DE69011747T2 - Beta-lactam-Elastase-Inhibitoren. - Google Patents
Beta-lactam-Elastase-Inhibitoren.Info
- Publication number
- DE69011747T2 DE69011747T2 DE69011747T DE69011747T DE69011747T2 DE 69011747 T2 DE69011747 T2 DE 69011747T2 DE 69011747 T DE69011747 T DE 69011747T DE 69011747 T DE69011747 T DE 69011747T DE 69011747 T2 DE69011747 T2 DE 69011747T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- compound according
- compound
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- -1 beta lactam compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 abstract description 9
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001796 anti-degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DGNUPLULZONHNL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O.CCCCC(CC)C(O)=O DGNUPLULZONHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft neue β-Lactam-Verbindungen, die eine starke die Elastase hemmende Aktivität zeigen.
- Die Elastase aus menschlichen polymorphokernigen Leukozyten ist das Enzym, das hauptsächlich verantwortlich ist für die Zerstörung von Lungengewebe, die beim Lungenemphysem beobachtet wird. Die menschliche Leukozytenelastase wird verdächtigt, außer zu dem Emphysem auch zur Pathogenese von solchen Krankheitszuständen wie dem Respiratory-distress- Syndrom bei Erwachsenen und Polyarthritis beizutragen.
- Proteasen sind eine wichtige Gruppe von Enzymen innerhalb der Klasse der Peptidbindungen spaltenden Enzyme. Diese Enzyme sind wichtig für eine Vielzahl normaler biologischer Aktivitäten, einschließlich der Verdauung, der Bildung und Auflösung von Blutklümpchen, der Bildung von aktiven Formen von Hormonen, der Immunreaktion auf fremde Zellen und Organismen und der Antwort des Körpers auf verschiedene pathologische Zustände, wie dem Lungenemphysem und der Polyarthritis.
- Elastase, eine der Proteasen, ist ein Enzym, das Elastin, eine Komponente des Bindegewebes, hydrolysieren kann. Diese Eigenschaft wird nicht von der Masse der im Körper vorhandenen Proteasen geteilt. Elastase wirkt auf nicht terminale Bindungen des Proteins, die einer aliphatischen Aminosäure benachbart sind. Von speziellem Interesse ist die neutrophile Elastase, die ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber natürlichen Bindegewebsubstraten zeigt.
- Insbesondere ist die Elastase der Granulozyten wichtig, da Granulozyten an akuten Entzündungen und einer akuten Verschlechterung chronischer Formen von Entzündungen, die viele der Hauptentzündungskrankheiten kennzeichnen, beteiligt sind.
- Proteasen aus Granulozyten und Makrophagen sollen für den Mechanismus der chronischen Gewebezerstörung, der mit solchen entzündlichen Erkrankungen wie dem Lungenemphysem, der Polyarthritis, Bronchienentzündung, Osteoarthritis, Spondylitis, Lupus, Psioriasis und dem akuten Respiratory- distress-Syndrom in Beziehung steht, verantwortlich sein. Proteasen können durch Inhibitoren inaktiviert werden, die fest an die Enzyme binden und ihre aktiven Stellen blockieren. Natürlich vorkommende Proteaseinhibitoren sind Teil des Verteidigungsmechanismus des Körpers, der lebenswichtig ist für die Aufrechterhaltung des Zustandes eines gesunden Menschen. Ohne diesen natürlichen Abwehrmechanismus würden die Proteasen jedes Protein, mit dem sie in Kontakt kommen, zerstören. Es wurde gezeigt, daß die natürlich vorkommenden Enzyminhibitoren eine geeignete Konfiguration haben, die es ihnen erlaubt, fest an die Enzyme zu binden. Daher sind spezifische und selektive Inhibitoren der Proteasen ausgezeichnete Kandidaten für wirkungsvolle entzündungshemmende Mittel, die geeignet sind zur Behandlung der obigen Zustände.
- Proteasen aus Granulozyten, Leukozyten und Makrophagen nehmen an einer dreistufigen Kette von Ereignissen teil, die auftritt während des Fortschreitens eines entzündlichen Zustands. Während der ersten Stufe erfolgt die schnelle Erzeugung von Prostaglandinen (PG) und verwandten Verbindungen, die aus Arachidonsäure synthetisiert werden. Es gibt Hinweise, daß Proteaseinhibitoren die PG-Erzeugung verhindern. Während der zweiten Stufe des Fortschreitens eines entzündlichen Zustandes tritt eine Veränderung der Gefäßpermeabilität auf, die verursacht, daß Flüssigkeit zu der entzündeten Stelle austritt, was ein Ödem erzeugt. Das Ausmaß des Ödems wird im allgemeinen verwendet als Mittel, um das Fortschreiten der Entzündung zu messen. Das Verfahren kann gehemmt werden durch verschiedene synthetische Proteaseinhibitoren. Die dritte Stufe des Fortschreitens eines entzündlichen Zustandes ist gekennzeichnet durch das Auftreten und/oder die Gegenwart von Lymphoidzellen, insbesondere Makrophagen und polymorphokernige Leukozyten (PMN). Es wurde gezeigt, daß eine Vielzahl von Proteasen aus den Makrophagen und PMN freigesetzt werden, was darauf hindeutet, daß die Proteasen eine wichtige Rolle bei der Entzündung spielen.
- Polyarthritis ist ein degenerativer entzündlicher Zustand, der durch eine fortschreitende Zerstörung der Gelenkknorpel, sowohl an der freien Oberfläche, die an den Gelenkspalt angrenzt, als auch an der Erosionsfront, die durch Synovialgewebe zum Knorpel hin gebildet wird, gekennzeichnet ist. Dieses zerstörende Verfahren wurde dem Protein zerschneidenden Enzym Elastase zugerechnet, das eine neutrale Protease ist, die in menschlichen Granulozyten vorhanden ist. Diese Überlegung wird gestützt durch Beobachtungen, daß es eine Ansammlung von Granulozyten an der Verbindungsstelle Knorpel/Pannus bei der Polyarthritis gibt, und durch in letzter Zeit vorgenommene Untersuchungen des mechanischen Verhaltens von Knorpel als Reaktion auf einen Angriff durch gereinigte Elastase, die gezeigt haben, daß die Granulozytenenzyme, insbesondere die Elastase, direkt an der rheumatoiden Zerstörung des Knorpels beteiligt sind.
- Die hemmenden Eigenschaften auf Elastase von verschiedenen β-Lactamverbindungen sind im Stand der Technik bekannt. US- Patent 4,465,687 offenbart N-Acylderivate von Thienamycinestern und deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel.
- US-Patent 4,493,839 offenbart Derivate von 1-Carbapenem-3- carbonsäureestern und deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel.
- US-Patent 4,495,197 offenbart Derivate von N-Carboxylthienamycinestern und Analoge davon und deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel.
- US-Patent 4,547,371 offenbart substituierte Cephalosporinsulfone und deren Verwendung als entzündungshemmende und antidegenerative Mittel.
- Das Europäische Patent 124,081 offenbart 3-substituierte 3-Cephem-4-carboxylat-1,1-dioxide und deren Verwendung als entzündungshemmende und antidegenerative Mittel.
- Erfindungsgemäß werden β-Lactamverbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III zur Verfügung gestellt:
- worin X und Y jeweils -S- oder -CH&sub2;- sind, wobei mindestens eine der Komponenten X und Y -S- ist oder alternativ X -SO- oder -SO&sub2;- und Y -CH&sub2;- ist; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Tri(niedrigalkyl)silylresten, -COOR" und -CONHR"', worin R" und R"' jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl- und Phenyl(niedrigalkyl)resten und gleich oder verschieden sein können; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niedrigalkyl- und (Niedrigalkyl)oxyresten; einer der Reste B und D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (Niedrigalkyl)oxycarbonyl-, (Niedrigalkenyl)oxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- und Phenyl(niedrigalkyl)oxycarbonylresten und der andere der beiden Reste B und D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niedrigalkylresten.
- Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder III enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
- Die Erfindung liefert weiterhin eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder III zur Verwendung zur Behandlung von Lungenemphysem und Polyarthritis bei Menschen.
- Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Behandlung des Respiratory-distress-Syndroms bei Erwachsenen und verwandter entzündlicher Zustände, insbesondere des Lungenemphysems und zur Behandlung von Polyarthritis, das umfaßt, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formeln I, II oder III an einen Menschen verabreicht.
- Die Ausdrücke wie "Alkylrest", "Alkenylrest", etc., wie sie hier verwendet werden, schließen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen ein, außer wenn das Gegenteil angegeben ist. Der Ausdruck "Niedrig", der irgendeinem der obigen Ausdrücke vorhergeht, wird verwendet, um Gruppen der beschriebenen Art zu bezeichnen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, d.h. C&sub1;-C&sub6;.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III ist R¹ vorzugsweise Wasserstoff, ein (t-Butyl)dimethylsilyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylaminocarbonylrest; R² ist vorzugsweise ein Methylrest; B ist vorzugsweise ein t-Butoxycarbonylrest und D ist vorzugsweise Wasserstoff.
- Verbindungen, die die größte Aktivität zeigen und damit am meisten bevorzugt sind, sind solche, bei denen sowohl X als auch Y -S- sind und bei denen die anderen Substituentengruppen ausgewählt sind aus den oben angegebenen bevorzugten Wahlmöglichkeiten.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III werden auf verschiedenen Synthesewegen erfindungsgemäß hergestellt.
- Zum Beispiel kann eine Verbindung (ID) der allgemeinen Formel I, worin beide Reste X und Y -S- sind; R¹ Wasserstoff ist; R² ein Methylrest ist; B ein Butoxycarbonylrest ist und D Wasserstoff ist, wie folgt hergestellt werden:
- Das Zwischenprodukt der Formel IA wird hergestellt, indem eine starke Base wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid zusammen mit tert.-Butylacetat, Schwefelkohlenstoff und Tributylzinnchlorid in einem nichtprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) und unter Inertatmosphäre umgesetzt wird. Diese Reaktion wird typischerweise bei niedriger Temperatur, z.B. etwa -75 bis -80ºC durchgeführt für die nächste Stufe.
- Das entstehende Zwischenprodukt der Formel IA wird mit 3R,4R-4-Acetoxy-3-[1R-(dimethyl-t-butylsiloxy)ethyl]-2- azetidinon, einer starken Base wie Natriumhydrid und einem nichtprotischen Lösungsmittel wie THF unter Inertatmosphäre umgesetzt unter Bildung des Zwischenproduktes der Formel IB. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -10ºC durchgeführt.
- Das Zwischenprodukt der Formel IB wird mit n-Chlorsuccinimid (NCS) und einer Base wie Diisopropylethylamin in einem nichtprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan und unter Inertatmosphäre umgesetzt, wobei das Zwischenprodukt der Formel IC entsteht. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer niedrigen Temperatur von etwa 0 bis -20ºC durchgeführt. Eine bestimmte Menge des weniger bevorzugten Isomers, bei dem B Wasserstoff ist und D der t-Butoxycarbonylrest, wird auch gebildet. Die Selektivität für das bevorzugte Isomer IC erhöht sich bei niedrigerer Reaktionstemperatur.
- Schließlich wird das Zwischenprodukt der Formel IC in Gegenwart eines nichtprotischen Lösungsmittels wie THF, Essigsäure und Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) und unter Inertatmosphäre in die Verbindung der Formel ID umgewandelt.
- Verbindungen, die identisch sind mit ID, außer daß B eine andere Estergruppe ist, können hergestellt werden, indem das geeignete Zwischenprodukt IA hergestellt und verwendet wird.
- Andere Produkte der allgemeinen Formel I und Produkte der allgemeinen Formel II sind erhältlich durch weitere Reaktion des Endproduktes der vorhergehenden Reaktionssynthese mit einem geeigneten elektrophilen Mittel in Gegenwart einer starken Base wie Dimethylaminopyridin, gemäß der folgenden Gleichung: Base, elektrophiles Mittel
- Die entstehenden Verbindungen der Formeln I und II können durch Silicagelchromatographie abgetrennt werden.
- Die hergestellte Verbindung der Formel I hängt ab von der Art des elektrophilen Mittels, wie in der beigefügten Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 elektrophiles Mittel
- Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin einer der Reste B und D ein Niedrigalkylrest statt Wasserstoff ist, können hergestellt werden auf Synthesewegen, die oben beschrieben sind, unter Verwendung des geeigneten t-Butylesters statt t-Butylacetat.
- Eine Verbindung (IF) der allgemeinen Formel I, worin X -CH&sub2;- ist und Y -S- ist; R¹ Wasserstoff ist; R² ein Methylrest ist; B ein t-Butoxycarbonylrest ist und D Wasserstoff ist, kann wie folgt hergestellt werden: J. Antibiotics, 36, 1034 (1983)
- Die Umwandlung des Zwischenproduktes IVA in das Zwischenprodukt IVB wird in Gegenwart einer starken Säure wie Trifluoressigsäure (TFA) durchgeführt, wobei H&sub2;S bei etwa 0ºC durchgeblasen wird, in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF). Nach der Silicagelchromatographie wird die Verbindung IVB mit n-Chlorsuccinimid (NCS) und einer Base wie Diisopropylethylamin in einem nichtprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan und unter Inertatmosphäre reagieren gelassen, wobei eine Mischung aus einem größeren Anteil der Verbindung IVC und einem kleineren Anteil der Verbindung IVD gebildet wird.
- Die zwei Verbindungen der Formel IVC und IVD sind Stereoisomere, die durch Photolyse reversibel umwandelbar sind.
- Die Verbindungen der Formeln IVC und IVD können desilyliert werden auf gleiche Weise wie vorher beschrieben und, falls erwünscht, anschließend einer elektrophilen Substitution unterzogen werden, auch wie oben beschrieben.
- Die Verbindungen (IG, IH) der allgemeinen Formel I, worin X -S- ist und Y -CH&sub2;- ist; R¹ Wasserstoff ist; R² ein Methylrest ist und im Fall von (IG) B ein t-Butoxycarbonylrest ist und D Wasserstoff ist und im Fall von (IH) B und D die umgekehrte Bedeutung haben, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Ethylhexansäure Mischung von Stereoisomeren
- Die erste Stufe dieser Synthese ist die Alkylierung von IVA mit Halogenallylacetat und die anschließende durch Palladium katalysierte Deallylierung, was VB liefert. Die Verbindung VB wird in die Verbindung VC umgewandelt unter Standarddetritylierungsbedingungen (z.B. durch Verwendung von Silbertrifluoracetat und Pyridin und anschließende Behandlung mit H&sub2;S). Die Umwandlung von VC in das Thiolacton VD wird ausgeführt unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan. Die Standard Wittig Olefinierung wird verwendet, um die stereoisomere Mischung der Verbindungen VE und VF zu erzeugen. Diese Stereoisomerenmischung kann dann unter Standardbedingungen disyliliert werden und die entstehende Mischung der Verbindungen IG und IH durch Silicagelchromatographie abgetrennt werden. Es ist jedoch bevorzugt, erst VG und VF durch Silicagelchromatographie abzutrennen und dann jedes Stereoisomer getrennt zu desilylieren.
- Es versteht sich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III auf üblichen Synthesewegen aus den geeigneten 3-substituierten 4-Acetoxy-azetidin-2-onen hergestellt werden können.
- Weitere interessante Verbindungen sind erhältlich, indem bei diesen Verbindungen der Formeln I, II und III der Erfindung, worin X -S- und Y -CH&sub2;- ist, die Thiagruppe X oxidiert wird. Zum Beispiel: Überschuß
- Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt: Tabelle 2 Formel Formel Formel Formel
- Unter Stickstoffatmosphäre wurden 20 g
- in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde auf -5ºC gekühlt unter Verwendung eines Naßeis/Acetonbades und 16 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zugegeben und anschließend wurden 0,0188 ml Benzylchlorformiat zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei -5ºC eine Stunde lang gerührt, wonach weitere 16 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,188 ml Benzylchlorformiat zugegeben wurden. Diese Reihenfolge wurde zwei weitere Male wiederholt, was zum Verschwinden des Ausgangsmaterials führte, was durch Dünnschichtchromatographie überwacht wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Ethylacetat und 35 ml H&sub2;O abgeschreckt, die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, zweimal mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, was eine Mischung der gewünschten Produkte lieferte. Die Abtrennung und Reinigung wurde erreicht durch Säulenchromatographie (Silicagel/9:1 Hexan: Ethylacetat(EtOAc)), was 2 bis 3 mg einer Mischung 1:1 von
- und 9 mg
- lieferte.
- Unter Verwendung des in J. of Antibiotics 36, S. 1034-39 (1983) beschriebenen Verfahrens wurde eine ausreichende Menge der Verbindung IVA hergestellt.
- Unter N&sub2;-Atmosphäre wurden 2,53 g IVA gelöst und mit 12 ml trockenen DHF von Aldrich vereinigt. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und 0,45 ml TFA wurden über einen Zeitraum von einer Minute zugegeben, wobei etwa eine Minute lang gerührt wurde. Das Eisbad wurde entfernt und H&sub2;S wurde drei Minuten lang durchgeblasen. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, mit 150 ml Et&sub2;O/75 ml H&sub2;O abgeschreckt. Die Et&sub2;O-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 75 ml frischem Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O- Extrakte wurden vereinigt, dreimal mit H&sub2;O gewaschen, eingeengt und auf Silicagel chromatographiert, wobei 2:1 Hexan:EtOAc verwendet wurde, was 0,82 g eines fahlgelben Öls (IVB) lieferte, dessen NMR mit der gewünschten Struktur übereinstimmte.
- Unter N&sub2;-Atmosphäre wurden 0,125 g
- in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die Mischung wurde auf -20ºC gekühlt, 41 mg NCS wurden zugegeben, dann wurden 0,054 ml Diisopropylethylamin in 5 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Mischung mit Dünnschichtchromatographie auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials untersucht, dann dreimal mit H&sub2;O, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert unter Verwendung von (Silicagel/9:1 Hexan:EtOAc), was 5 mg lp-Isomer und 63 mg mp-Isomer lieferte. Die NMR-Daten, H- und C13-Analyse, stimmten mit der gewünschten Struktur überein. Auf Basis von NOE-Versuchen wurde dem Hauptisomer die Struktur
- zugeordnet.
- 60 ml CCl&sub4; wurden entgast, indem N&sub2; 10 bis 15 Minuten lang durchgeblasen wurde und dann wurde das Material mit einer Sonnenlampe 9 Stunden lang in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, beleuchtet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie isoliert unter Verwendung von 6:1 Hexan:EtOAc.
- Unter Stickstoffatmosphäre wurden 28,5 mg
- in 8 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde auf -5ºC gekühlt und 0,122 g 4-Dimethylaminopyridin wurden zugegeben und anschließend 0,144 ml Benzylchlorformiat. Die Reaktionsrate, die mit Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht wurde, war bei -5ºC sehr langsam. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, um die Reaktionsrate zu erhöhen. Weitere 0,122 g 4-Dimethylaminopyridin und 0,144 ml Benzylchlorformiat wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Diese Reihenfolge wurde insgesamt viermal in Intervallen von einer Stunde wiederholt. Jedesmal wurde vor der Zugabe der Ansatz auf 5ºC abgekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, während in der 1 Stunde gerührt wurde, die der nächsten Zugabe voranging. Nach der letzten Zugabe zeigte die Überwachung mit DC, daß nur noch Spuren des Ausgangsmaterials vorhanden waren. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Ethylacetat verdünnt, sechsmal mit H&sub2;O gewaschen, zweimal mit 10 ml 1n HCl, viermal mit 25 ml H&sub2;O, einmal mit Kochsalzlösung, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und die Produkte mit Säulenchromatographie gereinigt und abgetrennt (Silicagel/9:1 Hexan:EtOAc), was 1 mg einer Mischung von Olefinen
- und 28,5 mg
- lieferte.
- Unter Stickstoffatmosphäre wurden in einem Kolben, der mit Aluminiumfolie eingewickelt war, um das Licht abzuhalten, 15 g der Verbindung VB in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und zur Lösung gerührt. Hierzu wurden 18 ml Natriumethylhexansäureethylacetat (1 Äquvalent) zugegeben, dann wurde eine Mischung aus 2 g Triphenylphosphin und 2 g Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladiumkomplex in einem Anteil zugegeben und stehengelassen. Die Mischung wurde nach 30 Minuten dünnschichtchromatographiert und es zeigte sich, daß etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Dann wurden je 0,4 g Triphenylphosphin und Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladiumkomplex zugegeben. Die Mischung wurde 45 weitere Minuten stehengelassen, dann mit 150 ml EtOAc und 50 ml 1n HCl, pH 2,0, abgeschreckt. Die organische Phase wurde geschüttelt und abgetrennt, einmal mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingeengt, was Feststoffe lieferte, die mit 125 ml Et&sub2;O verrieben wurden, filtriert wurden, gut mit Et&sub2;O gewaschen wurden und getrocknet wurden, was 9,2 g Feststoffe lieferte mit einem NMR, das mit der gewünschten Struktur übereinstimmte.
- Unter Stickstoffatmosphäre wurden in einer Ausrüstung, die mit Aluminiumfolie umwickelt war, um das Licht abzuhalten, 7,47 g der Ausgangstritylverbindung der Formel VC in 75 ml Dichlormethan und 1,6 ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung wurden 4,3 ml Pyridin zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und 5,85 g Ag CF&sub3; in 25 ml Dichlormethan mit ausreichend Methanol, um CF&sub3; Ag zu solubilisieren, wurden tropfenweise zugegeben. Die 10 Minuten nach Abschluß der Zugabe durchgeführte DC zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Der Ansatz wurde mit 125 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit 75 ml 1n HCl gewaschen. Die entstehende Suspension wurde durch einen Sinterglastrichter filtriert, was 7,3 g graue Feststoffe lieferte, nach Waschen mit Dichlormethan und Hexan und Trocknen an der Luft.
- Unter N&sub2;-Atmosphäre wurden diese Feststoffe in 175 ml frischem CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und auf 5ºC gekühlt unter schnellem Rühren. H&sub2;S-Gas wurde durch diese Suspension 5 Minuten lang durchgeblasen, wonach das Kühlbad entfernt wurde und die Reaktionsmischung eine Stunde und 45 Minuten lang gerührt wurde. Der Ansatz wurde dann entgast, indem N&sub2; durchgeblasen wurde, dann filtriert, um schwarze gummiartige Feststoffe zu entfernen. Die Filtrate wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, um Na&sub2;SO&sub4; zu entfernen, dann auf - 30ºC gekühlt und 2,74 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Kühlbad entfernt, der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß des Rührens wurde der Ansatz auf 1/2 des Volumens eingeengt, Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt und die Filtrate wurden chromatographiert (Silicagel/9:1 Hexan: EtOAc), was 1,21 g des Produkts der Formel VD lieferte.
- 1,51 g der Verbindung VD wurden mit 1,88 g (Triphenyl)- P=CHCO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; und 15 ml Benzol vereinigt und bei mildem Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Der Ansatz wurde eingeengt und chromatographiert (Silicagel/4:1 Hexan: EtOAc), was 0,34 g der Verbindung VE und 0,3 g der Verbindung VF lieferte. Dann wurden unter N&sub2;-Atmosphäre 0,28 g der Verbindung VD in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,44 ml Essigsäure und 2,1 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde aufgearbeitet, indem er auf 75 ml mit Ethylacetat verdünnt wurde, dreimal mit H&sub2;O, einmal mit Kochsalzlösung, einmal mit H&sub2;O, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde, filtriert wurde, eingeengt und chromatographiert wurde (Silicagel/1:1 Hexan:EtOAc), was 0,181 g Produkt lieferte. (Mischung der Stereoisomere)
- Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 2 wurden 80 mg
- in 0,11 g der gewünschten Verbindung (I) umgewandelt, worin X und Y beide -S- sind, R¹ ein Phenylmethyloxycarbonylrest ist, R² ein Methylrest ist, B ein t-Butoxyrest ist und D Wasserstoff ist:
- Unter N&sub2;-Atmosphäre wurden 21 mg der obigen Form der Verbindung I in 1 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 5ºC gekühlt und 10 mg 85 % 3-Chlorperoxybenzoesäure wurden zugegeben und der Ansatz 70 Minuten lang rührengelassen, wonach eine Dünnschichtchromatographie die Gegenwart von zwei Sulfoxiden und nur noch Spuren von Ausgangsmaterial zeigte. Der Ansatz wurde mit 25 ml Ethylacetat und 10 ml H&sub2;O verdünnt und es wurde ausreichend Na- Bisulfit zugegeben, daß sich bei Verwendung von Iodstärkepapier ein negativer Test auf Peroxide ergab. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, dreimal mit H&sub2;O, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und chromatographiert (Silicagel/1:1 Hexan: EtOAc), was 5,6 mg des weniger polaren Isomers und 6,8 mg des polareren Isomers lieferte.
- 120 ml 1M LiN(Si(CH&sub3;)&sub3;)&sub2; wurden in einen Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre gegeben und auf -78ºC gekühlt. 16,2 ml (0,12 mol) t-Butylacetat wurden in einer solchen Rate zugegeben, daß eine Temperatur von -70ºC erhalten blieb. Die Mischung wurde bei -70ºC 10 Minuten lang stehengelassen und dann wurden 24 ml CS&sub2; zugegeben. Die Mischung wurde rot und die Temperatur stieg auf -30ºC an. Die Mischung wurde dann wieder auf -70ºC gekühlt und 10 Minuten lang gerührt, dann auf 0ºC erwärmen gelassen und schließlich wieder auf -70ºC gekühlt. Die Mischung dickte ein. 16,25 ml (0,06 mol) Tributylzinnchlorid wurden in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur unter oder gleich -60ºC blieb. Die waren.
- 8,8 g (0,021 mol) des obigen Produktes wurden mit 155 ml Tetrahydrofuran in einem Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre vereinigt und zur Lösung gerührt. 25,5 ml Essigsäure wurden zugegeben und anschließend 61,4 ml TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid) in 1M THF und der Ansatz wurde 20 Stunden lang gerührt, was zu einer fahlgelben Lösung führte. Die Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, d.h. mit 750 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 100 ml H&sub2;O, einmal mit 100ml Kochsalzlösung, einmal mit 100ml H&sub2;O, einmal mit 100ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und mit Isopropylether verrieben, was das Produkt (4,64 g) ergab. Weitere 0,53 g wurden erhalten bei Chromatographie der Mutterlauge (50:50 Hexan:Ethylacetat), was insgesamt 5,17 g (81 %) [2-[6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-2,4-dithia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yliden]-1,1-dimethylethylpropansäureester, [5S- [3Z, 5α, 6α, (R*)]] als Produkt der Formel ID ergab.
- 15 mg [2-[6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-2,4-dithia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yliden]-1,1-dimethylethylpropansäureester, [5S-[3Z, 5α, 6α (R*)]], der gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, wurden in 1,5 ml CDCl&sub3; in einem Kolben unter Stickstoffatmosphäre gelöst und auf -5ºC in einem gemischten Eis/Acetonbad gekühlt. 6 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden zugegeben und anschließend 0,06 ml Pivaloylchlorid und 30
- (Es wurde noch mehr Produkt erhalten, indem die Mutterlauge chromatographiert wurde).
- 9,35 g (0,022 mol) des obigen Produktes wurden in 225 ml Methylenchlorid in einem Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre gelöst und in die Lösung eingerührt. Die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt und 2,96 g (0,022 mol) N-Chlorsuccinimid (NCS) wurden zugegeben. Eine Methylenchloridlösung (100 ml), die 3,89 ml (0,022 mol) Diisopropylethylamin enthielt, wurde dann zu der Lösung über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde auf -20ºC bei konstantem Rühren gehalten. Eine Dünnschichtchromatographie wurde 15 Minuten nach Zugabe der Base durchgeführt und zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Die Lösung wurde dann auf 750 ml mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 150 ml Wasser, einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 4:1 Hexan:EtOAc, was 8,8 g (91 %) Feststoffe lieferte, die eine 19:1-Mischung der Doppelbindungsisomeren von [6-[1-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-2,4-dithia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yliden]-1,1-dimethylethylessigsäureester, [5R-[3E, 5α, 6α, (R*)]] der Formel IC
- waren.
- 8,8 g (0,021 mol) des obigen Produktes wurden mit 155 ml Tetrahydrofuran in einem Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre vereinigt und zur Lösung gerührt. 25,5 ml Essigsäure wurden zugegeben und anschließend 61,4 ml TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid) in 1M THF und der Ansatz wurde 20 Stunden lang gerührt, was zu einer fahlgelben Lösung führte. Die Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, d.h. mit 750 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 100 ml H&sub2;O, einmal mit 100ml Kochsalzlösung, einmal mit 100ml H&sub2;O, einmal mit 100ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und mit Isopropylether verrieben, was das Produkt (4,64 g) ergab. Weitere 0,53 g wurden erhalten bei Chromatographie der Mutterlauge (50:50 Hexan:Ethylacetat), was insgesamt 5,17 g (81 %) [2-[6-(1- Hydroxyethyl)-7-oxo-2,4-dithia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3- yliden]-1,1-dimethylethylpropansäureester, [5S-[3Z, 5α, 6α, (R*)]] als Produkt der Formel ID ergab.
- 15 mg [2-[6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-2,4-dithia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yliden]-1,1-dimethylethylpropansäureester, [5S-[3Z, 5α, 6α (R*)]], der gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, wurden in 1,5 ml CDCl&sub3; in einem Kolben unter Stickstoffatmosphäre gelöst und auf -5ºC in einem gemischten Eis/Acetonbad gekühlt. 6 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden zugegeben und anschließend 0,06 ml Pivaloylchlorid und 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 12 mg DMAP und 0,12 ml Pivaloylchlorid zugegeben, wobei weitere 30 Minuten lang gerührt wurde. Die DC zeigte, daß weiterhin Ausgangsmaterial vorhanden war. Weitere 12 mg DMAP und 0,12 ml Pivaloylchlorid wurden zugegeben, wobei weitere 30 Minuten gerührt wurde. Die DC wurde wiederholt und zeigte, daß weiterhin eine kleine Menge Ausgangsmaterial vorhanden war. Ein Teil der Probe wurde mit NMR untersucht und zeigte ein Verhältnis von Produkt zu Ausgangsmaterial von ungefähr 4:1. Die Zugabe von 12 mg DMAP und 0,012 ml Pivaloylchlorid wurde ein weiteres Mal wiederholt. Die DC zeigte, daß Spuren von Ausgangsmaterial verblieben waren. Die Mischung wurde dann mit 50 cm³ Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie mit Silicagel unter Verwendung von 3:1 Hexan:Ethylacetat lieferte 16,2 mg des Produkts (84 %) [7-Oxo-6-[1-[[(1,1-dimethyloxy)carbonyl]oxy]ethyl]-2- thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yliden]-1,1-dimethylethylessigsäureester [5R-[3E, 5α, 6α (R*)]].
- Um Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, bezüglich ihrer relativen Wirksamkeit als Elastase-Inhibitoren zu testen, wurde der Enzymassay zur Hemmung von Elastase aus menschlichen polymorphokernigen Leukozyten über die Hydrolyse von N-t-Boc-alanyl-alanyl-propylalanin- p-nitroanilid angewendet. Für dieses Protokoll werden diese Reagenzien verwendet:
- 0,05 M TES (N-tris[hydroxymethyl]methyl-2-aminoethansulfonsäure)-Puffer, pH 7,5;
- 0,2 mM N-t-Boc-alanyl-alanyl-prolyl-alanin-p-nitroanilid (Boc-AAPAN).
- Das Substrat wurde zuerst hergestellt, indem der Feststoff (Molekulargewicht 550) in 10,0 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst wurde. Der Puffer wurde dann zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ml zu erreichen.
- Für dieses Protokoll wurden auch verwendet:
- ein roher Extrakt von menschlichen polymorphokernigen Leukozyten (PMN), die Elastaseaktivität aufwiesen und Inhibitoren (Cephalosporinester), die zu testen waren, die vor der Verwendung in DMSO gelöst wurden.
- Das Testverfahren, das als Teil des Protokolls befolgt wurde, bestand darin, 0,01 bis 0,1 ml DMSO mit oder ohne Inhibitor zu 1,0 ml 0,2 mM Boc-AAPAN in einer Küvette zuzugeben. Nach dem Vermischen wurde eine Messung bei 410 mu durchgeführt, um eine spontane Hydrolyse aufgrund der Gegenwart der Testverbindung nachzuweisen. Dann wurden 0,05 ml PMN-Extrakt zugegeben und die Rate der Veränderung der optischen Dichte ( OD/min) wurde gemessen und aufgezeichnet bei 410 mu unter Verwendung eines Spektrophotometers, Modell Beckman 35.
Claims (25)
1. Verbindung der Formel I, II oder III
worin
X und Y jeweils -S- oder -CH&sub2;- sind, wobei mindestens
eine der Komponenten X und Y -S- ist oder alternativ X
-SO- oder -SO&sub2;- ist und Y -CH&sub2;- ist;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Tri(niedrigalkyl)silylresten, -COOR" und
-CONHR"', worin
R" und R"', jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Niedrigalkyl- und
Phenyl(niedrigalkyl)resten;
R² ein Niedrigalkylrest ist;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxyresten;
einer der beiden Reste B und D ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus (Niedrigalkyl)oxycarbonyl-,
(Niedrigalkenyl)oxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- und
Phenyl(niedrigalkyl)oxycarbonylresten und der andere der
Reste B und D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und Niedrigalkylresten; wobei der
Ausdruck "niedrig" sowohl geradkettige als auch
verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin D Wasserstoff ist.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
Benzylaminocarbonyl- und Benzoxycarbonylresten und D
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Niedrigalkylresten und Wasserstoff.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff ist,
R² ein Methylrest ist, B ein t-Butoxycarbonylrest ist
und D Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff ist,
R² ein Methylrest ist, B ein Benzoxycarbonylrest ist
und D Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff ist,
R² ein Methylrest ist, B ein Allyloxycarbonylrest ist
und D Wasserstoff ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff ist,
R² ein Methylrest ist, B ein t-Butoxycarbonylrest ist
und D ein Methylrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, worin X und Y beide -S-
sind.
9. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, worin R² ein
Methylrest ist und D ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff und Niedrigalkylresten.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin D Wasserstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin B ein
t-Butoxycarbonylrest ist.
12. Verbindung nach Anspruch 9, worin X und Y beide -S-
sind.
13. Verbindung nach Anspruch 9, worin X -CH&sub2;- ist, Y -S-
ist, B ein t-Butoxycarbonylrest ist und D Wasserstoff
ist.
14. Verbindung der Formel III nach Anspruch 1, worin R³
Wasserstoff ist und D ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Niedrigalkylresten und Wasserstoff.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin D Wasserstoff ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin B ein
t-Butoxycarbonylrest ist.
17. Verbindung nach Anspruch 14, worin X -S- ist und Y
-CH&sub2;- ist.
18. Verbindung nach Anspruch 14, worin X und Y beide -S-
sind.
19. Verbindung nach Anspruch 3, worin X -CH&sub2;- ist und Y
-S- ist.
20. Verbindung nach Anspruch 3, worin X -S- und Y -CH&sub2;-
ist.
21. Verbindung nach Anspruch 3, worin X -SO- oder -SO&sub2;-
ist.
22. Verbindung nach Anspruch 9, worin X -SO- oder -SO&sub2;-
ist.
23. Pharmazeutisches Präparat umfassend eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) nach einem
der vorhergehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch
annehmbares Verdünnungsmittel oder einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger.
24. Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach einem
der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als
Arzneimittel.
25. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder
(III) nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des
Respiratory-distress-Syndroms bei Erwachsenen,
verwandter entzündlicher Zustände, des Lungenemphysems
oder der Polyarthritis.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/359,548 US5132300A (en) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | Beta-lactam elastase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69011747D1 DE69011747D1 (de) | 1994-09-29 |
DE69011747T2 true DE69011747T2 (de) | 1994-12-22 |
Family
ID=23414295
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69011747T Expired - Fee Related DE69011747T2 (de) | 1989-06-01 | 1990-06-01 | Beta-lactam-Elastase-Inhibitoren. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5132300A (de) |
EP (1) | EP0401049B1 (de) |
JP (1) | JPH0780891B2 (de) |
AT (1) | ATE110388T1 (de) |
CA (1) | CA2017920C (de) |
DE (1) | DE69011747T2 (de) |
DK (1) | DK0401049T3 (de) |
ES (1) | ES2060042T3 (de) |
FI (1) | FI96314C (de) |
IE (1) | IE64767B1 (de) |
PT (1) | PT94243B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
US5474993A (en) * | 1994-06-14 | 1995-12-12 | Sterling Winthrop, Inc. | Lactam inhibitors of cholesterol esterase |
US7504228B2 (en) * | 2001-06-05 | 2009-03-17 | Qlt Inc. | Integrin linked kinase modulation of monocyte activation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4493839A (en) * | 1982-05-24 | 1985-01-15 | Merck & Co., Inc. | 1-Carbapenem-3-carboxylic esters as anti-inflammatory agents |
US4797396A (en) * | 1984-07-02 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | β-Lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4847247A (en) * | 1984-07-30 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
EP0265117B1 (de) * | 1986-10-16 | 1992-06-17 | Merck & Co. Inc. | Antibakterielle, 2-substituierte Alkyl-Carbapeneme |
-
1989
- 1989-06-01 US US07/359,548 patent/US5132300A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-30 CA CA002017920A patent/CA2017920C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-01 PT PT94243A patent/PT94243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-01 IE IE196490A patent/IE64767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-01 ES ES90306030T patent/ES2060042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-01 FI FI902725A patent/FI96314C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-01 JP JP2145259A patent/JPH0780891B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-01 DK DK90306030.9T patent/DK0401049T3/da active
- 1990-06-01 EP EP90306030A patent/EP0401049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-01 DE DE69011747T patent/DE69011747T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-01 AT AT90306030T patent/ATE110388T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT94243B (pt) | 1997-01-31 |
DE69011747D1 (de) | 1994-09-29 |
JPH0381279A (ja) | 1991-04-05 |
FI96314C (fi) | 1996-06-10 |
PT94243A (pt) | 1991-02-08 |
US5132300A (en) | 1992-07-21 |
EP0401049A3 (de) | 1991-12-27 |
CA2017920A1 (en) | 1990-12-01 |
IE901964L (en) | 1990-12-01 |
CA2017920C (en) | 1999-07-06 |
DK0401049T3 (da) | 1994-09-19 |
EP0401049A2 (de) | 1990-12-05 |
IE64767B1 (en) | 1995-09-06 |
ATE110388T1 (de) | 1994-09-15 |
FI902725A0 (fi) | 1990-06-01 |
ES2060042T3 (es) | 1994-11-16 |
FI96314B (fi) | 1996-02-29 |
EP0401049B1 (de) | 1994-08-24 |
JPH0780891B2 (ja) | 1995-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69631141T2 (de) | Biologisch aktive peptide und ihre zubereitungen und verwendungen | |
DE2758937C2 (de) | ||
DE68923033T2 (de) | Beta-lactam-Derivate. | |
CH648848A5 (de) | 1h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-2-acrylsaeureamid-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
FR2476089A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes | |
CH646980A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. | |
DD270074A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines penems | |
DE2801644A1 (de) | Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung | |
DE69011747T2 (de) | Beta-lactam-Elastase-Inhibitoren. | |
EP0416401A2 (de) | Verwendung von Phospholipid-Derivaten als antivirale Arzneimittel und neue Phospholipide | |
DE68913498T2 (de) | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolsäure-derivate. | |
EP0195963A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbapenemzwischenprodukten | |
DE69012145T2 (de) | Beta-lactamderivate. | |
DE3344317A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-thiacephem- und (5r)-penemderivaten sowie diese verbindungen | |
EP0029966A2 (de) | Cephalosporinderivate, und deren Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
CH644608A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenverbindungen zur durchfuehrung des verfahrens. | |
DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
DE69226638T2 (de) | Verfahren zur trennung von gibberellinmischungen | |
CH646176A5 (de) | Beta-lactam-antibiotika mit beta-lactamase-hemmwirkung. | |
DE3521722C2 (de) | ||
DE68923673T2 (de) | Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden. | |
CH628620A5 (en) | Process for the preparation of sulphinylazetidinone compounds | |
DE3823612A1 (de) | Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen | |
DE2657709A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n hoch 1 -(2-tetrahydrofuryl)-5- fluoruracil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |