CH648848A5 - 1h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-2-acrylsaeureamid-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

1h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-2-acrylsaeureamid-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH648848A5
CH648848A5 CH2187/80A CH218780A CH648848A5 CH 648848 A5 CH648848 A5 CH 648848A5 CH 2187/80 A CH2187/80 A CH 2187/80A CH 218780 A CH218780 A CH 218780A CH 648848 A5 CH648848 A5 CH 648848A5
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CH
Switzerland
Prior art keywords
pyrrolo
benzodiazepine
general formula
methyl
acid amide
Prior art date
Application number
CH2187/80A
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English (en)
Inventor
Yasuo Ueda
Yoshio Kagitani
Eiji Sako
Tadakazu Suyama
Nobuhiko Komatsu
Daisuke Satoh
Original Assignee
Green Cross Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1H-Pyr- 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-
rolo [2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-V erbin- 11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryl-
dungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen säureamid,
Formel I zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung s0 5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamyloxy-8-methyl-
maligner Neoplasien eignen und sich durch eine niedrige 5-oxo-l l-sulfino-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-
Toxizität auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfin- acrylsäureamid,
dung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patent- 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-l 1-sul-
ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. fino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
Der Ausdruck «Acylrest» bedeutet vorzugsweise eine Ben- 55 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-l 1-sul-
zoylgruppe oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- fino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
atomen, eine Carbamylgruppe, die am Stickstoffatom durch 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-carbamyloxy-8-methyl-5-oxo-l 1-
eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen- sulfino-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acryl-
stoffatomen substituiert sein kann, oder einen Alkoxycarbo- säureamid und nylrest, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. 60 5,10,11,1 la-Tetrahydro-8-methyl-9-methoxy-carbonyloxy-5-
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen oxo-1 l-sulfo-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acryl-
Formel I sind nachstehend angegeben: säureamid und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze.
5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5- Die Sulfinsäurederivate oder deren Salze der allgemeinen oxo-11 -sulfo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-2-acryl- 65 Formel I werden hergestellt durch Umsetzen einer reaktions-
säureamid, fähigen Schwefelverbindung aus der Gruppe dischweflige
5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo- Säure, Thio-dischwefelsäure, Dithionsäure, dithionige Säure,
11 -sulfo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-2-acryl- deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, Alkali- oder Erd
5
648848
alkalimetallsulfit oder -bisulfit und Schwefeldioxid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmitel, mit PBÀ oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel II oder III
CONH,
(II)
CONH,
(III)
in denen Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt.
Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Benzol und Hexan. Gegebenenfalls können diese Lösungsmittel auch im Gemisch oder im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Schwefelverbindung wird entweder unmittelbar oder in Form einer Lösung oder Suspension in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel verwendet. Es ist auch möglich, ein Reduktionsmittel, wie Zinkstaub, und schweflige Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III umzusetzen. In jedem Fall verläuft die Umsetzung bei Temperaturen um Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isoliert werden, beispielsweise durch Konzentrieren, Ausfällen und Chromatographie. Zur Vermeidung einer weiteren Oxidation wird unter einem Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet.
Die 11-Sulfinsäurederivate der allgemeinen Formel I, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III nach den vorstehenden Verfahren erhalten werden, bei denen Ri, R2 und Y sämtlich oder teilweise Wasserstoffatome bedeuten, werden nach üblichen Verfahren in entsprechende Verbindungen überführt, in denen die Reste Ri und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben.
Die Sulfonsäurederivate der allgemeinen Formel I oder deren Salze lassen sich aus den 11-Sulfinsäurederivaten oder deren Salzen nach üblichen Methoden durch Oxidation herstellen. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise freier Sauerstoff oder ein freien Sauerstoff enthaltendes Gas verwendet werden, das durch eine Lösung des Sulfinsäurederi-30 vats geleitet wird.
Die Toxizität und die Antitumoraktivität der Verbindungen der Erfindung geht aus der nachstehenden Tabelle I hervor. Die Versuchsmethodik ist nachstehend angegeben.
35 Bestimmung der Toxizität:
Die zu untersuchende Verbindung wird in physiologischer Kochsalzlösung in unterschiedlichen Konzentrationen nach der Reihenverdünnungsmethode (übliches Mengenverhältnis 1:1,5) suspendiert. Jede Lösung wird Gruppen von 8 bis 12 40 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 21 g intraperitoneal gegeben. Die LD50-Werte werden über einen Versuchszeitraum von 3 Wochen durch Probit-Analyse bestimmt.
45 Bestimmung der Antitumoraktivität:
Jeweils 106 Zellen Leukämie P388 werden Gruppen von jeweils 8 bis 12 männlichen Mäusen des CDFi-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 20 g überimpft. Die zu untersuchende Verbindung wird 24 Stunden nach der so Überimpfung während sechs aufeinanderfolgenden Tagen in bestimmten Dosen intraperitoneal gegeben. Sodann wird für jede Maus die durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen bestimmt. Die Verlängerung der Überlebenszeit ist ein Indiz für die Wirksamkeit der Verbindung. Sie wird nach folgender 55 Gleichung berechnet:
Verlängerung der Überlebenszeit (%)
durchschnittliche Überlebenszeit (Tage) der behandelten Gruppe durchschnittliche Uberlebenszeit (Tage) der unbehandelten Gruppe x 100
Tabelle I
R2
r3
LDso (mg/kg)
Tagesdosis*) (mg/kg)
Verlängerung der Überlebenszeit
H H SO2H
COCHj H SO2H
CONH2 H SChH
COOCHa H SChH
2,18 0,12 212,0
2,54 0,12 210,0
2,37 0,12 200,3
2,56 0,12 198,7
648848
6
Tabelle I (Fortsetzung)
Ri
R;
Rj
LDso
Tagesdosis*)
Verlängerung der
(mg/kg)
(mg/kg)
Überlebenszeit
H
COCH3
SO2H
2,50
0,12
233,3
COCHs
COCH3
SO2H
2,62
0,12
190,0
CONH2
COCHs
SO2H
2,84
0,12
201,3
H
H
SOsH
2,21
0,12
213,1
COCH3
H
SO3H
2,68
0,12
213,3
CONH2
H
SOsH
2,40
0,12
217,1
COOCH3
H
SO3H
2,55
0,12
206,7
H
COCH3
SO3H
2,43
0,12
198,6
COCH3
COCH3
SO3H
2,81
0,12
193,3
CONH2
COCH3
SOsH
2,80
0,12
197,2
H
H
S02Na
2,28
0,12
209,2
H
H
SO2K
2,31
0,12
208,6
COCHs
H
S02Na
2,60
0,12
199,6
H
H
SOsNa
2,31
0,12
209,9
H
COCHs
SOsNa
2,51
0,12
216,4
COCH3
COCH3
S02Na
2,71
0,12
200,0
COCHs
COCH3
SOsNa
3,04
0,12
201,0
PBA
0,73
0,12
216,7
Anm.: *) Die Tagesdosis wird ausgedrückt durch die Menge an PBA, d.h. 5,10, 2-acrylsäureamid.
Die Beispiele erläutern das erfingundsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-11 -methoxy-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-[l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionat in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 35°C gerührt und sodann mit 2000 ml n-Butanol gründlich verrührt. Hierauf wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen, mit 800 ml Chloroform versetzt und auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit den Abmessungen 40 x 1000 mm gegeben. Die adsorbierte Phase wird mit einem Gemisch von Methanol und Chloroform (1:4) entwickelt. Die Fraktion mit der gewünschten Substanz wird bioautographisch (Staphylo-coccus aureus) durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Gemisch von Äthylacetat und Methanol 4:1) nachgewiesen. Die gewünschte Fraktion wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert. Diese Substanz wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,75 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-l 1 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid als Natriumsalz in gelben Nadeln vom F. 253,7 bis 256,7°C erhalten.
CisHisNsOöSiNa;
Ber.: C 50,58; H 4,24; N 9,83; S 7,50; Na 5,38 Gef. C 51,24; H 4,29; N 9,59; S 7,61; Na 5,30
IR-Absorptionsspektrum: 1670,1410,1220,1040 cm-'.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-11 -methoxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-
1,11 a-Tetrahydro-5,1 l-dihydroxy-8-methyl-l H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-
30 [l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamidin 100ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionit in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 30 bis 45°C gerührt. Hierauf werden 2000 ml n-Butanol zugegeben und das Gemisch wird gründlich verrührt. Sodann wird die 3s Butanolschicht abgetrennt und eingedampft. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Butanols wird der Rückstand erneut in Wasser gelöst und auf eine mit Amberlite XAD-2 gefüllte Säule mit den Abmessungen 40 x 100 mm aufgesetzt. Diese Säule wird sodann mit einem Gemisch von 40 Methanol und Wasser (8:2) eluiert. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wird die gewünschte Fraktion isoliert und abgetrennt. Die Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Benzol umkristallisiert. Es werden 45 0,8 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 241,3 bis 245,1 °C erhalten.
50 C20H21N3O7S1;
Ber.: C 53,68; H 4,73; N 9,39; S 7,16 Gef.: C 52,95; H 4,68; N9,21; S 7,01
55 Ir-Absorptionsspektrum: 1690,1400,1210,1035 cm-1.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-l 1 -methoxy-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-60 [l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamidin 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionat in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 35°C gerührt, sodann mit 2000 ml n-Butanol versetzt und kräftig verrührt. Danach wird die Butanolschicht abgetrennt, über 65 Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Methanol sowie nochmals aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,7 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro- 10-acetyl-9-hydroxy-8-
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methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodia-zepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 249,6 bis 253,2°C erhalten.
CisHISNjOÔSI;
Ber.: C 53,33; H 4,72; N 10,36; S 7,91 Gef.: C 52,95; H 4,68; N 10,62; S 8,00
IR-Absorptionsspektrum: 1700,1410,1200,1040 cm-1.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 2 wird 1 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamyloxy-11 -methoxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyr-rolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 0,65 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carba-myloxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-[l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 210,1 bis 211,9°C erhalten.
CmP-hoN-iCbS;
Ber.: C 50,89; H 4,50; N 12,50; S 7,15 Gef.: C 50,70; H 4,33; N 12,45; S 7,08
IR-Absorptionsspektrum: 1690,1400,1210,1030 cm-'.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 3 werden 2 g 5,1 la-Dihydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryl-säureamid umgesetzt. Es werden 1,82 g 5,10,11,11 a-Tetra-hydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 251,6 bis 255,3°C erhalten.
C16H17N3O5S1;
Ber.: C 52,88; H 4,72; N 11,56; S 8,82.
Gef.: C 52,70; H 4,69; N 11,80; S 8,79.
IR-Absorptionsspektrum: 1620,1410,1210,1040 cm-'.
Beispiel 6
Gemäss Beispiel 1 werden 2 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-11 -hydroxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c] [l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 1,65 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryl-säureamid-Natriumsalz in hellgelben Nadeln vom F. 211,2 bis 213,5°C erhalten.
CisHisNsOöSiNa;
Ber.: C 50,60; H 4,25; N 9,83; S 7,50; Na 5,38 Gef.: C 50,30; H 4,31; N 9,84; S 7,70; Na 5,42.
IR-Absorptionsspektrum: 1640,1410,1200,1090 cm"'.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 1 werden 2 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-carbamyloxy-11 -methoxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-[l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 1,28 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-carbamyloxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-2-acryl-säureamid-Natriumsarz in hellgelben Nadeln vom F. 216,3 bis 219,2°C erhalten.
Ci7Hi7N»06SiNa;
Ber.: C 47,66; H 4,00; N 13,08; S 7,48; Na 5,37. Gef.: C 47,78; H 3,99; N 13,13; S 7,43; Na 5,30.
IR-Absorptionsspektrum: 1640,1400,1200,1090 cm"1.
Beispiel 8
5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-l 1-methoxy-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryl-säureamid wird gemäss Beispiel 1 zum 5,10,11,1 la-Tetra-hydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-N atriumsalz umgesetzt.
2 g dieses Salzes werden in 250 ml Wasser gelöst. Durch die Lösung wird Luft hindurchgeleitet. Danach wird die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und sodann mit dem 4fachen Volumen Chloroform versetzt und auf den Kopf einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit dem Abmessungen 40 x 100 mm gegeben. Die Säule wird mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform entwik-kelt. Die Fraktion mit der gewünschten Verbindung wird unter vermindertem Druck eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfo-1 H-pyrrolo [2,1 -c]-[l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in gelben Kristallen vom F. 261 bis 262,5°C erhalten.
CisHisNjCbSiNa;
Ber.: C 48,76; H 4,09; N 9,48; S 7,23; Na 5,18 Gef.: C 48,85; H 4,11; N 9,52; S 7,18; Na 5,10.
IR-Absorptionsspektrum: 1650,1410,1210,1030 cm-'.
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-acetoxy-11 -methoxy-8-methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodia-zepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird 30 Minuten gerührt. Gleichzeitig wird in die Lösung gasförmiges Schwefeldioxid eingeleitet. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit 2000 ml n-Butanol versetzt und gründlich verrührt. Danach wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird getrocknet und aus einem Gemisch von Methanol und Benzol umkristallisiert. Sodann werden die Kristalle in 300 ml Methanol gelöst. Durch diese Lösung wird während etwa 4 Minuten Sauerstoff geleitet. Hierauf wird die Lösung mittels einer Amberlite XAD-2 Säule gemäss Beispiel 2 fraktioniert. Die Fraktion mit dem gewünschten Produkt wird eingedampft und umkristallisiert. Es werden 1,62 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-l 1-sulfo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 231,4 bis 235,4°C erhalten.
C18H19N3O7S1:
Ber.: C 51,3; H 4,54; N 9,97; S 7,61 Gef.: C 50,9; H 4,62; N 9,83; S 7,55
IR-Absorptionsspektrum: 1660,1420, 1210,1020 cm-'.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-acetoxy-8-methyl-11 -methoxy-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-[l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 18g Kaliumsulfit in 1800 ml Wasser versetzt. Nach Zusatz von 2 g Zinkstaub wird das
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Gemisch etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2000 ml n-Butanol versetzt und gründlich verrührt. Hierauf wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das getrocknete Produkt wird in einem Gemisch von Wasser und Methanol (1:1) gelöst. Durch die Lösung wird etwa 3 Stunden Sauerstoff in langsamem Strom geleitet. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 wird sodann die Lösung mittels einer Amberlite XAD-2 Kolonne fraktioniert. Die Produktfraktion wird eingedampft und umkristallisiert. Es werden 1,23 g 5,10,11,1 la-Tetra-hydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11 -sulfo-1 H-pyr-rolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryIsäureamid-Kaliumsalz in gelben Nadeln vom F. 221,3 bis 223,7°C erhalten.
C20H20N3O8S1K;
Ber.: C 47,90; H 4,02; N 8,38; S 6,39; K 7,80 Gef.: C 47,77; H 3,98; N 8,41; S 6,44; K 7,75
IR-Absorptionsspektrum: 1680,1410, 1210,1035 cm-'.
Beispiel 11
Gemäss Beispiel 7 wird das 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-car-bamyloxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c]-[1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz hergestellt. 1 g dieses Salzes wird in 150 ml Wasser gelöst und gemäss Beispiel 8 umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus
Methanol werden 0,72 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-carbamyl-oxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzo-diazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in gelben Nadeln vom F. 241,6 bis 243,2°C erhalten.
Ci7HnN407SiNa;
Ber.: C 45,95; H 3,86; N 12,61; S 7,21; Na 5,17 Gef.: C 46,20; H 4,05 N 13,10; S 7,17; Na 5,08.
IR-Absorptionsspektrum: 1680,1400,1220,1040 cm-1.
Beispiel 12
15 2 g 5,10,11,11 a-Tetrahydro-8-methyl-11 -methoxy-9-meth-oxy-carbonyloxy-5-oxo-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodia-zepin-2-acrylsäureamid werden gemäss Beispiel 9 umgesetzt. Es werden 1,37 g 5,10,11,1 la-Tetrahydro-8-methyl-9-meth-oxycarbonyloxy-5-oxo-11 -sulfo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzo-20 diazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 232,3 bis 236,8°C erhalten.
C18H19N3O8S1;
25 Ber.: C 49,43; H 4,38; N 9,61; S 7,33 Gef.: C 50,10; H 4,40; N 9,65; S 7,28.
IR-Absorptionsspektrum: 1620,1415,1220,1030 cm-'.
B

Claims (4)

  1. 648848
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Sulfmsäurerest darstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. lH-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid- Verbindungen der allgemeinen Formel I
    CONH,
    in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R3 einen Sulfin-säurerest SO2X oder Sulfonsäurerest SO3X darstellt, wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.
  3. 3 648 848
    und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine reak- deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, Alkali- oder Erdalka-tionsfähige Schwefelverbindung aus der Gruppe dischweflige limetalisulfit oder -bisulfit und Schwefeldioxid mit einer VerSäure, Thio-dischwefelsäure, Dithionsäure, dithionige Säure, bindung der allgemeinen Formel III
    CONH,
    (H^
    in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel, Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diäthyläther,
    Benzol, Hexan, deren Gemisch oder ein Gemisch eines dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet wird.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Sulfon-20 säurerest SO3X darstellt, wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a
    CONH,
    (I-a)
    35
    in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz oxidiert.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit freiem Sauerstoff oder einem freien Sauerstoff enthaltenden Gas durchführt.
    13. Arneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.
    Es ist bekannt, dass die nachstehend aufgeführten drei Ver- methyl-5-oxo-1 H-pyrrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-2-acryl-bindungen 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9,11 -dihydroxy-8- säureamid («PBA») der Formel A
    OH
    H~C
    648848
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Sulfonsäurerest darstellt.
    4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, wobei das Kation einen Alkali- oder
    (I)
    Erdalkalimetallkation darstellt.
    15 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Sulfln-säurerest SO2X bedeutet,wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine reaktionsfähige Schwefelverbindung aus der Gruppe dischweflige
    20 Säure, Thio-dischwefelsäure, Dithionsäure, dithionige Säure, deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, Alkali- oder Erdalkalimetallsulfit oder -bisulfit und Schwefeldioxid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III
    CONH,
    (II)
    CONH,
    (III)
    in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-niederalkylrest darstellt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
    so 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Benzol, Hexan oder deren Gemisch oder ein Gemisch eines der vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser verwendet wird, ss 8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1 H-Pyrrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Ver-bindungen der allgemeinen Formel I-b so2H
    (I-b)
    CONH,
  4. 4
    sowie die Verbindung mit einer Methyläthergruppe in der 11-Stellung von PBA (P"B"A") antibakterielle Aktivität und Antitumoraktivität aufweisen.
    Es ist bekannt, dass PBA als Stoffwechselprodukt bei der Züchtung von Streptomyces spadicogriseus KOMATSU, FERM P-3275 (ATCC Nr. 31179) oder Streptomyces refui-
    neus var. thermotolerans NRRL 3143, NRRL 3144 gebildet wird. P'B'A' und P"B"A" können aus PBA hergestellt werden; vgl. JA-OS 79 082/1977, US-PS 3 361 742 und J. Am. Chem. Soc. Bd. 87 (1965), S. 5791 bis 5793.
    s Es ist ferner bekannt, dass die PBA-Derivate der allgemeinen Formel
    CONH,
    und
    0
    in denen Ri ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Carbamyl- säureamid,
    oder Alkoxycarbonylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen 33 5,10,11,11 a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamyloxy-8-methyl-
    Acylrest und mindestens einer der Reste Ri und R2 einen 5-oxo-l l-sulfo-lH-pyrrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepin-2-acryl-
    anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom bedeuten und säureamid,
    Y' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenylalkyl oder 5,10,11,11 a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11 -sulfo-
    Acylrest darstellt und R2 und die Gruppe OY' zusammen 1 H-pyrrolo[2,1 ~c][ 1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
    eine chemische Bindung bedeuten können, Antitumorakti- 40 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-l 1-sulfo-
    vität entfalten; vgl. US-PSen 3 523 941 und 3 524 849. lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
    Es ist ferner bekannt, dass die Verbindungen PBA, P'B'A' 5,10,11,1 la-Tetrahydro-9-carbamyloxy-8-methyl-5-oxo-l 1-
    und P"B"A" und die anderen PBA-Derivate eine sehr starke sulfo-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
    Toxizität, insbesondere Cardiotoxizität aufweisen. Trotz 5,10,11,1 la-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-
    ihrer Brauchbarkeit unterliegen daher diese Verbindungen 4S oxo-11 ,sulfino-1 H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-2-acryl-
    bei ihrem Einsatz in der Therapie starken Einschränkungen. säureamid,
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1214774A (en) * 1983-02-10 1986-12-02 Yusei Shiraga Benzodiazepine derivative
JPS59152329A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
JPS60168512U (ja) * 1985-03-25 1985-11-08 株式会社栗田機械製作所 圧搾濾板の圧搾膜検査装置
ES2244210T3 (es) * 1998-08-27 2005-12-01 Spirogen Limited Pirrolobenzodiazepinas.
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
GB9818730D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818732D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
GB0226593D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0404577D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
SI2270010T1 (sl) * 2004-03-01 2012-05-31 Spirogen Ltd hidroksi H pirolo c benzodiazepin onski derivati kot ključni intermediati za pripravo C substituiranih pirolobenzodiazepinov
JP5166861B2 (ja) * 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
PT1879901E (pt) * 2005-04-21 2010-03-29 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas
GB0813432D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
KR101671360B1 (ko) 2010-04-15 2016-11-01 시애틀 지네틱스, 인크. 표적화된 피롤로벤조디아제핀 접합체
WO2011130616A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
JP6166728B2 (ja) 2011-10-14 2017-07-19 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピンの製造に有用な合成方法及び中間体
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
EA036202B1 (ru) 2011-10-14 2020-10-14 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия
EP3388435B1 (de) 2011-10-14 2023-05-03 Seagen Inc. Pyrrolobenzodiazepine und gerichtete konjugate
EA028457B1 (ru) 2011-10-14 2017-11-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
US9321774B2 (en) 2012-04-30 2016-04-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PT2906296T (pt) 2012-10-12 2018-06-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
SI2906298T1 (sl) 2012-10-12 2018-12-31 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo
SI2906251T1 (en) 2012-10-12 2018-01-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
NZ705910A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR101986404B1 (ko) 2012-10-12 2019-06-07 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
EP2906250B1 (de) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepin-anti-psma-antikörperkonjugate
AU2013328580B2 (en) 2012-10-12 2016-01-21 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (de) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepin-antikörper-konjugate
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2017223275A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA3047683C (en) 2017-02-08 2020-03-10 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
LT3612537T (lt) 2017-04-18 2022-10-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepino konjugatai
BR112019021880A2 (pt) 2017-04-20 2020-06-02 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga
US11318211B2 (en) 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
LT3668874T (lt) 2017-08-18 2022-03-25 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepino konjugatai
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
USD925487S1 (en) * 2019-10-22 2021-07-20 Lg Electronics Inc. Audio player

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523941A (en) * 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) * 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein

Also Published As

Publication number Publication date
BE882305A (fr) 1980-07-16
GB2053894A (en) 1981-02-11
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NL8001531A (nl) 1981-01-20
FR2461711B1 (de) 1983-05-13
CA1152985A (en) 1983-08-30
SE8001458L (sv) 1981-01-18
US4309437A (en) 1982-01-05
FR2461711A1 (fr) 1981-02-06
DE3010544A1 (de) 1981-01-29
GB2053894B (en) 1983-04-20
SE436882B (sv) 1985-01-28
DE3010544C2 (de) 1982-07-01
JPS6237631B2 (de) 1987-08-13
LU82272A1 (fr) 1980-07-01

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