JP2014533734A - Hdac6阻害剤・抗腫瘍剤用複素環アミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年11月29日に提出された米国特許仮出願61/629,827の優先権を主張し、その明細書が参照することによって本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規なアミド化合物およびその抗腫瘍剤・アポトーシス促進剤とする用途に関する。本発明は、これらの化合物の癌、炎症性疾患、神経系疾患、寄生虫感染(例えば、マラリア原虫感染)およびHDAC6の阻害に反応する他の疾患の医薬品における応用、ならびにこれらの化合物を含有する医薬品組成物を含む。
ヒストン脱アセチル化酵素は、医学的に興味を示された生物学的ターゲットである(米国特許7,250,504、米国特許6,777,217、米国公開出願2005/0287629を参照する)。リジン残基のアセチル化および脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞機能の調節において重要な役割を担う。HDACは、ヒストンのN-アセチルリジン残基の脱アセチル化および他の転写調節剤によって遺伝子発現を調節する亜鉛ヒドロラーゼである。HDACは、細胞の形状および分化を制御する細胞経路に参与する。
本発明は、有効なHDAC6阻害剤である一連の新規な複素環化合物および治療薬とする潜在的応用を公開する。
一つの好適な例において、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なる原子であることである。
Yは、結合、無置換または置換のヘテロアリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基から選ばれる。上述のいずれか一つの基は、無置換であるか、または一つか複数個のRaで置換されている。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれる。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基で、条件は、B環にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNである。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基である。
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
Mは、-NHOHでもよい。
Ra、RbおよびRcの定義は、以上の通りである。
Ra、RbおよびRcの定義は、以上の通りである。
Ra、RbおよびRcの定義は、以上の通りである。
Ra、RbおよびRcの定義は、以上の通りである。
Ra、RbおよびRcの定義は、以上の通りである。
別の好ましい例において、式Iの化合物は、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピペラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
から選ばれてもよい。
もう一つの好適な例において、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む疾患または症状を治療する方法を提供する。
前述疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、寄生虫感染、炎症または自己免疫疾患でもよい。
もう一つの好適な例において、疾患または症状の治療における本発明の化合物または本発明のいずれかの組成物の用途を提供する。
もう一つの好適な例において、疾患または症状を治療する医薬品の製造における本発明の化合物または本発明のいずれかの組成物の用途を提供する。
前述疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、炎症、自己免疫疾患または寄生虫感染でもよい。
ここで用いられるように、「アルキル基」とは、炭素原子を1〜12個有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子を1〜8個、より好ましくは1〜6個有し、この基は任意に1個、2個または3個の置換基で置換されている。特に説明しない限り、用語「アルキル基」は、飽和、不飽和および一部不飽和の脂肪族基を含む。具体的に、不飽和基を表す場合、用語「アルケニル基」または「アルキニル基」を使用する。飽和基だけを表す場合、用語「飽和アルキル基」を使用する。好ましい飽和アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基やヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
用語「プロドラッグ」とは、医薬品の前駆体である化合物で、個体に投与して吸収された後体内において代謝過程のような過程によって活性物質に転化する。転化過程で生じた他の産物は、人体に除去されやすい。好ましいプロドラッグは、転化過程によって通常、安全と思われる産物に製造される。
本発明は、新規なHDAC6阻害剤およびこれらの新規な化合物の製造方法ならび潜在の治療用途を提供する。本発明の化合物は、例えば癌や神経系疾患などの増殖性疾患に有用である。
本発明の一つは、HDAC6阻害剤として用いれる式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なることである。
Yは、結合、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基から選ばれる。上述基は、いずれも任意に一つか複数個のRaで置換されてもよい。
から選ばれる。
は、
から選ばれる複素環部分である。
は、
から選ばれる複素環部分である。
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれるが、これらに限定されない。
において、B環は、その一つまたは複数個の炭素原子が任意にC(O)、O、S、NRcで置換されてもよい5〜7員の炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基で、条件は、分子にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
は、
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNで、且つ式IにおけるXはSまたはOではない。
において、B環は、その一つまたは複数個の炭素原子が任意にC(O)、O、S、NRcで置換されてもよい5〜7員の炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基で、条件は、分子にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
は、
から選ばれる複素環部分である。
において、B環は、
から選ばれる。
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
は、
から選ばれる複素環部分である。
は、
から選ばれる複素環部分である。
は、
から選ばれる複素環部分である。
は、
から選ばれる複素環部分である。
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド。
式Iの化合物において、一個または複数個のプロトンが重水素原子で置換され、重水素化類似体を得てもよく、改善された薬理活性を有することが可能である。
式Iの化合物は、化学治療薬として、治療薬と併用することが可能であるが、前述治療薬は、血管新生阻害薬、抗増殖薬、キナーゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、ポロ様キナーゼ阻害薬、bcr-ablキナーゼ阻害薬、成長因子阻害薬、Bcl阻害薬、Mcl阻害薬、COX-2阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、抗有糸分裂薬、アルキル化剤、抗代謝薬、挿入性抗生物質、プラチナ含有試薬、成長因子阻害薬、イオン化放射、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節剤、免疫製剤、抗体、ホルモン療法、レチノイド/デルトイド、植物アルカロイド、プロテアソーム阻害薬、HSP-90阻害薬、他のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、MEK阻害薬、CDK阻害薬、ErbB2受容体阻害薬、mTOR阻害薬およびこれらの組み合わせ、ならびに他の抗腫瘍剤を含むが、これらに限定されない。
PDGFR阻害薬の例として、CP-673,451およびCP-868596を含むが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ類似体の例として、TSP-IおよびABT-510を含むが、これに限定されない。
bcr-ablキナーゼ阻害薬の例として、グリベック(イマチニブ)、ポナチニブ、 ロバプラチンおよびダサチニブ(BMS354825)を含むが、これらに限定されない。
プラチナ含有試薬の例として、シスプラチン、パラプラチン(カルボプラチン)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン(オキサリプラチン)またはサトラプラチンを含むが、これらに限定されない。
HSP-90阻害薬の例として、ゲルダナマイシン、ラディシコール、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112およびSTA-9090を含むが、これらに限定されない。
MEK阻害薬の例として、PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162およびPD98059を含むが、これらに限定されない。
Bcl阻害薬の例として、ナビトクラックス、オバトクラックスを含むが、これらに限定されない。
ホルモン療法の例として、エキセメスタン(アロマシン)、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール(アリミデックス)、フォスレリン(fosrelin、ゾラデックス)、ゴセレリン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(タモキシフェン)、カソデックス、アバレリクス、トリポレリン パモエート(トレルスター)、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デクサメタゾン、プレドニゾンおよび他の糖質コルチコイドを含むが、これらに限定されない。
植物アルカロイドの例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
プロテアソーム阻害薬の例として、ボルテゾミブ(ベルケイド)、MGL32、NPI-0052およびPR-171を含むが、これらに限定されない。
ピリミジン類似体の例として、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド(Ratitrexed)、シタラビン(アラC)、シトシン・アラビノシド、フルダラビンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
プリン類似体の例として、メルカプトプリンおよびチオグアニンを含むが、これらに限定されない。
抗有糸分裂薬の例として、ABT-751、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンD(KOS-862)およびZK-EPOを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物のもう一つの潜在用途は、寄生虫感染(例えばマラリア原虫感染)の治療に用いられる。
さらに、本発明は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を含む。
式Iの化合物において、一個または複数個のプロトンが重水素原子で置換され、重水素化類似物を得てもよく、改善された薬理活性を有することが可能である。
本発明の医薬品組成物は、活性成分として式Iの化合物または薬学的に許容される塩を含むが、さらに薬学的に許容される担体と任意の他の治療成分を含んでもよい。
活性成分を含む医薬品組成物は、経口投与に適する様態でもよいが、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉剤または顆粒剤、乳剤、軟カプセルまたは硬カプセル、或いはシロップまたはエリキシル剤が挙げられる。経口投与のための組成物は、本分野で既知の任意の医薬品組成物を製造する方法によって製造され、甘味料、矯味剤、着色料および保存料からなる群から選ばれる一種または複数種の試薬を含むことで、薬学的に上等な食べやすい製剤を提供することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適する賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤で、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スルホアルキルシクロデキストリン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴムが挙げられる。分散剤や湿潤剤は、レシチンのような天然のリン脂質、ポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレン-オキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物であってもよい。
油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油やヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンやセタノールのような増粘剤を含んでもよい。食べやすい経口投与製剤を提供するために、上述の甘味料や矯味剤を配合してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を入れて保存してもよい。
局所の使用では、式Iの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液や懸濁液などを使用する。(本出願の目的では、局所の使用は口内洗浄液とうがい薬を含む)
担体材料と合わせて単一の剤形とする活性成分の量は、治療する患者と具体的な投与形態によってかわる。例えば、ヒト用経口投与製剤は、活性成分を0.5mg〜5g含有し、適切な通常量の担体材料と組み合わせることができる、投与量は組成物の全量の約5%〜約95%であってもよい。投与量単位は、通常、約1mg〜約1000mgの活性成分を含むが、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgである。
合成方法
本発明の化合物は、以下のようなスキームによって製造することができる。
本発明の化合物は、スキーム1〜5に記載の合成化学プロセスで製造することができ、その例を後述に示す。必要により、工程の順番の変更、試薬、溶媒および反応条件の記載された具体的なものへの変更、反応しやすい部分の保護および脱保護が可能である。特別に説明しない限り、開始原料は、市販品でもよく、或いは本分野の技術に詳しい人が実験室合成で容易に得られるものでもよい。
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)ベンズアミド
4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド
この標題化合物は、2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールから実施例1に記載の反応工程によって製造した。
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド
N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)チオ)ベンズアミド
Reaction Biology社で、50μMのp53タンパク質の残基379-382(RHKKAc)の蛍光ペプチドを基質として使用し、本発明の化合物のヒトHDAC6に対する抑制作用をテストした。本発明の化合物のIC50値を表1に示す。
以上に好適な実施例を記載し、添付の図面で説明したが、当業者が本開示から逸脱することなく変更することができることは明らかである。このような変更は、公開範囲内で可能な変更と思われる。
Claims (17)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なる原子であることである。
Xは、O、S、CH2、C(O)、または結合で、条件は、Lが窒素原子の場合、Xは、OとSではないことである。
Yは、結合、無置換または置換の複素アリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基からなる群から選ばれる。上述のいずれか一つの基は、無置換で、または一つか複数個のRaで置換されている。
Mは、-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8アルキル基、CH2SC(O)アリール基、CH2SC(O)ヘテロアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレン基ヘテロアリール基、または
ここで、
ここで、
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれる。
ここで、
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基で、条件は、B環にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
ここで、
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNである。
ここで、
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基である。
ここで、
ここで、
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれる。
ここで、各Rxは、独立に脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基を含む。ここで、前述脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、アルキルアリール基、またはアルキルヘテロアリール基の置換基のうちいずれか一つが置換か無置換で、分枝鎖か非分枝鎖で、飽和か不飽和で、且つ前述芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、-(アルキル)アリール基または-(アルキル)ヘテロアリール基の置換基のうちいずれか一つが置換か無置換である。
ここで、隣接の二つのRa、またはRaとRbは、5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環を形成してもよく、その一つまたは二つの炭素原子が一つまたは二つのS、OまたはNRcで置換されている。) - Mは、-NHOHである、請求項1に記載の化合物。
-
-
-
-
-
- RaとRbは、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、CF3、SF5、およびハロゲンから選ばれる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- ・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
から選ばれる、請求項2に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、および細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬から選ばれる第二抗癌剤の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
- 治療を必要とする個体に治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む疾患または症状を治療する方法。
- 治療を必要とする個体に治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を放射線治療とともに投与することを含む疾患または症状を治療する方法。
- 疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、寄生虫感染、炎症または自己免疫疾患である、請求項12または13に記載の方法。
- 疾患または症状の治療における請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または請求項10または11に記載の組成物の使用。
- 疾患または症状を治療する医薬品の製造における請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または請求項10または11に記載の組成物の使用。
- 疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、炎症、自己免疫疾患または寄生虫感染である、請求項15または16に記載の使用。
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