywny można wytworzyć jako doustne jednostki dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, które zawierają hydroksypropylometylocelulozę, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,419,918; w których składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Granulacja jednostek dawkowania przy użyciu wody jest wykonywana w obecności jednej lub więcej substancji rozpuszczonych, które inhibitują tworzenie żelu podczas granulacji, lecz umożliwiają tworzenie żelu w przypadku podawania doustnego.
PL 223 471 B1
Dodatkowe substancje, które można włączyć w podawane doustnie jednostki dawkowania, jak również sposoby wykonania podawanych doustnie jednostek dawkowania opisano w Opisie patent owym USA nr 5,419,918.
P r z y k ł a d 16
Składnik aktywny można wytworzyć jako mieszaninę alginianu i poliakrylanu w stosunku od 15:1 do 1:2, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,230,901; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Takie mieszaniny są odpowiednie dla wytworzenia form leków typu „depot”.
Składnik aktywny można wytworzyć jako tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, która obejmuje mieszankę jednostki dawkowania składnika aktywnego z mieszaniną alginianu i poliakrylanu w stosunku 15:1 do 2:1. Poliakrylan może być kopolimerem obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego i metanolu, etanolu i chlorku trimetyloammonioetanolu. Ponadto, stosunek jednostki estru zawierającego grupę ammoniową do jednostek pozostałego obojętnego estru kwasu (met)akrylowego może wynosić około 1:40.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do tabletek, jak również sposoby wykonania tabl etek, opisano w Opisie patentowym USA nr 5,230,901.
P r z y k ł a d 17
Składnik aktywny można wytworzyć jako peletkę o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą rdzeń, który obejmuje składnik aktywny, intensywny środek rozsadzający, środek zwilżający i substa ncję wiążącą; oraz podwójną warstwę, która kontroluje uwalnianie składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,204,121; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Podwójna warstwa obejmuje opartą na akrylanie zewnętrzną niejadalną przepuszczalną dla wody warstwę lakieru oraz wewnętrzną warstwę osłony, która zawiera dodatek hydrofobowy i hydroksypropylocelulozę. Intensywny środek rozsadzający może być usieciowany poprzecznie karboksymetylocelulozą sodową lub glikolanem skrobi sodowym. Środek zwilżający może obejmować laurylosiarczan sodowy. Substancja wiążąca może obejmować PVP. Zewnętrzna niejadalna przepuszczalna dla wody warstwa lakieru może obejmować żywicę akrylową opartą na estrze kwasu poli(met)akrylowego mającą charakter obojętny lub mającą niską zawartość czwartorzędowych grup amoniowych. Taki ester kwasu może obejmować kopolimer estru kwasu (met)akrylowego lub etylocelulozę. Wewnętrzna osłona kontroluje migrację wody w kierunku rdzenia. Wewnętrzna osłona może zawierać hydroksypropylocelulozę i dodatek hydrofobowy, który jest stearynianem wapnia lub uwodornionym olejem rycynowym.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do tabletek, jak również sposoby wykonania tabl etek, opisano w Opisie patentowym USA nr 5,204,121.
P r z y k ł a d 18
Składnik aktywny można wytworzyć jako preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający składnik aktywny i HPMC o wysokiej i niskiej lepkości, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,009,895; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Preparat o przedłużonym uwalnianiu będzie wykazywać profil uwalniania rzędu zerowego.
Materiał podstawowy nośnika może być połączony ze składnikiem aktywnym, ukształtowany i tłoczony do stałej farmaceutycznej formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu mającej profil uwalniania rzędu zerowego po podawaniu. Materiał podstawowy nośnika może zawierać hydroksymetylopropylocelulozę (HPMC) o wysokiej lepkości o masie cząsteczkowej 60000 lub więcej; i HPMC o niskiej lepkości, o masie cząsteczkowej 50000 lub mniej. HPMC o wysokiej i niskiej lepkości są w stosunku dającym profil uwalniania rzędu zerowego.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do preparatów o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania preparatów o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 5,009,895.
P r z y k ł a d 19
Składnik aktywny można wytworzyć jako preparat o kontrolowanym i przedłużonym uwalnianiu zawierający materiał podstawowy nośnika łączony ze składnikiem aktywnym, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,983,398; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Materiał podstawowy nośnika może zawierać mieszaninę jednego lub więcej niejonowych eterów celulozy i karboksylan metalu alkaliczPL 223 471 B1 nego. Co najmniej jeden z eterów celulozy może obejmować hydroksypropylometylocelulozę o lic zbowo średniej masie cząsteczkowej co najmniej 50000.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do preparatów o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania preparatów o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,983,398.
P r z y k ł a d 20
Składnik aktywny można wytworzyć jako preparat o kontrolowanym uwalnianiu w celu kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,946,686; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Preparat obejmuje kompozycję rdzenia zawierającą mnogość jednostek modulujących rozpuszczalność o kontrolowanym uwalnianiu, które obejmują środki modulujące rozpuszczalność. Każdy środek modulujący rozpuszczalność jest środkiem kompleksującym lub środkiem powierzchniowo czynnym, i jest bądź otoczony przez nierozpuszczalną w wodzie powłoczkę, zawierającą co najmniej jeden dodatek porotwórczy, lub dyspergowany w indywidualnym podłożu matrycy. Każda jednostka obejmuje także składnik aktywny i nierozpuszczalną w wodzie mikroporowatą ściankę, która otacza kompozycję rdzenia. Nierozpuszczalna w wodzie mikroporowata ścianka zawiera materiał polimerowy, który jest przepuszczalny dla wody lecz zasadniczo nieprzepuszczalny dla substancji rozpuszczonej, i co najmniej jeden ługowalny wodą dodatek porotwórczy dyspergowany przez ściankę.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,946,686.
P r z y k ł a d 21
Składnik aktywny można wytworzyć jako doustną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu mającą rdzeń i warstwę powłoczki, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,919,938; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Matryca rdzenia może zawierać 20% do 60% w/w środka żelującego - hydroksypropylometylocelulozy, 0,41% do 20% w/w chlorowodorku (+)-trans-1a,2,3,4a,5,6-heksahydro-9-hydroksy-4-(1-propylo)-4H-naft[1,2-b]-1,4-oksazyny i 2,08 do 12,5% w/w środka buforującego jednorodnie w nim dyspergowanego. Rdzeń może także obejmować odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Warstwa powłoczki otaczająca matrycę rdzenia może obejmować powoli rozpuszczalny, przepuszczalny dla wody polimer etylocelulozy.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,919,938.
P r z y k ł a d 22
Składnik aktywny można wytworzyć jako stałą jednostkową formę dawkowania o modelu kontrolowanego i przedłużonego uwalniania po podawaniu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,849,229; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Forma dawkowania może zawierać mieszaninę wysokolepkiej metylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy, siarczan lub sulfonian metalu alkalicznego i składnik aktywny.
Terapeutycznie aktywna stała jednostkowa forma dawkowania mająca kontrolowany i przedłużony model uwalniania po podawaniu, może zawierać mieszaninę wysokolepkiego rozpuszczalnego w wodzie niejonowego eteru celulozy o średniej liczbowo masie cząsteczkowej co najmniej 50000 i zawartości metoksylu 16,5-31,5% wag. Eter celulozy może obejmować metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, lub ich mieszaniny. Forma dawkowania może także obejmować sulfonian m etalu alkalicznego węglowodorów alifatycznych i aromatycznych i estrów bursztynowych, oraz składnik aktywny.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do formy dawkowania, jak również sposoby wykonania formy dawkowania opisano w Opisie patentowym USA nr 4,849,229.
P r z y k ł a d 23
Składnik aktywny można wytworzyć jako kontrolowaną, o powolnym uwalnianiu, stałą kompozycję farmaceutyczną, która obejmuje składnik aktywny i mieszaninę alginianu sodu i alginianu soduwapnia, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,842,866; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
PL 223 471 B1
Dodatkowe substancje, które można włączyć do formy dawkowania, jak również sposoby wykonania formy dawkowania opisano w Opisie patentowym USA nr 4,842,866.
P r z y k ł a d 24
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję o kontrolowanym i przedłużonym uwalnianiu mającą materiał podstawowy nośnika, który jest łączony ze składnikiem aktywnym, ukształtowany i tłoczony do stałej jednostkowej formy dawkowania, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,795, 327; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Materiał podstawowy nośnika jest mieszaniną jednego lub więcej niejonowych eterów celulozy i anionowego środka powierzchniowo czynnego. Co najmniej jeden z eterów celulozy jest metylocelulozą lub hydroksypropylometylocelulozą o średniej liczbowo masie cząsteczkowej co najmniej 50000 i zawartości metoksylu 16,5-31,5% wag.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do formy dawkowania, jak również sposoby wykonania formy dawkowania, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,795,327.
P r z y k ł a d 25
Składnik aktywny można wytworzyć jako zbiorniczek hydrożelowy zawierający pigułki, które zapewniają kontrolowane dostarczanie składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,649,043; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Pigułki obejmują ściankę otaczającą rdzeń składnika aktywnego.
Zbiorniczek hydrożelowy obejmuje matrycę, która zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nietoksyczny, nieuwodniony tlenek polietylenu, który wykazuje zdolności do zatrzymania płynu w jego strukturze tlenku polietylenu, absorbowania płynu z przewodu pokarmowego i rozszerzania przy co najmniej 2-krotnym wzroście objętości dla zatrzymania zbiorniczka hydrożelowego w żołądku przez dłuższy okres czasu. Zbiorniczek hydrożelowy obejmuje mnogość pigułek rozdzielonych w matrycy zbiorniczka. Pigułki zawierają dawkę składnika aktywnego i ściankę zawierającą kompozycję kontrolującą szybkość uwalniania, zawierającą polimer celulozy, która otacza dawkę składnika aktywnego. Matryca może zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nietoksyczny, nieuwodniony karboksypolimer, który wykazuje zdolności do zatrzymywania płynu w jego strukturze karboksypolimeru, absorbowania płynu z przewodu pokarmowego i rozszerzania przy co najmniej 2-krotnym wzroście objętości dla zatrzymania urządzenia wydzielającego w żołądku przez dłuższy okres czasu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do zbiorniczków hydrożelowych, jak również sp osoby wykonania zbiorniczków hydrożelowych, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,649,043.
P r z y k ł a d 26
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję o przedłużonym uwalnianiu, która jest wykonana z mnogości peletek, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,634,587; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Każda peletka może obejmować powłoczkę zawierającą składnik aktywny na ziarenkach, z dalszą powłoczką około 5 do około 15% wag. mieszaniny około 1,5 do około 9 cz. wag. etyl ocelulozy do około 1 cz. wag. hydroksypropylocelulozy.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu opisano w Opisie patentowym USA nr 4,634,587.
P r z y k ł a d 27
Składnik aktywny można wytworzyć jako doustny preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający kapsułkę, która obejmuje górne i dolne części, które są łączone i łatwo oddzielane od siebie, oraz mnogość mikropeletek obecnych w kapsułce, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,587,118; w którym składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Gdy mikropeletki są przyjmowane przez pacjenta, zapewniają przedłużone uwalnianie składnika aktywnego. Mikropeletki zawierają wewnętrzne ziarenka powlekane mieszaniną teofiliny i poliwinylopirolidonu, która jest ponadto powlekana mieszaniną etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,587,118.
PL 223 471 B1
P r z y k ł a d 28
Składnik aktywny można wytworzyć jako tabletkę do podawania doustnego o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,556,678; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Tabletka zawiera tłoczone granulki, które obejmują składnik aktywny od około 0,1 do około 10 cz. wag. hydroksypropylometylocelulozy, około jedną cz. wag. hydroksypropylocelulozy i środek smarujący. Hydroksypropylometyloceluloza będzie mieć masę cząsteczkową od około 20000 do około 140000. Hydroksypropyloceluloza będzie mieć masę cząsteczkową od około 60000 do około 300000.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,556,678.
P r z y k ł a d 29
Składnik aktywny można wytworzyć jako doustną jednostkę dawkowania zawierającą materiał podstawowy nośnika i składnik aktywny dla kontrolowanego i przedłużonego uwalniania, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,540,566; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Materiał podstawowy nośnika może być mieszaniną jednego lub więcej niejonowych eterów celulozy i anionowego środka powierzchniowo czynnego. Co najmniej jeden z eterów celulozy może być modyfikowaną hydroksypropylometylocelulozą o średniej liczbowo masie cząsteczkowej niższej niż 50000 i zmodyfikowaną przez kolejne lub współbieżne wystawianie na działanie wilgoci i powietrza.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,540,566.
P r z y k ł a d 30
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję o przedłużonym uwalnianiu, która zawiera mnogość polimerowo powlekanych ziarenek składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,508,702; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Każde z ziarenek może być indywidualnie powlekane mieszaniną polimerową, która zawiera od około 1,5 do około 15 cz. wag. etylocelulozy i około jedną cz. wag. hydroksypropylocelulozy.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,508,702.
P r z y k ł a d 31
Składnik aktywny można wytworzyć jako szkieletową polimerową matrycę dyfuzyjną, która zapewnia przedłużone uwalnianie składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,482,533; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Matryca może zawierać od około 1 do około 60% wag. polarnego plastyfikatora; od około 5 do około 20% wag. alkoholu poliwinylowego o masie cząsteczk owej od około 50000 do około 150000; od około 10 do około 25% wag. alkoholu poliwinylowego o masie cząsteczkowej od około 4000 do około 15000; od około 2 do około 30% wag. poliwinylopirolidonu; farmaceutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, by zapewnić przedłużone uwalnianie składnika aktywnego przez dłuższy okres; i od około 5 do około 20% wag. dietanolomirystoilamidu. Dietanolom irystoilamid może sprzyjać doprowadzaniu składników do roztworu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w matryce o przedłużonym uwalnianiu jak również sposoby wykonania matryc o przedłużonym uwalnianiu opisano w Opisie patentowym USA nr 4,482,533.
P r z y k ł a d 32
Składnik aktywny można wytworzyć jako doustną formę dawkowania o przedłużonym uwalnianiu - jako tabletkę mającą rdzeń, który zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,432,965; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Rdzeń t abletki może być powlekany polimerową powłoczką o przedłużonym uwalnianiu, która zawiera około 5 do około 20% wag. składnika glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej od około 500 do około 2000 i od około 80 do 95% wag. składnika - alkoholu poliwinylowego. Składnik - alkohol poliwinylowy może zawierać od około jednej do około dziesięciu cz. wag. subskładnika - częściowo zhydrolizowa28
PL 223 471 B1 nego alkoholu poliwinylowego o masie cząsteczkowej od około 50000 do około 110000 o stopniu h ydrolizy od około 75 do około 92%. Składnik - alkohol poliwinylowy może także zawierać około jedną cz. wag. subskładnika - zasadniczo w pełni zhydrolizowanego alkoholu poliwinylowego o masie cząsteczkowej od około 90000 do około 150000 o stopniu hydrolizy ponad 95%.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do doustnej formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania doustnej formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,432, 965.
P r z y k ł a d 33
Składnik aktywny można wytworzyć jako farmaceutyczne tabletki, pastylki do ssania, czopki i inne stałe formy jednostki dawkowania, które wykazują przedłużony i regularny model uwalniania składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,226,849; w których składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Ukształtowana jednostka dawkowania może zawierać materiał podstawowy nośnika - hydroksypropylometylocelulozę lub jej mieszaninę z do 30% etylocelulozy i/lub do 30% karboksymetylocelulozy sodowej. Materiał podstawowy nośnika można poddać hydrolizie i utlenianiu, tak by wytworzyć żądane minimalne stężenie grup karbonylowych i karboksylowych, i następnie zmieszać i ukształtować ze składnikiem aktywnym według wynalazku.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania form dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,226,849.
P r z y k ł a d 34
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję o przedłużonym uwalnianiu, która wyk orzystuje preparat - peletki otoczkowane w twardej kapsułce żelatynowej, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,173,626; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Części peletek można nie powlekać w celu bezpośredniego i szybkiego uwalniania składnika aktywnego dla podwyższenia poziomu składnika aktywnego w osoczu. Pozostałą część peletek można powlekać polimerem, by podtrzymać poziom składnika aktywnego w osoczu. Niepowlekane i powlekane peletki można mieszać z peletkami nie zawierającymi leku jako wypełniacz kapsułki.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, jak również sposoby wykonania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, opisano w Opisie patentowym USA nr 4,173,626.
P r z y k ł a d 35
Składnik aktywny można wytworzyć jako stałą kompozycję dawki o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 6,365,196; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Kompozycja może obejmować środek stabilizujący szybkość rozpuszczania i hydrofobowy materiał typu wosk u. Kompozycja może zawierać około 40 do 90% wag. składnika aktywnego, hydrofobowy materiał typu wosku w ilości około 5 do 30% wag., środek stabilizujący szybkość rozpuszczania w ilości większej niż 1% do około 15% wag.; i ewentualne farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 6,365,196.
P r z y k ł a d 36
Składnik aktywny można wytworzyć jako stabilizowaną stałą formę dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 6,316,031; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Forma dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu może zawierać obojętną perełkę powlekaną składnikiem aktywnym, warstwę barierową na perełce, która jest powlekana składnikiem aktywnym, i warstwę o kontrolowanym uwalnianiu, która jest dodawana na warstwę barierową.
Warstwa barierowa może obejmować hydroksypropylometylocelulozę. Warstwa barierowa może być powlekana warstwą o kontrolowanym uwalnianiu wyprowadzoną z wodnej dyspersji plastyfikowanej etylocelulozy w ilości wystarczającej, by uzyskać kontrolowane uwalnianie składnika aktywn ego, gdy perełka jest wystawiona na działanie płynu żołądkowo-jelitowego. Powlekana perełka będzie wygrzewana w temperaturze powyżej temperatury zeszklenia plastyfikowanej etylocelulozy przez co najmniej około 24 godz. To spowoduje, że poszczególne cząstki etylocelulozy w powłoczce ulegną koalescencji i stopniowo spowolnią uwalnianie składnika aktywnego, gdy perełka będzie wystawiona
PL 223 471 B1 na działanie płynu wodnego do osiągnięcia punktu końcowego. Gdy zostanie osiągnięty punkt końcowy, składnik aktywny będzie uwalniany w ilościach, które znacząco nie zmieniają się w dowolnym punkcie czasowym wzdłuż krzywej rozpuszczania o więcej niż około 20% całkowitej ilości uwalni anej składnika aktywnego, w porównaniu do rozpuszczania powlekanej perełki in vitro przed wygrzewaniem.
Dodatkowe substancje, które można włączyć do powyższych kompozycji, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 6,316,031.
P r z y k ł a d 37
Składnik aktywny można wytworzyć jako trwałą stałą kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 6,143,353; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie. Trwała stała kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu będzie mieć powłoczkę wyprowadzoną z wodnej dyspersji hydrofobowego polimeru akrylowego, która obejmuje podłoże zawierające składnik aktywny, pokryte jeszcze wodną dyspersją plastyfikowanego polimeru akrylowego nierozpuszczalnego w wodzie. Kompozycja zapewni trwałe rozpuszczanie składnika aktywnego, niezmienione po wystawieniu na działanie przyspieszonych warunków przechowywania.
Plastyfikowany, nierozpuszczalny w wodzie polimer akrylowy zawiera monomery, które mogą być, np. estrem kwasu akrylowego, estrem kwasu metakrylowego, estrem alkilowym kwasu akrylowego, estrem alkilowym kwasu metakrylowego i mieszaninami dowolnych z powyższych. Kompozycje mogą obejmować dodatkowy materiał, który jest polimeryzowalnym środkiem zwiększającym przepuszczalność, rozpuszczalnym w wodzie polimerem akrylowym, środkiem porotwórczym, i mieszaninami dowolnych z powyższych. Zapewni to kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego, gdy powlekane podłoże jest wystawione na działanie płynu środowiska.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania tych kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 6,143,353.
P r z y k ł a d 38
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu mającą m ikrocząstki, które zawierają składnik aktywny w matrycy polimerowej, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,688,530; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Matryca polimerowa jest biodegradowalną, biozgodną matrycą polimerową o zawartości 40/60 do 60/40 estru polilaktydo-ko-glikolidowego poliolu. Poliol jest alkoholem zawierającym łańcuch węgla (C3-6) mającym 3 do 6 grup hydroksylowych, lub monosacharydem i disacharydem. Estryfikowany poliol będzie mieć co najmniej 3 łańcuchy polilaktydo-ko-glikolidowe.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,688,530.
P r z y k ł a d 39
Składnik aktywny można wytworzyć jako kapsułkę zawierającą mnogość powlekanych cząstek, które zawierają terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,656,291; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest po dstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Cząstki są powlekane membraną barierową dostarczającą kontrolowane, korzystnie niezależne od pH, uwalnianie składnika aktywnego. Cząstki będą zawierać co najmniej jeden nierozpuszczalny w wodzie składnik (np. etylocelulozę, kopolimery estrów akrylowych i metakrylowych, lub woski naturalne lub syntetyczne). Składnik nierozpuszczalny w wodzie zapewni niezależne od pH uwalnianie leku.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,656,291.
P r z y k ł a d 40
Składnik aktywny można wytworzyć jako wielowarstwową farmaceutyczną kompozycję dawki o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,645,858; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Wielowarstwowa farmaceutyczna kompozycja dawki o kontrolowanym uwalnianiu zawiera mnogość powlekanych cząstek. Każda cząstka zawiera rdzeń, który będzie zawierać składnik aktywny i mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy, glikolu polietylenowego i glikolu propylenowego. Rdzeń
PL 223 471 B1 będzie pokryty warstwą barierową o kontrolowanym uwalnianiu, która będzie zawierać etylocelulozę. Bariera o kontrolowanym uwalnianiu pokrywająca rdzeń będzie pokryta jeszcze inną warstwą, która zawiera składnik aktywny i mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy, glikolu polietylenowego i glikolu propylenowego. Druga warstwa, która zawiera składnik aktywny, będzie pokryta jeszcze inną warstwą barierową o kontrolowanym uwalnianiu, która będzie zawierać etylocelulozę.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,645,858.
P r z y k ł a d 41
Składnik aktywny można wytworzyć jako jednorodną tabletkę lub warstwę jednorodnej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,462,747; w których składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Tabletkę lub warstwę tabletki można utworzyć przez mokrą granulację stosując powidon (PVP) w alkoholu jako płyn granulujący. Mokry granulat można następnie suszyć, rozdrabniać, i mieszać z suchą sproszkowaną substancją rozsadzającą, substancją wiążącą, środkiem smarującym i środkiem poślizgowym. Mieszaninę można tłoczyć, by wytworzyć tabletkę lub powłoczkę tabletki, która, po podaniu pacjentowi, prowadzi do długotrwałego powolnego i stosunkowo regularnego przyrostowego uwalniania składnika aktywnego. Mieszaninę można stosować, by wytworzyć wielowarstwowe tabletki do natychmiastowego uwalniania i o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Przykładem substancji wiążącej jest celuloza mikrokrystaliczna. Przykładem substancji rozsadzającej jest skrobia preżelatynizowana. Przykładem środka smarującego jest stearynian magnezu. Przykładem środka poślizgowego jest dwutlenek krzemu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,462,747.
P r z y k ł a d 42
Składnik aktywny można wytworzyć jako jednorodną tabletkę lub jednorodną warstwę tabletki o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,393,765; w których składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Składnik aktywny zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć jako rozpadającą się kompozycję farmaceutyczną dającą wyjątkowy profil kontrolowanego uwalniania rzędu zerowego. Rozpadająca się kompozycja może zawierać między około 5% do około 60% w/w składnika aktywnego, o rozpuszcza lności mniejszej niż około 80 mg/ml. Kompozycja może także zawierać około 5% do około 50% w/w hydroksypropylometylocelulozy o lepkości od około 50 do około 100 cP. Pozostała część kompozycji będzie się składać z nośników obojętnych.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,393,765.
P r z y k ł a d 43
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję składnika aktywnego o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,356,635; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Kompozycja obejmuje matrycę bezpostaciowego szkła węglowodanowego zawierającą odpowiedni węglowodan i składnik aktywny, który opóźnia rekrystalizację węglowodanu i składnika aktywnego. Matryca będzie także zawierać nierozpuszczalny w wodzie wosk dyspergowany w matrycy.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,356,635.
P r z y k ł a d 44
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję składnika aktywnego o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,328,697; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Kompozycja będzie zawierać składnik aktywny jako warstwę na ziarenkach, na które rozpyla się roztwór glicyny. Następnie nanosi się powłoczkę mieszaniny wosku.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,328,697.
PL 223 471 B1
P r z y k ł a d 45
Składnik aktywny można wytworzyć jako trwałą kompozycję do podawania doustnego o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego-żywicy do stosowania w ciekłym nośniku, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 5,186,930; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Kompozycja zawiera cząstkę składnik aktywny-żywica, która jest powlekana pierwszą wewnętrzną powłoczką o wysokiej temperaturze topnienia nierozpuszczalnego w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnego wosku i drugą zewnętrzną powłoczką farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie. Cząstka składnik aktywny-żywica zawiera składnik aktywny jonowo związany z cząstką farmaceutycznie dopuszczalnej żywicy jonowymiennej. Ilość pierwszej wewnętrznej powłoczki jest wystarczająca, by uniemożliwić pęcznienie żywicy w cząstce środek aktywny - żywica i pękanie drugiej powłoczki zewnętrznej. Składnik aktywny jest uwalniany, gdy kompleks jest umieszczany w nośniku ciekłym.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 5,186,930.
P r z y k ł a d 46
Składnik aktywny można wytworzyć jako trwałą kompozycję składnik aktywny-żywica o przedłużonym uwalnianiu do stosowania w ciekłym nośniku do podawania doustnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,892,742; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletki zawiera element rdzenia, który obejmuje około 65-95% wag. rozpuszczalnego w wodzie składnika aktywnego, 5-35% wag. nierozpuszczalnej w wodzie matrycy polimerowej; i powłoczkę membranową obejmującą 5-10% wag. tabletki. Membrana zawiera polimer kontrolujący szybkość. Nierozpuszczalna matryca polimerowa może zawierać etylocelulozę lub zeinę. Nierozpuszczalna matryca polimerowa może także zawierać olej lub materiał woskopodobny (np. kwas stearynowy, alkohol stearylowy, alkohol cetylowy, kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe o długim łańcuchu, wosk karnauba, wosk pszczeli, wosk biały, olej roślinny i glicerydy kwasów tłuszczowych C6-18). Powłoczka membranowa może być celulozą (np. etyloceluloza, mieszaniny etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksypropylocelulozy). Powłoczką membranowa może ponadto zawierać plastyfikator (np. triacetynę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 200 do 800, ftalan dibutylu, sebacynian dibutylu, kwas tłuszczowy, oleje roślinne i glicerydy kwasów tłuszczowych C6-18).
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 4,892,742.
P r z y k ł a d 47
Składnik aktywny można wytworzyć jako trwałą kompozycję dawki o przedłużonym uwalnianiu do stosowania w ciekłym nośniku do podawania doustnego, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,781,919; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Kompozycje dawki są wykonane z kopolimerów saponifikowanej skrobi szczepionej akrylonitrylem i składnika aktywnego. Iniekcyjne formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać skuteczną ilość składnika aktywnego i skuteczną ilość nierozpuszczalnego w wodzie, pęczniejącego w wodzie, kopolimeru saponifikowanej skrobi szczepionej akrylonitrylem, by zapewnić przedłużone uwalnianie składnika aktywnego po iniekcji pacjentowi, potrzebującemu takiej kuracji.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 4,781,919.
P r z y k ł a d 48
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję dawki o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny w połączeniu z hydroksypropylometylocelulozą USP 2910, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,695,591; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2910 może stanowić mniej niż około jedną trzecią całkowitego ciężaru formy dawkowania hydroksypropylometylocelulozy USP 2910.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 4,695,591.
PL 223 471 B1
P r z y k ł a d 49
Składnik aktywny można wytworzyć jako kompozycję dawki o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą mnogość mikronizowanych peletek, jak opisano w Opisie patentowym USA nr 4,524,060; w której składnik aktywny, taki jak opisany w niniejszym zgłoszeniu, jest podstawiony za składnik aktywny opisany w tamtym opisie.
Mikronizowane peletki będą zawierać składnik aktywny, środek tworzący kanaliki dla wody, środek zwilżający i substancję rozsadzającą. Mieszanina może być w postaci nietłoczonej peletki mającej powłoczkę dojelitową lub powłoczkę o przedłużonym uwalnianiu przepuszczalną dla soków żołądkowo-jelitowych. Mikronizowane peletki można umieszczać w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu.
Dodatkowe substancje, które można włączyć w powyższe kompozycje, jak również sposoby wykonania kompozycji opisano w Opisie patentowym USA nr 4,524,060.
Dodatkowe preparaty, które można wytworzyć obejmując składnik aktywny i sposoby wytwarzania preparatów opisane, np. w opisach patentowych USA nr 6,419,953; 6,251,432; 6,197,344; 6,150,410; 6,033,685; 6,010,718; 5,705,190; 5,268,182; 5,169,642; 6,419,952; 6,395,292; 6,375,978; 6,368,626; 6,342,249; 6,245,357; 6,174,547; 6,077,538; 5,650,170; 5,540,912; 5,512,293; 4,871,548; 4,740,198; 4,692,144; 6,270,799; 5,900,425; 5,707,655; 5,204,121; 5,368,862; 5,366,738; 5,009,895; 4,983,400; 4,919,938; 4,900,755; 4,832,957; 4,639,458; 4,173,626; 5,690,960; 5,660,837; 5,419,918; 4,863,743; 4,634,587; 4,587,118; 4,556,678; 4,508,702; 4,432,965; 4,428,926; 4,428,925; 6,500,454; 6,495,162; 6,492,488; 6,437,000; 6,426,091; 6,419,958; 6,419,953; 6,419,952; 6,416,786; 6,403,120; 6,387,404; 6,372,252; 6,337,091; 6,303,144; 6,284,275; 6,274,171; 6,261,601; 6,254,891; 6,221,395; 6,210,714; 6,197,339; 6,162,466; 6,162,463; 6,156,343; 6,150,410; 6,149,940; 6,136,343; 6,126,967; 6,106,863; 6,099,862; 6,099,859; 6,093,387; 6,090,411; 6,083,533; 6,074,669; 6,056,977; 6,046,177; 6,033,686; 6,033,685; 6,030,642; 6,030,641; 6,027,748; 6,024,982; 5,980,942; 5,945,125; 5,885,615; 5,879,707; 5,874,107; 5,869,100; 5,849,330; 5,846,563; 5,783,212; 5,776,489; 5,736,159; 5,681,583; 5,681,582; 5,667,801; 5,656,291; 5,654,005; 5,645,848; 5,626,874; 5,624,683; 5,614,218; 5,603,956; 5,601,842; 5,593,694; 5,582,837; 5,578,321; 5,576,021; 5,562,915; 5,558,879; 5,554,387; 5,543,155; 5,512,297; 5,508,041; 5,505,962; 5,500,227; 5,498,422; 5,492,700; 5,484,607; 5,466,460; 5,462,747; 5,455,046; 5,433,951; 5,427,799; 5,427,798; 5,407,686; 5,397,574; 5,368,862; 5,362,424; 5,358,723; 5,334,393; 5,334,392; 5,292,534; 5,292,533; 5,283,065; 5,277,912; 5,219,572; 5,200,193; 5,164,193; 5,162,117; 5,126,145; 5,091,189; 5,085,865; 5,075,114; 5,07,380; 5,055,306; 5,051,261; 5,019,398; 5,015,479; 5,007,790; 5,004,613; 5,002,774; 4,983,401; 4,968,509; 4,966,768; 4,933,185; 4,925,676; 4,892,742; 4,882,167; 4,861,590; 4,837,032; 4,824,678; 4,822,619; 4,820,522; 4,816,262; 4,806,359; 4,803,079; 4,803,076; 4,800,083; 4,798,725; 4,795,645; 4,795,642; 4,792,448; 4,784,858; 4,775,535; 4,756,911; 4,734,285; 4,710,384; 4,708,834; 4,695,467; 4,692,337; 4,690,824; 4,666,705; 4,629,620; 4,629,619; 4,610,870; 4,587,118; 4,571,333; 4,557,925; 4,556,678; 4,520,009; 4,505,890; 4,503,031; 4,432,965; 4,415,547; 4,353,887; 4,322,311; 4,308,251; 4,264,573; 4,252,786; 4,173,626; 4,138,475; 4,122,157; 4,002,458 i 3,977,992.
Alternatywnie, składnik aktywny można podawać w preparacie, który utworzy biodegradowalny lub biorozpadający się implant, ex vivo lub in vivo. Biodegradowalny lub biorozpadający się implant, po degradacji in vivo, będzie uwalniać składnik aktywny przez odpowiedni okres czasu. Takie preparaty, które będą tworzyć biodegradowalny implant, ex vivo lub in vivo, opisano, np. w Opisach patentowych USA nr RE 37,950; 6,461,631; 6,395,293; 6,261,583; 6,180,129; 6,143,314; 6,120,789; 6,113,938; 6,071,530; 5,990,194; 5,945,115; 5,888,533; 5,861,166; 5,780,044; 5,759,563; 5,744,153; 5,739,176; 5,736,152; 5,733,950; 5,702,716; RE35,601; 5,630,808; 5,599,552; 5,487,897; 5,413,572; 5,368,859; 5,340,849; 5,324,519; 5,320,616; 5,278,202; 5,278,201; 5,238,687; 5,234,693; 5,234,692; 5,137,727; 5,112,614; 5,057,318; 4,996,060; 4,455,144; 4,367,741; 4,346,709; 4,340,054; 4,304,232; 4,249,531; 4,142,526; 4,093,709; 4,069,307 i 3,948,254.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do stosowania w leczeniu terapeutycznym ssaka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przy czym kompozycja farmaceutyczna jest wolna od prekursora neurotransmitera wybranego z grupy obejmującej fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan lub ich kombinację.
    PL 223 471 B1
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, zawierająca dodatkowo środek przeciwdepresyjny, przeciwbiegunkowy, przeciwbólowy, przeciwkonwulsyjny, przeciwzmęczeniowy, anorektyczny, lek przeciwpadaczkowy, uspokajający/nasenny, przeczyszczający, lub ich kombinację.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, zawierająca dodatkowo pramipeksol.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, zawierająca dodatkowo pregabalinę.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, zawierająca dodatkowo neurotoninę.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, gdzie milnacypran jest podawany w ilości do około 400 mg/dzień.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania według zastrz. 1, gdzie milnacypran jest podawany w ilości od około 25 mg/dzień do około 250 mg/dzień.
PL372372A 2002-03-15 2003-03-17 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego PL223471B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36453102P 2002-03-15 2002-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372372A1 PL372372A1 (pl) 2005-07-25
PL223471B1 true PL223471B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=28041933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372372A PL223471B1 (pl) 2002-03-15 2003-03-17 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030203055A1 (pl)
EP (1) EP1485078B1 (pl)
JP (1) JP2005526079A (pl)
AU (1) AU2003225837B2 (pl)
CA (1) CA2479350A1 (pl)
ES (1) ES2399880T3 (pl)
NO (1) NO334233B1 (pl)
PL (1) PL223471B1 (pl)
PT (1) PT1485078E (pl)
WO (1) WO2003077897A1 (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
MXPA05003550A (es) * 2002-10-03 2006-01-24 Cypress Bioscience Inc Incremento de dosificacion y dosis diaria dividida de anti-depresivos para tratar padecimientos neurologicos.
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
NZ541008A (en) * 2003-01-13 2007-09-28 Dynogen Pharmaceuticals Inc Method of treating functional bowel disorders
EP1567163B1 (en) * 2003-01-13 2007-04-11 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SI1911763T1 (sl) 2003-01-28 2010-11-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
SI1601349T1 (sl) * 2003-02-14 2008-10-31 Pf Medicament Uporaba enantiomera milnaciprana za pripravo zdravila
FR2851163B1 (fr) * 2003-02-14 2007-04-27 Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament
DE602004014747D1 (de) * 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
WO2004084868A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
JP2006522144A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 下部尿路障害の治療方法
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
EP1491188A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
US20070027076A1 (en) 2003-09-09 2007-02-01 Fumapham Ag Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
WO2005063248A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sepracor Inc. Modafinil combination therapy for improving sleep quality
US20050245617A1 (en) * 2004-01-29 2005-11-03 Meyerson Laurence R Methods and compositions for the treatment of CNS-related conditions
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
WO2005105763A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
DE202005022112U1 (de) 2004-10-08 2014-04-24 Forward Pharma A/S Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend einen Fumarsaureester
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
EP2343057A1 (en) * 2004-11-23 2011-07-13 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
EP2623099A1 (en) 2004-11-24 2013-08-07 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition and method for treating neurological disease
US20060189698A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Check Jerome H Treatment of interstitial cystitis
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
KR101406456B1 (ko) 2005-04-06 2014-06-20 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
ATE489138T1 (de) * 2005-04-13 2010-12-15 Neuraxon Inc Substituierte indolverbindungen mit nos-hemmender aktivität
WO2006128471A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Egalet A/S A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
EP1917014B1 (en) * 2005-08-15 2009-10-07 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070078417A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Bohan J Stephen Method and system for systematically treating hemorrhoids
EP2026651B1 (en) * 2006-03-08 2013-04-17 Cortria Corporation Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
JP5350219B2 (ja) * 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
EP2026803B1 (en) 2006-05-16 2011-12-21 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods of using the same
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
CA2674536C (en) * 2007-01-16 2016-07-26 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
RU2454409C2 (ru) 2007-03-14 2012-06-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009062319A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. Indole compounds and methods for treating visceral pain
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
US20090163451A1 (en) * 2007-11-16 2009-06-25 Frank Porreca Methods for treating visceral pain
CA2719097A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Emory University Use of gabaa receptor antagonists for the treatment of excessive sleepiness and disorders associated with excessive sleepiness
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010022140A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (r)-pramipexole
AU2009334511C1 (en) 2008-12-31 2016-08-18 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US9173845B2 (en) * 2009-08-05 2015-11-03 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran
CA2779711C (en) * 2009-11-06 2016-11-01 Forest Laboratories Holding Limited Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
AU2010325960C1 (en) 2009-12-02 2015-08-06 Adamas Pharma, Llc Amantadine compositions and methods of use
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK3287123T3 (da) * 2011-03-04 2020-06-02 Gruenenthal Gmbh Vandig farmaceutisk formulering af tapentadol til oral administration
JP6027549B2 (ja) 2011-03-04 2016-11-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物
KR20130002292A (ko) * 2011-06-28 2013-01-07 주식회사 비보존 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도
FR2978350B1 (fr) 2011-07-28 2013-11-08 Pf Medicament Medicament a base de levomilnacipran pour la rehabilitation fonctionnelle apres accident neurologique aigu
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
KR102138390B1 (ko) 2012-08-21 2020-07-27 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CN105764507B (zh) 2013-07-12 2019-07-19 诺普生物科学有限责任公司 治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
CA2921378A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
PL3273953T3 (pl) 2015-03-27 2019-07-31 Grünenthal GmbH Stabilny preparat do pozajelitowego podawania tapentadolu
AU2017329964B2 (en) 2016-09-23 2022-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
EP3565808A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
CA3049679A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069307A (en) * 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US4093708A (en) * 1974-12-23 1978-06-06 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4322311A (en) * 1978-08-04 1982-03-30 Damon Corporation Process for producing controlled porosity microcapsules
US4264573A (en) * 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4252786A (en) * 1979-11-16 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release tablet
US4367741A (en) * 1980-12-22 1983-01-11 Alza Corporation Dispenser powered by cross-linked hydrophilic polymer grafted to hydrophilic polymer
US4740198A (en) * 1981-10-09 1988-04-26 Alza Corporation Method of administering intravenous drug using rate-controlled dosage form
US4428926A (en) * 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol system
US4428925A (en) * 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release glycerol trinitrate
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4508702A (en) * 1982-06-14 1985-04-02 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release aspirin
US4432965A (en) * 1982-07-09 1984-02-21 Key Pharmaceuticals, Inc. Quinidine sustained release dosage formulation
US4634587A (en) * 1982-07-09 1987-01-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release quinidine dosage form
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
US4571333A (en) * 1983-06-14 1986-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets
US4505890A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
US4795642A (en) * 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
ZA889189B (en) * 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
US4816262A (en) * 1986-08-28 1989-03-28 Universite De Montreal Controlled release tablet
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
US4800083A (en) * 1986-10-20 1989-01-24 R. P. Scherer Corporation Sustained release method and product
US4822619A (en) * 1987-02-18 1989-04-18 Ionor, Inc. Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5004613A (en) * 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US4996060A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Alza Corporation Device comprising liner for protecting fluid sensitive medicament
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
US5002774A (en) * 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
US5861166A (en) * 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
AU650113B2 (en) * 1991-04-05 1994-06-09 Eli Lilly And Company Sustained release capsule and formulations
ATE170745T1 (de) * 1991-04-08 1998-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Kapsel mit langzeitwirkung fuer die adhäsion im gastrointestinaltrakt
ATE183642T1 (de) * 1991-10-04 1999-09-15 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
US5492700A (en) * 1991-11-26 1996-02-20 Warner-Lambert Company Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5292534A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
US5292533A (en) * 1992-03-27 1994-03-08 Micro Flo Co. Controlled release microcapsules
US20020006963A1 (en) * 1992-06-23 2002-01-17 Young James W. Method of using and compositions comprising (-) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5397574A (en) * 1993-10-04 1995-03-14 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release potassium dosage form
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5393765A (en) * 1993-12-13 1995-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release
DE4408326A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Hexal Pharma Gmbh Retardtablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na
DE19531684A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
PL328959A1 (en) * 1996-03-11 1999-03-01 Lilly Co Eli Method of treating or preventing interstitial cystitis
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
IT1289160B1 (it) * 1997-01-08 1998-09-29 Jagotec Ag Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di
CA2277220A1 (en) * 1997-01-10 1998-07-16 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents
US6150396A (en) * 1997-03-07 2000-11-21 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6030641A (en) * 1997-06-03 2000-02-29 Uni Colloid Kabushiki Kaisha Sustained release capsule and method for preparing the same
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
DE69917000T2 (de) * 1998-02-25 2005-04-21 Abbott Lab Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung
US6174547B1 (en) * 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
EP1135121B1 (en) * 1998-11-13 2003-03-12 Eli Lilly And Company Combination of duloxetine with non-steroidal antiinflammatory drug for treating pain
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
BR0013366A (pt) * 1999-08-16 2002-07-23 Revaax Pharmaceuticals Llc Métodos para tratar um distúrbio comportamental, um paciente humano, doença de próstata, distúrbios de ansiedade e cognitivos em um paciente humano afligido com uma condição ou disposto ao desenvolvimento de uma condição distinguida pelo menos em parte pela concentração de glutamato extracelular anormal no cérebro ou em outro tecido nervoso, distúrbio comportamental nas espécies humana, canina, felina e equina e um paciente afligido com ou disposto a desenvolver uma doença compreendendo concentrações de glutamato anormalmente elevadas em tecido neuronal ou nìveis de naaladase elevados em tecido prostático e com esclerose múltipla e para realçar a função cognitiva, formulação farmacêutica e usos de um inibidor da atividade de peptidase de uma dipeptidase ácida ligada em alfa n-acetilada e de um composto de beta-lactama
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
CN1660435A (zh) * 2000-02-24 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20060024366A1 (en) * 2002-10-25 2006-02-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
CA2479350A1 (en) 2003-09-25
AU2003225837A1 (en) 2003-09-29
NO334233B1 (no) 2014-01-13
JP2005526079A (ja) 2005-09-02
US20030203055A1 (en) 2003-10-30
AU2003225837B2 (en) 2008-11-06
NO20044345L (no) 2004-12-03
PT1485078E (pt) 2013-01-14
ES2399880T3 (es) 2013-04-04
WO2003077897A1 (en) 2003-09-25
EP1485078B1 (en) 2012-09-26
EP1485078A1 (en) 2004-12-15
PL372372A1 (pl) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1485078B1 (en) Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
US20070275060A1 (en) Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa
ES2427628T3 (es) Nuevas composiciones de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
KR20090123860A (ko) 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법
JP2010530422A (ja) うつ病のための組合せ治療
CA2830788A1 (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US20150250746A1 (en) Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
MXPA03011314A (es) Formulacion farmaceutica para la administracion eficiente de apomorfina, 6ar-(-)-n-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-farmacos de los mismos.
US20200222372A1 (en) Use of gaboxadol in the treatment of narcolepsy
JP2008542394A (ja) 少なくとも１つの形態のベンラファキシンの調節放出性組成物
CA3103477A1 (en) Formulations of 5-hydroxy tryptophan (5-htp) for better bioavailability for various indications
ES2336215T3 (es) Composiciones farmaceuticas de modafinil con liberacion modificada.
US7803842B2 (en) Choline esters useful for the treatment of cognitive dysfunctions and enhancement of memory, learning and cognition
WO2013186311A1 (en) Extended release formulations
NZ526604A (en) Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence
US20210154161A1 (en) Modified-release bucillamine compositions, kits, and methods for treating cystinuria, arthritis, gout, and related disorders
WO2005019157A1 (en) Choline esters useful for the treatment of cognitive dysfunctions and enhancement of memory, learning and cognition
US20210393553A1 (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of pain