MX2007000457A - Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa (ido). - Google Patents

Abstract

Son proporcionados los inhibidores de indileamina 2-3-dioxigenasa (IDO) como lo son las composiciones farmaceuticas que contienen tales inhibidores asi como el uso de tales inhibidores y composiciones para el tratamiento de una condicion en un mamifero caracterizada por patologia de la trayectoria metabolica de triptof ano mediada-IDO. Tales condiciones pueden involucrar la supresion de la respuesta inmune mediada celula-T o pueden directamente resultar del agotamiento del triptof ano o la acumulacion de un producto de degradacion de triptofano. Las condiciones de enfermedad especificas incluyen cataratas, amarillamiento relacionado con la edad en el ojo, desordenes neurodegenerativos, desordenes de humor, cancer y las infecciones virales/bacteriales varias. Los inhibidores IDO de esta invencion son diones antraceno y naftaleno sustituidos. Los compuestos novedosos de esta invencion incluyen la siguiente estructura de naftaquinona sustituida taurina.

Description

INHIBIDORES DE INDOLEAMINA 2 , 3-DIOXIGENASA (IDO) ANTECEDENTES La Indoleamina 2 , 3-dioxigenasa (IDO;M 48,000; EC 1.13.11.42) es una enzima que contiene heme que es la primera enzima y la enzima limitante de tasa en un metabolismo triptófano de mamífero. La IDO cataliza la oxidación del triptófano amino ácido esencial en N-formilcinurenina mediante dioxígeno y es responsable del procesamiento de triptófano en el cuerpo humano. El IDO se conoce porque es inhibido en una manera no específica por los inhibidores generales de las enzimas conteniendo heme. También, ciertos análogos triptófano (substrato) tal como 1-metiloo-L-triptófano (1MT) y beta- (3-benzofuranil) -DL-alanina son inhibidores competitivos de IDO (Sonó, M. y Cady, S.G. (1989) Bioquímica 28:5392; y Cady, S.G. & Sonó, M. (1991) Arch. Bioquímica, Biofísica. 291:326-333).

El Interferon gama es uno de varios inductores potentes de expresión IDO. Durante una activación inmune persistente estimulada por altos niveles de Interferon gama, la disponibilidad de triptófano de suero libre es disminuida por el IDO. Como una consecuencia, la producción de sertonina también es reducida. Estos cambios combinados con la acumulación de metabolitos cineurina neuroactiva tal como el ácido quinolínico (también inducido por IDO) contribuyen al desarrollo de desórdenes neurológicos/psiquiátricos y es un factor en varios desórdenes de modo así como los síntomas relacionados en enfermedades crónicas caracterizados por la activación IDO y la degradación de triptófano, tal como el síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) , la enfermedad de Alzheimer, varios tipos de depresión y cáncer ( irleitner, Curr. Med. Química. 10, 1581-91 (2003)).

La actividad IDO también está involucrada en el desarrollo de las cataratas nucleares relacionadas con la edad.

El IDO es la primera y limitante de tasa de enzima en la biosíntesis de filtro UV en los lentes oculares. Los compuestos de filtro UV derivados de la degradación de triptófano (cinurenina y 3-hidroxicinurenina glucósido) modifican las proteínas presentes en los lentes humanos . Estos aductos de filtro UV aumentan en cantidad con la edad y se han reportado (Takikawa y otros., Adv. Exp. Med. Bio. 467, 241 (1999)) como responsables de la opacificación gradual de los lentes conocidos como la catarata nuclear relacionada con la edad. Un inhibidor de IDO bloqueará este proceso natural (Takikawa y otros, Exp. Eye Res. 72,271 (2001)).

La expresión IDO también está involucrada en la supresión de la respuesta inmune mediante el bloqueo de la proliferación de T-lifocito local. Los T-lifocitos. son extremadamente sensibles al recorte de triptófano y al arresto en la fase Gl del ciclo de célula bajo condiciones del agotamiento del triptófano. Tal supresión de la respuesta inmune mediada de célula-T es un factor en muchas enfermedades, incluyendo las enfermedades autoinmunes, el rechazo alogénico, los desórdenes neurodegenerativos, la depresión, las infecciones bacteriales, las infecciones virales (tal como el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) ) y el cáncer (Swanson y otros. A.m J. Respir. Cell Mol. Biol. 30, 311 (2003); Starkhosh y otros, J. Cell, Biochem. 90, 206 (2003) ; Mellor y otros J. Inmmunol . 171, (2003); y Wirleitner y otros Current Medical Chemistry, 10, 1581-1591 (2003)). Los inhibidores IDO son útiles para la regulación de las respuestas inmunes mediadas de célula-T (patentes de los Estados Unidos de América números 6,482,416; 6,451,840 y la patente de Munn y otros US 2004/0234623) . También, la actividad IDO en la placenta es importante para evitar el rechazo alogénico de un feto como se ejemplifica por el rechazo del feto con la administración del inhibidor IDO 1-metiloo-L-triptófano (1MT) .

La mayoría de los tumores humanos se han encontrado que expresan IDO constitutivamente. Las células de tumor de ratón de ratones preinmunizados se han mostrado que protegen así mismos en contra del rechazo mediante expresar IDO; un efecto que es abrogado por la administración de 1MT. La eficacia de las terapias de cáncer serán mejoradas por la administración concomitante de un inhibidor IDO. (Uyttenhove y otros. Nat. Med. 9, 1269-1274 (2003); Predergast y otros WO 2004/094409 y WO 2004/093871; y Munn y otros US 2004/0234623.

Los inhibidores IDO serán útiles para la supresión de desórdenes del modo y para el tratamiento de otras enfermedades caracterizadas por la patología de la trayectoria metabólica de triptófano mediada de IDO, incluyendo las infecciones virales tales como AIDS, las infecciones bacteriales tal como la enfermedades de Lyme y las infecciones de Streptococo, los desórdenes neurodegenerativos (por ejemplo Alzheimer, Huntington y la enfermedad de Parkinson) , la depresión, el cáncer (incluyendo leucemia Célula-T y carcinoma del colón) , condiciones del ojo (por ejemplo cataratas y amarillo relacionado con la edad) y desórdenes autoinmunes.

SÍNTESIS La invención está basada en parte del descubrimiento de un rango amplio de naftaleno sustituto con dione y diones antraceno que funcionan como inhibidores IDO y en muchos casos, tal inhibición no es competitiva. Tales compuestos no fueron previamente conocidos como inhibidores de IDO aún cuando ya se había notado ciertas actividades citotóxicas o antibióticas in Vitro. Habiendo ahora determinado un mecanismo de acción para tales compuestos, se conoce ahora que tales compuestos son útiles para el tratamiento en vivo o profilaxis de enfermedades en los sujetos mamíferos los cuales se caracterizan por la patología de la trayectoria metabólica de triptófano mediada IDO. Por tanto, estos compuestos están ahora disponibles para usarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones de enfermedad que resultan de los productos de la degradación de triptófano (por ejemplo cataratas y amarillamiento relacionado con la edad en el ojo) así como las condiciones de enfermedad que resultan del agotamiento mediado de IDO de triptófano tal como aquellos que involucran la supresión de las respuestas inmunes mediadas célula-T (por ejemplo cáncer y varias infecciones virales/bacteriales) . Además, tales compuestos también pueden ser usados en el tratamiento o profilaxis de otras condiciones de enfermedad que están relacionadas al agotamiento de triptófano tal como desórdenes del humor, depresión, ansiedad y desórdenes degenerativos. Ninguno de estos usos se ha hecho aparente por el conocimiento previo de que ciertos compuestos son capaces de matar o inhibir el crecimiento de células in Vitro.

La invención contempla el uso de los compuestos descritos aquí, incluyendo sus formas tautoméricas, así como sus análogos estructurales, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables comprendiendo por lo menos uno de tales compuestos, análogos o sal, para la inhibición de IDO y en el tratamiento o profilaxis de enfermedades caracterizadas por la patología de la trayectoria metabólica de triptófano mediada-IDO. Tales enfermedades incluyen pero no se limitan a las enfermedades neoplásticas, al cáncer, enfermedades del ojo, cataratas, enfermedades autoinmunes, desórdenes de humor, depresión y ansiedad. El uso incluye las aplicaciones en vivo e in Vitro, el uso en la fabricación de medicamentos y agentes inhibidores de IDO y composiciones .

La invención también proporciona naftaquinonas y naftalenos sustituidos novedosos obtenidos por la s.íntesis o aislamiento de extractos de la Garveia annulata hidroide marina y la Xetospongia de esponja marina, los análogos estructurales y derivados de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como las composiciones farmacéuticamente aceptables conteniendo por lo menos una de tales naftaquinonas sustituidos, naftalenos, análogos estructurales o derivados y sales de los mismos.

Son proporcionados métodos para aislar los compuestos de la invención de fuentes naturales y métodos para síntesis. Una vez extraídos o sintetizados los métodos para su uso también son proporcionados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Varias incorporaciones de esta invención involucran por lo menos un compuesto seleccionado de una de las fórmulas I, II, III, IV o V mostradas abajo, incluyendo formas tautoméricas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. También están involucradas las composiciones que comprenden por lo menos uno de tal compuesto sal y un portador adecuado, diluente o auxiliar para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la patología de trayectoria metabólica de triptófano mediada-IDO.

(D (p) OH) (IV) (V) X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son independientemente seleccionados del siguiente grupo: H, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, S03R, S02R, OS03R, y N02 , adicionalmente X5 y X6 pueden ser independiente oxo(=0). R es un grupo de alquilo lineal, ramificado o cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido u opcionalmente un grupo de arilo sustituido, en donde la sustitución opcional de R puede referirse a la presencia de los sustituyentes seleccionados de arilo, éter, amino, hidroxi, éster, tioeter, tiol, nitrili, nitro, amida, carbonilo, carboxilo, carboxilato y grupos halida. En donde R es un grupo de arilo o es sustituido por un grupo de arilo, el grupo de arilo puede opcionalmente ser sustituido con ya se amino, hidroxi, éster, thioeter, amida, nitro, carbonilo, carboxilo, carbosilato y grupos halida.

R\ R2, R3, R\ R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados independientemente del grupo que consiste de; H, OH, OR, y de un grupo de alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, en donde uno o más átomos de carbono de la columna de alquilo son opcionalmente independientemente sustituidos pueden ser remplazados por átomos de óxido (O) o sulfuro (S) o grupos de amino secundario (NR) . Los sustituyentes opcionales pueden ser seleccionados de arilo, éter, amino, hidroxi, éster, tioeter, tiol, nitrilo, nitro, amida, carbonilo, carboxilo, carboxilato y grupos halida. R es como se definió arriba.

W es un grupo de átomos que completa un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido conteniendo átomos C, O, N ó S, fusionados al núcleo naftaquinona de las fórmulas II ó IV. Los ejemplos de W son mostrados como estructuras (a) a (e) abajo, con X7 teniendo la misma definición que X^X4 definida anteriormente. En cada caso, todos los regioisómeros los cuales son formados por la fusión de W en la orientación mostrada o cuando se invierte, están incluidos.

U es un grupo de átomos que completa un sistema de anillo mono-bi- ó tri-cíclico aromático o no aromático sustituido o no sustituido conteniendo átomos C, 0, N, ó S fusionados al núcleo de naftaquinona de las fórmulas II y IV. Los ejemplos de U son mostrados como estructuras (f) a (k) abajo, con X8 teniendo la misma definición que X7 De nuevo, están incluidos todos los regioisómeros . («) (i) (k) Algunas incorporaciones de esta invención involucran por lo menos un compuesto seleccionado de la estructura mostrada en la Tabla I y las formas tautoméricas de las mismas, sus sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticamente aceptables comprendiendo tal compuesto sal, para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la patología de la trayectoria metabólica de triptófano mediada-IDO.

Tabla I Table 1 En la Tabla 1, los sustituyentes identificados como R2 a R7, X1 a X4 y U son como se definió anteriormente. Cada R' ' pueden ser los mismos o diferentes y tienen la definición como R, arriba, Cada uno de R9, R10, R12, R13 Y R14 tienen las mismas definiciones que R1 a R7.

De las incorporaciones de esta invención descritas anteriormente, ciertas incorporaciones de interés particular de la fórmula II o IV de la cual W tiene la estructura (d) mostrada anteriormente. Por tanto, estos compuestos de interés particular están descritos por las siguientes fórmulas e incluyen las formas tautoméricas de las mismas.

Los compuestos de la fórmula VI son novedosas excepto por los siguientes conceptos individuales descritos en Schmitz y otros J. Org. Chem. (1998) 43, 3922-3925 y Concepción, G.P. y otros Phil J. Micorbial, Infect. Dis. (1994) , 24, 6-19.

Conicaquinona A Conicaquinona B Adociaquinona A Adociaquinona B 3-Cetoadociaquinona B 3-Cetoadociquinona A En la fórmula VI, X1 y X2 son como se definió anteriormente. R15 y R16 pueden ser sustituyentes individuales o pueden ser fusionados como un grupo único. Cuando R15 y R16 son sustituyentes individuales, éstos independientemente tienen la misma definición que R3 y R4. Cuando R15 y R16 son fusionados, éstos tienen juntos las mismas definiciones de U arriba.

Los compuestos de fórmula VI incluyen los compuestos teniendo la siguiente estructura y las formas tautoméricas de la misma.

X9 y X13 independientemente tienen la misma definición como X1 y X2 arriba.

En algunas incorporaciones de esta invención, uno o más de X^X13 y de Rx-R16 pueden ser seleccionados independientemente en una manera consistente con las definiciones anteriores del grupo que consiste de: H, C1 a C6 alquilo, OH, COOH, C(0)R, COOR y halógeno, con R siendo como se describió anteriormente. También, en algunas incorporaciones, uno o ambos de X5 y X6 pueden ser oxo.

En algunas incorporaciones, los sustituyentes R1 a R16 son seleccionados del grupo que consiste de H, OH, alquilo C^ j y alcoxi C^C-s; los sustituyentes X1 a X4 y X7 a X13 son seleccionados del grupo que consiste de H, OH, alquilo Cx-C3, alcoxi Ci-C., y halógeno; y los sustituyentes X5 y X6 son seleccionados del grupo que consiste de H, OH, alquilo alcoxi y oxo.

Las incorporaciones particulares de la invención pueden utilizar por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 2 en la tabla 3 abajo, y su forma tautomérica de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones de por lo menos uno de tal compuesto o de su sal farmacéuticamente aceptable y un portador adecuado farmacéuticamente aceptable, diluente o auxiliar para el tratamiento de enfermedades caracterizado por la patología de la trayectoria metabólica de triptófano IDO-mediada. Preferiblemente, un compuesto seleccionado para usarse en esta invención será uno el cual exhibe un valor Ki en un ensayo de inhibición IDO de una concentración micromolar o menor. Más preferiblemente, el valor Ki estará en el rango nanomolar o menos. Algunos inhibidores análogos de sustrato conocidos de IDO están reportados como que tienen valores Ki en el rango micromolar.

Esta invención también proporciona compuestos novedosos dentro de las fórmulas I, II, III, IV y V, las sales novedosas de los mismos y las composiciones farmacéuticamente aceptables comprendiendo un portador aceptable (con sustiituyentes como se definió aquí) cuyos compuestos novedosos excluyen aquellos mostrados en la Tabla 2 o de otra manera conocidos en el arte.

La invención también proporciona los compuestos novedosos mostrados en la Tabla 3 y sus formar tautoméricas así como las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y las composiciones comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable por lo menos uno de tal compuesto o sal del mismo.

Tabla 2 Annulina A Annulina B Garveatina A Garveatina B Garveatina C Garveatina D 2-hidroxiGarveatina A 2 -hidroxiGarveatina B Tabla 2 (continúa) 2-hidroxigarvin A Garvín A quinona Garvín B 2 -hidroxiGarveatin B Garvín B quinone Garvalone B Tabla 2 ( continúa) Garvalone Xestoquinona Helenaquinona Adociaquínone B Adociaquinona B Tabla 2 (continúa) Adociaquinona A Menadiona (Vitamina K3) Tabla 2 (continúa) Conicaquinona A Conicaquinona B Garveatina A quinona Garveeatin B quinona Tabla 3 Annulina C Garvalone C Garveatin E Garveatin F Los compuestos descritos aquí pueden ser sintetizados usando los protocolos adaptados del ' arte, incluyendo los siguientes esquemas de ejemplo.

EB ?ema 1 n» fBX DMSO Esquema I I 10 ssq?ema 111 Esquema IV Usando estos mecanismos de reacción, un experto en el arte será capaz de preparar un compuesto descrito aquí . Por ejemplo, una síntesis específica de las Adociaquinonas A y B pueden encontrarse en Harada y otros. Tetrahedron: Asimetría 6 375-376 (1995) . Una síntesis específica de Conicaquinonas A y B puede encontrarse en Aiello y otros. Eur. J. Org. Chem. 898-900 (2003) .

Algunos compuestos de la invención pueden ser aislados de fuentes naturales tales como Garveia annulata hidroide marina (Fahy y otros, J. Org. Chem. 51, 5145-5148 (1986); y Fahy y otros J. Oreg. Chem. 51, 57-61 (1986). La Garveia annulata puede ser recolectada a mano usando SCUBA en Barkley Sound, Columbia Británica, Canadá durante el invierno y los meses de primavera. La Garveia annulata es un hidroide naranja brillante que es comúnmente encontrado en las zonas rocosas de Alaska a California del Sur durante el invierno y . la primavera.

El aislamiento de los compuestos de Garveia annulata puede ser logrado usando el siguiente procedimiento de extracción de metanol.

Los especímenes completos recientemente recolectados de Garveia annulata son colocados en metanol y pueden ser almacenados a la temperatura ambiente. El extracto de metanol es entonces decantado y filtrado a través de Celite™. El filtrado es evaporado en vacío para dar una suspensión acuosa que es diluida a 400 mL con el agua destilada y extraído sucesivamente con hexano (3 X 400 mL) , cloruro de metiloeno (3 X 400 mL) , y etilo acetato (2 X 400 mL) .

Los extractos de hexano (600 mg) y cloruro de metiloeno (4 g) son fraccionados separadamente por cromatografía de centelleo de vacío de gradiente-paso usando una almohadilla de sílice de 3.5 centímetros de grosor en un embudo de vidrio-sinterizado (10 centímetros de diámetro) . La elusión de las fracciones con la misma composición de solvente de cada separación son combinadas. La elusión con 20% de etiloo acetato/hexano, 50% de etilo acetato/hexano, 100% de etilo acetato/hexano, y 20% de metanol/etilo acetato dan fracciones A (140 mg) , B (500 mg) , C (1.5 g) , y D (700 mg) , respectivamente.

Las fracciones de centelleo pueden ser evaporadas a la sequedad y cromatografiadas sobre LH20 (90% de cloruro de metanol/metileno; 1 m X 4 cm columna) . El TLC de gel de sílice preparador de cualquier picos principales resultando de la cromatografía LH20 puede dar fracciones y éstas fracciones pueden además ser purificadas usando TLC. Una purificación final de cualquier compuesto puede ser lograda usando un HPLC de fase normal .

Algunos compuestos pueden ser aislados de esponjas pacíficas del género Xestospongia (Schmitz y otros . J. Org. Chem. , 53, 3922-3925)). La Xestospongia puede ser recolectada a mano usando SCUBA del área de la Isla Eten de la Laguna Truk desde Noviembre a Enero a profundidades de alrededor de 5-10 metros. La Xestospongia también puede ser encontrada alrededor de Papua Nueva Guinea. El aislamiento de los compuestos de Xestospongia puede ser logrado usando el siguiente procedimiento de extracción.

Las muestras recientemente recolectadas de Xestospongia pueden ser congeladas en unas pocas horas de :la recolección. Los especímenes congelados pueden ser empapados en CHCl3/MeOH (1:1) por 1 día y entonces de nuevo en CHCl3/MeOH (2:1). Las soluciones combinadas son concentradas bajo presión reducida, y el concentrado es dividido entre CHC13 y 30% de MeOH acuoso. Los solubles de cloroformo son entonces cromatografiados en fracciones. El tiempo de extracción en el baño del solvente puede ser variado de desde 12 horas a 2 días y el solvente de extracción puede ser metanol, cloroformo o n-hexano.

Varios ensayos in vi tro (vea por ejemplo Takikawa, y otros . J. Biol . Chem. 263, 2041-2048 (1988)) pueden ser usados para cribar (por ejemplo cribado de producción alta) o productos de reacción de prueba o extractos obtenidos de fuentes naturales para la actividad de inhibición IDO o para determinar las cinéticas de la inhibición IDO. Por ejemplo, la actividad IDO puede ser ensayada por medio de una mezcla de reacción (un volumen total de 100 microlitros) conteniendo un amortiguador de fosfato de potasio (50 mM, pH 6.5), ácido ascórbico (20 mM) , catalasa (200 microgramos/mL), azul de metileno (10 mM) , -L-triptófano (400 mM) , y el IDO humano purificado. La reacción mostrada abajo puede ser dejada proceder por 40 minutos (37° Centígrados) y detenida por la adición de 20 microlitros de 30% (w/v) de ácido tricloroacético. La N-formil cineurina formada de triptófano en la mezcla de reacción durante éste tiempo es entonces convertida a cineurina mediante el incubar la mezcla de reacción a 65° Centígrados por 15 minutos. Después del enfriamiento a la mezcla de reacción la temperatura ambiente, un volumen igual de 2% (w/v) p-dimetiloamino benzaldehído en ácido acético puede agregarse para convertir la cineurina presente en la mezcla de reacción a un aducto amarillo que puede ser detectado a 480 nm. Una curva estándar para ésta última reacción puede ser construida con el uso de soluciones estándar preparadas de L-cineurina auténtica. La concentración de proteína puede ser determinada por el método de aglutinamiento-tinte azul Coomassie de Bradford con albúmina de suero bovino como un estándar. (Takikawa y otros, J. Biol . Chem. 263, 2041-2048) . f ormil cineurina 30% TCñ é?°c ISmia.

Los extractos crudos de Garveia annula hidroide marina recolectada en Columbia Británica y la esponja Xestospongia sp. Recolectada en Papua Nueva Guinea muestran actividad en el ensayo antes mencionado. La fracción guiada de bioensayo identificará las anulinas A, B, y C, garveatis A, C, E, y F, y 2-hidroxigarvin A como inhibidores IDO activos de extractos de Garveia annulata . Las anulinas A y B, garveatinas A y C, y 2-hidroxigarvina A se han reportado previamente (Fahy y otros J. Org. Chem. , (1985), 50, 1149-50; J. Org. Chem. , (1986), 51, 57-61; J. Org. Chem. , (1986), 51, 5145-48; Can . J. Chem. , (1987), 65, 376-83), pero no se conocen como que son inhibidores IDO. La Anuíina C, Garvalona C y garveatinas E y F son novedosas. Similarmente, la xestoquinona, adociaquinona A, y la adociaquinona B son identificadas como inhibidores IDO activos de extractos Xestospongia . La Xestosquinona, la adociaquinona A, y la adociaquinona B se han aislado previamente de extractos de esponja y sus estructuras se han reportado en la literatura (Schmitz y Bloor J. Org. Chem. (1988), 53, 3922-3925), pero no fueron conocidas como inhibidores IDO. Varios análogos de naftaquinona de los productos naturales de Garveia y Xestospongia son disponibles y también exhiben actividad de inhibición. En ésta manera, la menadiona (también conocida como vitamina K3) es conocida por ser un inhibidor IDO, lo cual no fue previamente conocido.

El IDO juega un papel en varias enfermedades, incluyendo la infección Clamydia psi ttaci y la infección de Streptococcus pyogenes, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la neuroborreliosis lime, la encefalopatía lime tardía, el síndrome de Tourette, la esclerosis sistémica, la esclerosis múltiple, la enfermedad del corazón coronaria, las enfermedades inmunes mediadas de célula T, las infecciones crónicas (virales, bacteriales, fúngales y microbiales) , la depresión, los desordenes neurológicos, los tumores de cáncer, y las cataratas. Los inhibidores de IDO pueden ser usados para tratar éstas enfermedades . Otras enfermedades en las que los inhibidores IDO pueden ser usadas para tratar incluyen, pero no se limitan al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) , los canceres relacionados con el sida, el adrenocorticocáncer, el carcinoma de célula basal, el cáncer de vejiga, el cáncer de intestino, los tumores de cerebro y CNS, los cánceres de pecho, el linfoma de célula-B, los tumores carcinoides, el cáncer cervical, los cánceres de la niñez, el condrosarcoma, el coriocarcinoma, la leucemia mieloide crónica, los cánceres rectales, los cánceres de endocrina, el cáncer endometrial, el cáncer esofageal, el sarcoma de Swing, el cáncer de ojo, el cáncer gástrico o carcinoma, los cánceres gastrointestinales, los cánceres genitourinarios, el glioma, los cánceres ginecológicos, los cánceres de cabeza y de cuello, el cáncer hepatocelular, la enfermedad de Hodgkins, el cáncer de hipofarinx, el cáncer de la célula de islet, el sarcoma Kaposi, el cáncer de riñon, el cáncer de laringe, el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón (incluyendo el carcinoma de pulmón de célula pequeña y el carcinoma de célula no pequeña) , linfoma, cáncer de pecho masculino, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer nasofaringeal, neuroblastoma, linfoma no-Hodgkins, cáncer de piel no-melanoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer pituitario, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, cáncer de la piel, carcinoma de célula escamosa, cáncer de estómago, cáncer de testículo o seminoma, cáncer de timus, cáncer de tiroide, cáncer de célula transitoria, cáncer de trofoblastico, cáncer uterino, cáncer vaginal, macroglobulinemia de aldenstrom, y tumor de Wilm, colorectum, cervix, endometrio, ovario, testículos, forro mesotelial, célula de sangre blanca (incluyendo linfoma y leucemia) esófago, músculo, tejido conector, glándula adrenal, hueso, glioblastoma, y carcinoma basocelular cutáneo.

Muchos compuestos de ésta invención o para usarse en ésta invención son generalmente solubles en agua y pueden ser formados como sales. En tales casos, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con ésta invención pueden comprender una sal de tal compuesto, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, las cuales son conocidas en el arte. Las preparaciones farmacéuticas típicamente comprenden uno o más portadores aceptables para el modo de iniciación de la preparación, sea ésta para inyección, inhalación, administración tópica, lavado, u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Los portadores adecuados son aquéllos conocidos en el arte para el uso en tales modos de administración.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden ser formuladas por medios conocidos en el arte y su modo de administración y dosis determinada por el practicante con habilidad. Para la administración parenteral, un compuesto puede ser disuelto en agua estéril o agua salada o un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la administración de compuestos no solubles en agua tal como aquéllos usados para ,1a vitamina K. Para la administración enteral, el compuesto puede ser administrado en una tableta, cápsula o disuelto en una forma líquida. La tableta o cápsula puede ser recubierta entérica o en una formulación para una liberación sostenida. Muchas formulaciones adecuadas son conocidas, incluyendo, las micropartículas poliméricas o de proteína encapsulando un compuesto que va a ser liberado, ungüentos, geles, hidrogeles, o soluciones las cuales pueden ser usadas tópicamente o localme?te para administrar un compuesto. Un implante o parche de liberación sostenida puede ser empleado para proporcionar la liberación sobre un período de tiempo prolongado. Muchas técnicas conocidas por los practicantes expertos están descritas en Remington: la Ciencia y Práctica de la Farmacia de Alfonso Gennaro, 20a edición, de Williams & Wilkings, (2000) . Las formulaciones para la administración parenteral pueden, por ejemplo, contener excipientes, polialquilen glicoles tales como polietiloen glicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. El polímero láctido biodegradable biocompatible, el copolímero láctido/glicolido, o los copolímeros de polioxietiloeno-polioxipropileno pueden ser usados para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de entrega parenterales útiles potenciales para los compuestos modulatorios incluyen las partículas de copolímero de acetato de vinilo-etileno, las bombas osmóticas, los sistemas de infusión implantables, y los liposomas. Las formulaciones para la inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas conteniendo, por ejemplo, polioxietiloeno-9-lauril éter, glicolato y deoxicolato, o pueden ser soluciones aceitosas para la administración en la forma de gotas nasales, o como un gel. Munn y otros (Patentes de los Estados Unidos de América Números 6,451,840 y 6,482,416) describe la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IDO, y usos de los mismos.

Las composiciones oftálmicas tal como las soluciones acuosas estériles pueden ser preparadas usando técnicas conocidas en el arte por el practicante experto. Pigiet y otros (Patente de los Estados Unidos de América Número 4,771,036) describen un método y una composición oftálmica para la prevención y la inversión de las cataratas. Itoh y otros (Patente de los Estados Unidos de América Número 6,500,813) describen composiciones oftálmicas, incluyendo gotas para los ojos, usadas para evitar el deterioro de la transparencia óptica. Babizhayev y otros Drogas RYD, 3, 87-103 describen un ensayo humano de gotas para ojos conteniendo drogas en agua salada amortiguada con fosfato para el tratamiento de cataratas. Las composiciones oftálmicas pueden ser empacadas en un recipiente adecuado o gotero de ojos adaptado para la entrega de gotas al ojo.

Los compuestos descritos aquí pueden ser usados en combinación con quimoterapeúticas u otras modalidades terapéuticas, particularmente para el tratamiento de un cáncer.

Otras modalidades terapéuticas incluyen, pero no se limitan a, quimoterapeúticos, terapia de radiación, agentes antivirales, agentes antibacteriales, agentes antifungales, agentes antimicrobiales, inhibidores de la transducción de señal, citocinas, vacunas, terapia de hormona, resección quirúrgica, terapia inmunoestimulante, vacunas en contra del tumor, terapias a base de anticuerpos, irradiación de cuerpo completo, transplante de medula y transplante de célula de vastago de sangre periférica. Un inhibidor IDO puede ser administrado antes, después o durante la otra modalidad terapéutica.

Como se usó aquí, un "quimoterapeútico" se refiere a un compuesto químico o composición que puede ser usada para tratar una enfermedad en un paciente. Puede haber muchos quimoterapeúticos y de interés particular son los quimoterapeúticos para el cáncer.

Hay muchos grupos de quimoterapeúticos de cáncer incluyendo agentes alquilatantes y oxidantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores mitóticos, inhibidores de función cromatina, inhibidores de hormona y hormona, anticuerpos,' inmunomoduladores, inhibidores de angiogénesis, agentes de rescate/protectores, y otros.

La clase de agente oxidante y alquilataríte :.de quimoterapeúticos de cáncer incluyen siete subclases: mostazas de nitrógeno, etiloeniminas, sulfonatos de alquilo, nitrosureas, triacenos y complejos coordinadores de platino. Los ejemplos de las mostazas de nitrógeno incluyen mecloroetamina (Mustargen™) , ciclofosfamida (Cytoxan™ y Neosar™) , ifosfamida (Ifex™) , mostaza fenilalanina, melfalen (Alkeran™) , clorambucol (Leukeran™) , mostaza uracil y estramustina (Emcyt™) . Un ejemplo de una etiloanimina es tiotepa (Thioplex™) . Un ejemplo de un sulfato de alquilo de busulfan (Myerlan™) . Los ejemplos de nitrosureas son lomustina (CeeNU™) , carmustina (BiCNU™ y BCNU™ y estreptozocin (Zanosar™) . Los ejemplos de triacinas son discarbacina (DTIC-Dome™) y temozolamida (Temodar™) . Los ejemplos de los complejos de coordinación de platino son cis-platino, cisplatino (Platinol™ y Platinol AQ™) y carboplatin (Paraplatin™) . Otros ejemplos de los agentes alquilatantes y oxidantes incluyen altretamina (Hexalen™) y arsénico (Trisenox™) . Ésta clase de quimoterapeúticos son generalmente ciclo de célula no específico (aún cuando un efecto mayor en Gl, S fase del ciclo de célula es frecuentemente observado) y trabaja a través de alquilación de ADN (a través de intermedios de ion de carbonio) . Éstos pueden alentar el entrecruzado covalente de ADN, ARN y proteínas, provocar los rompimientos de ADN de cepa única o proporcionar un emparejamiento de base de ADN normal. A través de éstos mecanismos éstos quimoterapeúticos tienden a interrumpir la replicación de célula. En particular, los agentes de complejo de coordinación de platino generalmente provocan el entrecruzado de cepas ADN y tienen una afinidad para la alquilación a bases de guanina (en la posición N7) y adenina (en la posición N7) . Esto puede provocar un entrecruzado entrecepa y entracepa. Las drogas mismas también pueden aglutinar a los grupos SH de proteína.

La clase de antimetabolito de quimoterapeúticos de cáncer incluyen: análogos de ácido fólico, análogos de piramidina y análogos de purina. Los ejemplos de los ácidos folíeos incluyen: metotrexato (Amethopterin™, Folex™, Mexate™, Rheumatrex™) . Los ejemplos de análogos de pirimidina incluyen 5-fluoruracil (Adrucil™, Efudex™, Fluoroplex™) , floxuridina, 5-fluorodeoxiuridina (FUDR™) , capecitabina (Xeloda™) , flurdarabina (Fludara™) , citosina arabinosida (Cytaribine™, Cyrosar™, ARA-C™) . Los ejemplos de análogo purina incluyen: 6-mercaptopurina (Purinetol) , 6-tioguanina (Thioguanine™) , gemcitabina (Gemzar™) , cladribina (Leustatin™) , deoxicoformicina y pentostatina (Nipent™) . Éstos quimoterapeúticos son generalmente específicos de fase S y son frecuentemente relacionados estructuralmente a los componentes celulares normales. Éstos frecuentemente trabajan a través de la interferencia con síntesis de nucleótido y compiten con los nucleótidos celulares en las síntesis ADN y ARN.

La clase de antibiótico de quimoterapeúticos de cáncer incluye: doxorubicina (Adriamycin™, Rubex™, Doxil™, Daunoxome™-preparación liposomal) , daunorubicina (Daunomycin™, Cerubidine™) , idarubicina (Idamycin™) , valrubicina (Valstar™) , eprubicina, mitoxantrona (Novantrona™) , dactinomicina (Actinomycin D™, Cosmegen™) , mitramicina, plicamicina (Mithracin™) , mitomicina C (Mutamycin™) , bleomicina (Blenoxanemarca) , procarbozina (Matulanemarca) , los quimoterapéuticos en ésta clase también son generalmente no específicos de ciclo de célula (las excepciones incluyen bleomicina y procarbozina) . Esta clase de quimoterapéuticos generalmente intercala en ADN de cepa doble e interrumpe el ADN mediante el aglutinamiento a la hélice ADN. Estos quimoterapéuticos también inhiben la síntesis ADN mediante el inhibir la incorporación de nucleótido o inhibir el ADN dependiente de la síntesis ARN. Algunos de estos quimoterapéuticos también inhiben el enrollado ADN y en algunos casos logran esto por la inhibición de topoisomerasa II que lleva a picos de cepa. En particular, la doxorubicina intercala en ADN, aglutinando a la columna de fosfato de azúcar del ADN. La doxorubicina también aglutina a membranas de célula que bloquean la activación de fosfatidil-inositol . La doxorubicina también puede inhibir la topoisomerasa II.

La clase de inhibidor mitótico de quimoterapéuticos de cáncer incluyen: taxanos o diterpenos y alcaloides vinca. Los ejemplos de los taxanos incluyen paclitaxel (Taxolmarca) y docetaxel (Taxoteremarca) . Los ejemplos de los alcaloides vinca incluyen el sulfato vinblastina (Velbanraarca, Velsarmarca, VLBmarca) , el sulfato vincristina (Oncovinmarca, Vincasa PFSmarca, Vincrexraarca) y sulfato vinorelbina (Navelbinemarca) . Esta clase de quimoterapéuticos son específicos de ciclo de célula y generalmente interrumpen el ciclo de células durante la fase M. Esta clase de quimoterapéuticos de cáncer interrumpe el huso mitótico inhibiendo por tanto la segregación cromosomal y la mitosis bloqueadora. Los grupos de taxanos de inhibidores mitóticos, los cuales incluyen paclitaxel y docetaxel, son derivados de la corteza del árbol de Pacific Yew. Estos evitan la depolimerización microtubular inhibiendo por tanto una reorganización de la red microtubular. La estabilización microtubular también promueve la formación de manojos anormales de microtubos.

La clase de inhibidor de función cromatin de quimoterapéuticos de cáncer incluye: camptotecinas y epipodofilotoxinas. Los ejemplos de los campotecinas incluyen topotecan (Camptosarmarca) e irinotecan (Hicamitinmarca) . Los ejemplos de las epipodofilotoxinas incluyen etoposido (VP-16marca, VePesidmarca y Toposarraarca) y teniposida (VM-26raarca y Vumonmarca) . Estos quimoterapéuticos son generalmente específicos de ciclo de célula y ñueden aglutinar a ya sea la topoisomerasa I o la topoisomerasa II. En el caso en donde éstos aglutinan a la topoisomerasa I, esto evita la religación de rompimientos en el ADN. En el caso en donde éstos aglutinan con topoisomerasa II, esto evita la duplicación de transcripción del ADN matando por tanto la célula.

La hormona y la clase de inhibidor de hormona de quimoterapéuticos de cáncer incluye: estrógenos, antiestrógenos, inhibidores aromatasa, progestinas, agonistas Ngr., andrógenos, antiandrógenos e inhibidores de síntesis. Los ejemplos de ios estrógenos incluyen dietiloestilbesterol (Estilbesterolmarca y Estilfostrolmarca) , estradiol, estrógeno, estrógenos esterificados (Estratabmarca y Menestmarca) y estramustina (Emcitmarca) . Los ejemplos de los antiestrógenos incluyen tamoxifin (Nolvadexmarca) y toremifeno (Farestonmarca) . Los ejemplos de los inhibidores de aromatosa incluyen anastrozol (Arimidexmarca) y letrozol (Femaramrca) . Los ejemplos de progestinas incluyen 17-0H-progesterona, medroxiprogesterona, y megastrol acetato (Megacemarca) . Los ejemplos de los agonistas Ngr. Incluyen goserelina (Zoladexmarca) y leuprolide (Leupronmarca) . Los ejemplos de los andrógenos incluyen testosterona, metilotestosterona, y fluoxmesterona (Android-Fmarca, Halotestinmarca) . Los ejemplosd e los antiandrógenos incluyen flutamida (Eulexinamarca) , bicalutamida (Casodexmarca) y nilutamida (Nilandronmarca) . Los ejemplos de los inhibidores de síntesis incluyen aminoglutetimida (Cytadrenmarca) y cetoconozol (Nizoralmarca) . Estos quimoterapéuticos aglutinan a una variedad de hormonas, generalmente estrógenos y andrógenos o receptores de bloque, a éstas hormonas. El crecimiento de célula y el desarrollo es perjudicado por éstos quimoterapéuticos mediante el interferir con la habilidad de la célula para aglutinar a una hormona particular, ya sea mediante el bloquear el receptor o mediante el aglutinar a la hormona misma.

La clase de anticuerpos de quimoterapéuticos de cáncer incluye: rituximab (Rituxanmarca) , trastuzumab (Herceptinraarca) , gemtuzumab ozogamicin (Milotargmarc) , tositumomab (bexxarraarca) y bevacizumab. Estos quimoterapéuticos pueden ser anticuerpos que son de objetivo a una proteína particular sobre la superficie de célula de una célula de cáncer. Estos anticuerpos pueden proporcionar un motivo para la generación de una respuesta inmune al anticuerpo y por tanto la célula de cáncer o posiblemente induce apoptosis. Otros mecanismos de acción de ésta clase de quimoterapéuticos incluye la inhibición de estimulación de factores de crecimiento mediante el aglutinar a los receptores sobre las células de cáncer.

Los inmunomoduladores de los quimoterapéuticos de cáncer incluyen: denileucin diftitox (Ontakmarca) , levamisole (Ergamisolmarca) , bacillus Calmette-Gueran, BCG Intron Amarca) e interleucin-2 y aldesleucin (ProLeucinmarca) . Estos quimoterapéuticos proporcionan una interacción con o la estimulación del sistema inmune anfitrión de manera que el sistema inmune anfitrión ataca las células de cáncer. La modelación de Interleucin-2, la estimulación de células T citotóxicas, los macrofagos, así como las células B son mecanismos comunes de acción para ésta clase de quimoterapéuticos de cáncer.

La clase de antiogenésis de quimoterapéuticos de cáncer incluye: talidomida (Thalomidmarca) , angiostatin y endostatin. Estos quimoterapéuticos generalmente inhiben la vascularización de tumor pero evitando por tanto el crecimiento de tumores mediante el reducir el suministro de sangre a los tumores .

Los agentes protectores/de rescate de quimoterapéuticos de cáncer incluyen dexrazoxana (Zinecardarca) , amifostina (Ethiolmarca) , G-CSF (Neupogenmarca) , GM-CSF (Leucinamarca) , eritopoetina (Epogenmarca, Procritmarca) , oprelvekin y IL-11 (Neumegamarca) . Los quimoterapéuticos trabajan a través de una variedad de mecanismos diferentes de acción. Estos mecanismos de acción incluyen proteger ADN aglutinar a metabolismos de cisplatina protegiendo los riñones o mecanismos cardioprotectores . Otros quimoterapéuticos en ésta clase estimulan el granulocito, macrofago, progenitor eritroide y la proliferación y diferenciación de megakaricitico.

Otros quimoterapéuticos de cáncer incluyen el imatinib mesilato, STI-571 (Gleevecmarca) , 1-aspariginasa (Elsparmarca, Kidrolasamarca) , pegaspasgasa (Oncasparmarca) , hidroxiurea (Hidreamarca, Doxiaraarca) , leucovorin (Wellcovorinmarca) , mitotano (Lysodrenraarca) , porfimer (Photofrinmarca) y tretinoina (Veasnoidmarca) . Algunos quimoterapéuticos pueden inhibir la cinasa de Bcr-Abl tirosina, por ejemplo imatinib mesilato.

Prendergast y otros (WO 2004/093871) describen métodos para el tratamiento de cáncer, infecciones virales crónicas y malignancia usando inhibidores y/o solos e inhibidores IDO en combinación con otros quimoterapéuticos . Munn y otros (solicitud de patente de los Estados Unidos publicación No. 2004/0234623) describen el uso de inhibidores de indoleamina-2, 3-dioxigenasa en combinación con otras modalidades terapéuticas.

La administración de un inhibidor IDO, un quimoterapéuticos, o ambos puede independientemente ser sistémica, parenteral, intravenosa, subcutánea, transdérmica, transmucosal, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraspinal, intracisternal, intraperitonial, intranasal, aerosol, tópica, quirúrgica, oral o administración parenteral. La dosis y la duración del tratamiento serán determinadas por el practicante de acuerdo con los protocolos estándar y la información relativa a la actividad y toxicidad del compuesto escogido.

Los compuestos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención o para el uso en ésta invención pueden ser administrados por medio de un dispositivo médico o aplicación tal como un implante, injerto, prostesis, cánula, etc. También los implantes pueden ser diseñados los cuales son intentados para contener y liberar tales compuestos o composiciones. Un ejemplo será un implante hecho de un material polimérico adoptado para liberar el compuesto sobre un período de tiempo.

Ejemplo 1 - Actividad de Inhibición IDO La siguiente reacción (Sonó, M. , Cady, S.G. Biochemistry 28, 5392-5399 (1989)) fue usada para medir las cinéticas de inhibición de IDO usando compuestos de ésta invención así como otros compuestos para la comparación, se listó en la Tabla 4.

Una solución de 0.1M de amortiguador de fosfato de potasio (pH 6.5; óptimo a 37° C) , 25 µM de azul de metiloeno, 200 µg/ml de catalasa, 10 mM de ácido ascórbico, 50 nM de IDO humano recombinante y 100 µM de L-Triptófano fue preparada. La tasa de formación de producto (?e321 = 3.75 mM"1 cm"1 para N-formilcinurenina) fue determinada de la inclinación del aumento de absorbencia lineal inicial a 321 nm como una función de tiempo. Los resultados para cada uno de los compuestos probados están listados en la Tabla 4. Este ensayo fue repetido por varios compuestos (vitamina K3 y anulina C) usando diferentes concentraciones se determinó que los compuestos inhibieron la actividad IDO en una manera no competitiva. Esta característica combinada con la potencia de los compuestos de ésta invención, inhibidores IDO los hace particularmente útiles como terapéuticos .

Tabla Estructura i Nombre 25 nM Adociaquinona B 45 nM Diclona 48 nM Juglona 86 nM Adociaquinona A 123 nM Anulina B 694 nM Anulina A 1.18 µM Garveatina C 1.25 µM Garvalona C 1.42 µM Garveatina F 1.8 µM Beta naftol Aún cuando la invención se ha descrito en algún detalle por vía de ilustración y ejemplo para propósitos de _ claridad y entendimiento, será fácilmente evidente para aquellos; expertos en el arte a la luz de las enseñanzas de ésta invención! que los cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin' departir del espíritu o alcance de las cláusulas anexas . Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas aquí son incorporadas aquí por referencia.

Claims (3)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Un compuesto de la fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 X¿ son independientemente seleccionados de: H, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, S03H, SO3R, S02R, OSO3R, y N02 en el cual R es un grupo de 5 l alquilo ramificado o cíclico, lineal saturado o insaturado, ' sustituido opcionalmente o un grupo de arilo sustituido opcionalmente ; RllÍSS y R ,1±60 son sustituyentes individuales * independientemente seleccionados de: H, OH, OR y un grupo de' alquilo saturado o insaturado cíclico o ramificado lineal en elj cual uno o más átomos de carbono del grupo de alquilo son opcionalmente independientemente sustituidos o son reemplazados por un átomo de oxígeno (O) o de sulfuro (S) o un grupo amino secundario (NR) , en donde R es como se definió arriba; o R15 y R16 son fusionados y forman un sistema de • anillo mono-, bi- o tri-cíclico aromático o no aromático sustituido o no sustituido conteniendo los átomos C, 0, N o S; excluyendo un compuesto teniendo la estructura: Conica uino Adociaquinona A Adociaquinona B 3 -Cetoadociaquinona B ,o 3-Cetoadociaquinona A
2. 2. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque sí R es; alquilo, éste es opcionalmente sustituido con arilo, éter, ' amino, hidroxi, éster, tioéter, tiol, nitrilo, nitro, amida, carbonilo, carboxilo, carboxilato, o haluro. 3. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1 ó 2, caracterizado porque sí R es arilo o es sustituido por arilo, el arilo es opcionalmente sustituido con éter, amino, hidroxi, éster, tioéter, amida, nitro, carbonilo, carboxilo, carboxilato, o haluro. 4. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1, 2, ó 3, caracterizado porque sí R15 y R16 son sustituyentes individuales y uno o ambos de R15 y R16 arriba es un grupo de alquilo como se definió en el cual por lo menos un átomo de carbono es opcionalmente sustituido por arilo, éter, amino, hidroxi, éster, tioéter, tiol, nitrilo, nitro, amida, carbonilo, carboxilo, carboxilato, o haluro. 5. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1, 2, ó 3, caracterizado porque R15 y R16 son sustituyentes individuales, independientemente seleccionados de: H, alquilo Cx - C6, OH, COOH, C(0)R, COOR y halógeno, con R como se definió. 6. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1, 2, ó 3, caracterizado porque R15 y R?e son sustituyentes individuales, independientemente seleccionados de: H, OH, alquilo Cx - C3, y alcoxi Cx - C3. 7. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1, 2, ó 3, caracterizado porque R15 y R16 son fusionados y forman una estructura seleccionada de: ü) • y (k) en donde X tiene la definición de X y X . 8. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en las cláusula 1, 2, ó 3, caracterizado porque tiene la estructura: en donde cada uno de X9, X10, X12 y X13 individualmente tienen la definición de X1 y X2. 9. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 1 a 8, caracterizado porque X1, X2, X8, X9, X10, X12, y X13 cuando están presentes son independientemente seleccionados de: H, alquilo Cx - C6, OH, COOH, C(OR), COOR y halógeno, con R como se definió. 10. El compuesto o la sal tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 1 a 8, caracterizado porque X1, X2, X8, X9, X10, X12, y X13 cuando están presentes son independientemente seleccionados de: H, OH, alquilo C1 - C3, y alcoxi Cx - C3. 11. Un compuesto o una forma tautomérica de un compuesto como se mostró en la Tabla 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Una composición que comprende un compuesto o sal de una cualquiera de las cláusulas 1 a 11, y un portador farmacéuticamente aceptable. 13. La composición tal y como se reivindica en la cláusula 12, para usarse en el tratamiento o profilaxis de una condición caracterizada por patología de metabolismo de triptófano mediado-IDO. 14. Un método para tratar, evitar o reducir la posibilidad del inicio de una condición caracterizada por la patología de un metabolismo de triptófano mediado IDO que comprende administrar un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 11 o una composición de la cláusula 12. 15. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque dicha condición es un cáncer y el compuesto de la composición es administrado antes, durante o después de la administración de un agente quimoterapéutico o una terapia de radiación. 16. El uso de un compuesto o cualquiera de una de las cláusulas 1 a 11 o una composición de la cláusula 12 para el tratamiento o profilaxis de una condición caracterizada por la patología de metabolismo de triptófano mediado IDO. 17. El uso de un compuesto o cualquiera de una de las cláusulas 1 a 11 o una composición de la cláusula 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición caracterizada por la patología ,de metabolismo de triptófano mediado IDO. 18. Un método para tratar, evitar o reducir la posibilidad del inicio de una condición caracterizada por la patología de metabolismo de triptófano mediado-IDO que comprende administrar un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, incluyendo: Conicaquinona A Conicaquinona B Adociaquinona A Adociaquinona B
3. 3-Cetoadociaquinona B 3-Cetoadociaquinona A 19. El método tal y como se reivindica en la cláusula 18, caracterizado porque dicha condición es cáncer y el compuesto o composición se administra antes, durante o después de la administración del agente quimoterapéutico o la terapia de radiación. 20. El uso de un compuesto o sal de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, incluyendo: Conicaquinona A Conicaquinona B Adociaquinona A Adociaquinona B -Cetoadociaquinona B 3 -Cetoadociaquinona A para el tratamiento o profilaxis de una condición caracterizada por la patología de metabolismo de triptófano mediado IDO. 21. El uso de la cláusula 20 para la preparación de un medicamento para dicho tratamiento o profilaxis. 22. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 21, en donde el compuesto es de la fórmula II, IV, VI ó VII. 23. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 22, en donde U, sí está presente es uno de las estructuras (f) a (k) . 24. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 23, en donde U, sí está presente es uno de las estructuras (a) a (e) . 25. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 24 en donde uno o más de X1 a X13 y R1 a R16, sí está presente son seleccionados de: H, alquilo C1 - C6, OH, COOH, C(OR), COOR y halógeno, con R como se definió. 26. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 25 en donde uno o más de X1 a X13 y R1 a R16, sí está presente, son seleccionados de: H, OH, alquilo Cx - C3, y alcoxi C? - C3. 27. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 26, caracterizado porque uno o ambos de X5 y X6, sí está presente es oxo. 28. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 27, caracterizado porque R13 y R14, sí están presentes, están fundidos para formar una de las estructuras (f) a (k) . 29. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición es una catarata o el amarillamiento del ojo. 30. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición es un cáncer. 31. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición resulta de la supresión de una inmunidad mediada T-célula. 32. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición resulta de la acumulación de un producto de degradación de triptófano. 33. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición es un desorden neurodegenerativo. 34. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición es un desorden de humor. 35. El método o el uso de una cualquiera de las cláusulas 14 a 28, caracterizado porque la condición resulta de una infección crónica por un virus o microorganismo. R E S U M E N Son proporcionados los inhibidores de indileamina 2-3-dioxigenasa (IDO) como lo son las composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores así como el uso de tales inhibidores y composiciones para el tratamiento de una condición en un mamífero caracterizada por patología de la trayectoria metabólica de triptófano mediada- IDO. Tales condiciones pueden involucrar la supresión de la respuesta inmune mediada célula-T o pueden directamente resultar del agotamiento del triptófano o la acumulación de un producto de degradación de triptófano. Las condiciones de enfermedad específicas incluyen cataratas, amarillamiento relacionado con la edad en el ojo, desordenes neurodegenerativos, desordenes de humor, cáncer y las infecciones virales/bacteriales varias. Los inhibidores IDO de ésta invención son diones antraceno y naftaleno sustituidos . Los compuestos novedosos de ésta invención incluyen la siguiente estructura de naftaquinona sustituida taurina. ¡