DE2911248A1 - Herstellung von maytansinoiden und maytansinoide - Google Patents

Herstellung von maytansinoiden und maytansinoide

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DE2911248A1
DE2911248A1 DE19792911248 DE2911248A DE2911248A1 DE 2911248 A1 DE2911248 A1 DE 2911248A1 DE 19792911248 DE19792911248 DE 19792911248 DE 2911248 A DE2911248 A DE 2911248A DE 2911248 A1 DE2911248 A1 DE 2911248A1
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cologne
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maytansinol
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von , Maytansinoiden der allgemeinen Formel ■
E
CO
CH2. CILO
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Maytansinol in Gegenwart eines Carbodiimids mit
einer Carbonsäureder Formel
R - COOH
(ID
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
In den oben angeführten Formeln (I) und (II) ist der
Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen,für den R steht, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie z.B.
Methyl(Maytanacin, Antibiotikum C-15003 P-1), Äthyl
(Maytansinolprop-.-ionat, Antibiotikum C-15003 P-2) , :
Propyl (Ansamitocin P-31, Antibiotikum C-15003 P-3'), ; Isopropyl (Ansamitocin P-3, Antibiotikum C-15003 P-3), ! η-Butyl, Isobutyl (Ansamitocin P-4, Antibiotkum C-15003 j P-4), sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-HeptyjL, 3-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dode-
cyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl.
Die Maytansinoide der allgemeinen Formel (I) umfassen
neue Verbindungen, und zwar diejenigen, in denen R
ein Wasserstoffatom, der n-Butylrest oder ein Alkylrest
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mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
Daher umfasst die Eiifindung ebenfalls die neuen Maytansinoide der allgemeinen Formel
E' CO
CH^O
CII Ö 011H
CIa)
in der R1 ein Wasserstoffatorn, η-Butyl oder ein Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
Die Maytansinoide der Formeln (I) und (Ia) sind nützlich >' als antimikrobielle Mittel und auch als Antitumormittel.;
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird Maytansinol | in Gegenwart eines Carbodiimids mit einer Carbonsäure
der Formel (II) acyliert.
Bezogen auf Maytansinol kann die Carbonsäure (II) in einer Menge von etwa 1 bis 5oo, vorzugsweise bis zu etwa 3o Moläquivalenten und das Carbodiimid in einer Menge von etwa 1 bis 7oo, vorzugsweise bis zu etwa 5o molaren Äquivalenten verwendet werden.
Das Carbodiimid kann irgendeine Verbindung sein, die eine Carbodiimidbindung (-N=C=N-) aufweist, die in eine
Harnstoffbindung (-NH-C0-NH-) während der in Betracht gezogenen Acylierungsreaktion umwandelbar ist. So kann das Carbodiimid z.B. eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel sein:
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R1 -N = C = N-R2 (III)
jedes
1 2
in der/R und R ein organischer Rest sind, der die Umwandlung des Carbodiimidteils zum entsprechenden Harnstoff während der Umsetzung zwischen Maytansinol und der Carbonsäure(ΓΙ) erlaubt. Dementsprechend ist bei einem allgemeinen Aspekt der vorliegenden Erfindung die :
1 2 tatsächliche Natur der Substituenten R und R nicht von !
primärer Bedeutung, vorausgesetzt, daß die Substituenten die Umwandlung der Carbodiimidgruppe in eine Harnstoff-. gruppe gestatten. Obwohl insbesondere die besten Ergebnisse unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodixmid gefun-
1 2
den wurden, können R und R auch unabhängig voneinander aus aliphatischen und aromatischen Gruppen ausgewählt werden, die weitere Substituenten aufweisen können, die die Umwandlung der Carbodiimidfunktion in den entsprechen-
1 2
den Harnstoff erlauben. Beispielsweise können R und R unabhängig voneinander Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit Diniederalkylamino substituiert ist, niederes ι Alkyl, das unsubstituiert ist oder mit Diniederalkylamino·.
oder Morpholino substituiert ist, oder Phenyl, das un- i substituiert ist oder mit niederemAlkyl substituiert ist sein. Einige Beispiele von Carbodiimiden, die bevorzugt verweridet werden können, sind Diphenylcarbodiimid, : Di-o-tolylcarbodiimid, Di-p-tolylcarbodiimid, Di-tert,- , butylcarbodiimid wie auch i-Cyclohexyl-3-(2—morpholino- ' äthyl)carbodiimid, I-Cyclohexyl-S-(4-diäthylaminocyano- : hexyl)carbodiimid,1-Äthyl-3-(2-diäthylaminopropyl)carbodiimid und 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.
Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ester, z.B. Äthylacetat, Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie z.B. Methylenchlorid und Chloroform, Nitrilen wie z.B. Acetonitril, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie z.B. Benzol, Nitromethan, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolanen und auch in einem geeigneten
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Gemisch solcher Lösungsmittel äirchgeführt werden. '
Die Reaktion kann z.B. bei einer geeigneten Temperatur
im Bereich von Kühlung mit Eis bis zur Rückflusstempera- tür des Reaktionssystems durchgeführt werden.
Die Acylierungsreaktion verläuft in Gegenwart eines Ka- j talysators, der in der Lage ist, die Acylierung von
Maytansinol zu verstärken oder zu steigern, glatter. Als i Beispiele solcher Katalysatoren können tertiäre Amine
genannt werden wie z.B. aliphatische tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin und aromatische tertiäre Amine wie z.B. ; Pyridin, ck~r ß~ oder J-Picolin, 2,6-Lutidin, 4-Dimethyl- j
aminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Dimethylanilin ' und Diäthylanilin. In vielen Fällen ist von diesen Katalysatoren das 4-Dimethylaminopyridin das vorteilhafteste.
Der Katalysator wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um die Acylierungsreaktion zu beschleunigen.
So können geeignete Mengen des Katalysators in vielen
Fällen aus dem Bereich von etwa o,oo1 bis 1o, vorzugsweise von o,o1 bis 1 molaren Äquivalenten, bezogen auf
die Carbonsäure (II), ausgewählt sein.
Wenn ein solcher Katalysator verwendet wird, kann die
I Menge der Carbonsäure (II) im allgemeinen reduziert wer- !
den und vorzugsweise auf etwa 1 bis etwa 6 molare Äquivalente, bezogen auf Maytansinol.
Die auf oben beschriebene Weise hergestellten Maytansinoide (I) können nach üblichen Verfahren, wie z.B. Konzentration, Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und
Umkristallisieren isoliert und gereinigt werden.
Nach demVerfahren der vorliegenden Erfindung können die
Maytansinoide (I) synthetisch und vorteilhaft hergestellt werden.
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Unter den Maytansinoiden (I) sind diejenigen der Formel (Ia) neue Verbindungen. Insbesondere sind Verbindungen ; (Ia) mit Alkylresten mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen für ■ R1 durch eine verringerte Toxizität gekennzeichnet. Als diese Alkyle sind die geradkettigen erwünscht.
Die Maytansinoide (I) einschließlich der Verbindungen ] (Ia), die nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung erhalten werden können, haben nützliche antimitotische Aktivität und Antitumoraktivität. Diese Wirkungen, die mit ihrer niedrigen Toxizität gekuppelt sind, machen die Verbindungen (I) nützlich für die Anwendung bei Tumor aufweisenden Warmblütern wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen und Menschen bei oraler Verabreichung und Verabreichung auf anderen Wegen, um deren Lebensdauer zu verlängern. Für die parenterale Verabreichung können die Maytansinoide (I) subkutan, intraperitoneal, intravenös, intramuskulär oder auf eine andere geeignete Weise angewandt werden. Die Dosierung kann z.B. aus dem Bereich von etwa 1 - 5o ug/kg Körpergewicht/ Dosis unter Berücksichtigung der Krankheitsbedingungen, : der Art des Warmblüters und anderer Faktoren ausgewählt werden. <
Injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem ; man z.B. 5o ng bis 3 mg der Verbindung (I) in jeweils j etwa o,5 ml eines Alkohols (z.B. Methanol oder Äthanol) | löst und dazu eine ausreichende Menge physiologischer j Kochsalzlösung gibt, um eine Menge von 1o ml zu erhaltenJ Wenn die Dosierung gering ist, kann diese Vorratslösung mit zusätzlichen Mengen ναι physiologischer Kochsalzlösunc verdünnt werden.
Die Maytansinoide (I) gemäss der Erfindung sind auch aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkungen wie z.B. Antifungiwirkung und Antiprotozoenwirkung nützlich. So können die Verbindungen (I) als Antifungi- oder Antiprotozoen-
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mittel für die Untersuchungen der bakteriellen Flora ι in Bodenproben, Aktivschlammproben oder Proben von . Fluiden von Lebewesen verwendet werden. Wenn z.B. nütz- | liehe Bakterien aus einer Bodenprobe isoliert werden ;
sollen oder wenn die Wirkung von Bakterien unter Ausschluss der Wirkung vonProtozoen und Fungi für die Hand- ί habung und Analyse eines Aktivschlammsystems für aus- j
fließende Abfälle untersucht werden sollen, können die ; Maytansinoide (I) vorteilhaft dazu verwendet werden, j das selektive Wachstum der Bakterien sicherzustellen,
ohne das gleichzeitige Wachstum und die Vermehrung der
Fungi und Protozoen- zu erlauben. Zu diesem Zweck wird I die zu untersuchende Probe zu einem flüssigen oder festen ■ Kulturmedium gegeben und, bezogen auf jeweils 1 ml des
Mediums, o,1 ml einer Lösung von etwa 1o bis 1oo ug/ml
der Verbindung (I) in 1 %igem wässrigem Methanol zugegeben, worauf bebrütet wird.
In einer Anwendungsdosis von o,o2 ml als eine 1 mg/ml- , wässrige Lösung hindern Maytansinoide (I) das Wachstum
von pathogenen Mikroorganismen wie z.B. die Verursacher ; der Stamm- oder Stengel- oder Blattfäule (stern rot), .
der von Würmern verursachten Blattfleckenkrankheit ' (Helminthosporium leaf spot) und Blattscheidenbrand ; oder Fäule (sheath blight) von Reispflanzen. Zur Behänd- ; lung dieser Pflanzenkrankheiten können die Pflanzen mit
einer Lösung besprüht werden, die etwa o,5 bis 5 ug/ml
der Verbindung (I) in 1 %igem wässrigem Methanol enthält.
Maytansinol, das beim Verfahren der vorliegenden Erfindunc als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist bekannt als
ein Prinzip des Pflanzenlebens (Kupchan et al, J.Amer.Chen. Soc. 9J_, 5294 (1975)) und kann auch durch reduzierende
Spaltung von bekannten Maytansinoiden hergestellt werden.
Maytansinol kann vorteilhaft auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Dabei wird ein Mikroorganismus
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-1ο-
der ein Antibiotikum C-15oo3 produziert und zur Gattung Nocardia (Hinterlegungsnununern FERM-P 3992, IFO-13726, ATCC-31281) in einem Kulturmedium kultiviert, um das Ansamitocin der folgenden allgemeinen Formel (IV^ in der KuItürbrühe anzuhäufen:
(IV)
in der R" Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, n-Butyryl oder '. Isovaleryl bedeutet. Dieses Ansamitocin wird dann mit ί einer Metallhydridverbindung wie z.B. LiAlH. reduktiv hydrolysiert (E. Higashide et al, Nature 27o, 721 (1977); ! DE-OS 27 46 2o9 und US-PS 4 137 23o, die der DE-OS I 28 49 o9o entspricht) . ; f
Die Maytansinoide (I) können übrigens ebenfalls durch ! Acylierung von Maytansinol unter Verwendung eines re-, 15 aktionsfähigen Derivats bezüglich der Carboxylfunktion der Carbonsäure (II) hergestellt werden. Als reaktions-ί fähiges Derivat kann z.B. ein Carbonsäurederivat mit einer funktioneilen Gruppe verwendet werden, die dazu in der Lage ist,die 3-Stellung des Maytansinols zu acylie-2o ren, wie z.B. ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, z.B Chlorid oder Bromid der Carbonsäure (II). Das Lösungsmittel und der Katalysator, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind ähnlich den weiter oben in Verbindung mit der Acylierungsreaktion gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung genannten Lösungsmittel und Katalysatoren. Die Reaktionstemperatür kann im allgemeinen im Bereich von etwa 2o bis 4o°C liegen. Im Falle eines
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Säureanhydrids kann die Acylierung beschleunigt werden, j
indem man die Reaktion in Gegenwart eines Carbodiimide j
unter ähnlichen Bedingungen durchführt, wie sie für das l vorliegende Verfahren genannt sind.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung ist dem gerade, vorstehend genannten Acylierungsverfahren dadurch überle- ) gen, daß man ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure i (II) verwendet, wobei insbesondere die Ausbeute der ge- !
wünschten Verbindungen (I) überlegen ist.
Die Erfindung wird nachstehend in den Beispielen und Be- j
zugsbeispielen erläutert. In diesen ist das für die Sau- '
lenchromatographie verwendete Silicagel das im Handel ·
befindliche Produkt Kieselgel 6o Art. 7734, Hersteller , E. Merck Deutschland, wenn nicht anders angegeben wurde.
Die Schmelzpunkte wurden auf einem Yanagimoto MP-S3- I
Schmelzpunktsapparat, Hersteller Yaganimoto Seisakusho, :
Kyoto, Japan, die ÜV-AbsorptionsSpektren auf einem i
Hitachi ESP-ST-Spektrophotometer, die NMR-Spektren auf I einem Varian EM-39o 9o MHz NMR-Spektrometer und die Massenj-Spektren auf einem JEOL JMS-OiSC-Massenspektrometer !
i bestimmt.
Beispiel 1
In 1o ml Methylenchlorid wurden 1oo mg (o,177 mMol) Maytansinol und 94 mg (1,o68 mMol) Isobuttersäure gelöst, worauf 255 mg (1,238 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (nachstehend kurz als DCC bezeichnet) bei etwa 22 - 25°C zugegeben wurden. Nach der Zugabe von 43 mg (o,352 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (nachstehend kurz als DMAP bezeichnet) wurde das Gemisch bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt, worauf zusätzlich 21 mg (o,172 inMol) DMAP zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur weitere 18 Stunden gerührt. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden kombi-
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niert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungs- j mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, \ worauf eine kleine Menge Äthylacetat zum Rückstand ge- '
geben wurde, das Gemisch gerührt und gefiltert wurde, um
die unlöslichen Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde
an 75 g Silicagel mit Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt war, chromatographiert. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert j von etwa o,31 bei der Dünnschichtchromatographie \ mit demselben Lösungsmittel wurden vereinigt, unter ver- ; mindertem Druck eingeengt und stehengelassen, worauf die
gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt wurden.
Nach dem obigen Verfahren wurden 36,ο mg der Verbindung
(I) (R: Isopropyl) erhalten. Der Schmelzpunkt, die < NMR-, UV- und Massenspektren und die Dünnschichtchromato- ■ graphie-Daten dieses Produkts ergaben, daß es das
Ansamitocin P-3 ist.
Beispiel 2 '■
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden ; 1oo mg Maytansinol (o,177 mMol) mit 1o3 mg (1,o1o mMol) ■ Isovaleriansäure umgesetzt und das rohe Reaktionsprodukt ' chromatographiert. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von j etwa o,35 bei der Dünnschichtchromatographie (Lösungs- ! mittel:mit Wasser gesättigtes Äthylacetat) wurden ge- \ sammelt, unter vermindertem Druck eingeengt und stehen- j gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Es
wurden 27,5 mg der Verbindung (I) (R: Isobutyl) erhalten, j Der Schmelzpunkt und die NMR- und Dünnschichtchromatogra- | phie-Daten dieses Produkts ergaben, daß es das Ansamitocin P-4 ist.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 95,8 mg (o,17o mMol) Maytansinol und
176,8 mg (1,o26 mMol) n-Decansäure (Caprinsäure) in
5 ml trockenem Dichlormethan wurden 245 mg (1,189 mMol)
DCC gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine kurze Zeit gerührt, bis unlösliche Bestandteile sich ab-
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zuscheiden begannen. Dann wurde nach Zugabe von 41,4 mg i (o,339 itiMol) DMAP die Mischung bei der genannten Temperatur etwa 4,5 Stunden gerührt, worauf eine weitere Menge von ' 12,2 mg (o,1 mMol) DMAP zugegeben wurde. Das Gemisch wurd^bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit ca 1o ml ο,Sn-HCl und mit ca 1o ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung in dieser Reihenfolge ge- , waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an 75 g Silicagel'chromatographiert, wobei die Elution mit Äthylacetat durchgeführt wurde. Die Eluate wurden in 16 g-Praktionen gesammelt, die Fraktionen Nr. 12 bis ''-Nr. 4o zusammengegeben, und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 56,8 mg rohes Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde erneut an einer Säule von 25 g Silicagel chromatographiert und die Elution wurde mit 15o ml Chloroform : und 35o ml Chloroform-Methanol (4o : 1 V/V) in dieser
Reihenfolge durchgeführt, wobei das Eluat in 16 g-Fraktionen gesammelt wurde. Die Fraktionen Nr. 6 bis Nr. 2o wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein glasartiger Feststoff erhalten wurde. Dieser glasartige Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst, worauf Diäthyläther zugegeben wurde. Dabei wurden 42,6 mg Maytansinol-3n-Decanoat als ein weiseer, sandiger Feststoff vom Schmelzpunkt 13o bis 134°C (Zers.) erhalten.
NMR-Spektrum
(in CIC^5) δ ppm: 0.83(311, s) ,0.85(3H,t, J=5.5Hz) ,
1.OS-I.«5(1711, m), 2,2-2.7(4H, m) , 2.870-H, d, J=9Hz), ;.16(3H, s), 3.18(1H, d, J=13Hz), 3.37(3H, s), 3.48 (IH, el, J=QHz), 3.4-90-", d, J=13Hz), 3.97(3H, s),
4.25(IH, m), 4.87(lH, dd, J=JHz & 121Iz), 5.49(1H, dd, J=9Hz S- 15Hz), 6.13(1H, d, J=IlHz), 6.45(111, dd, J= HHz & 15Hz), 6.64(1H, s), 6.8O(1H, d, J=IHz), 6.86 (IH, d, J=IHz)
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BAD ORIGINAL
UV-Spek tr um: (χ, max, in MeOH) rim: 233, 240.5, 252.5 281 289 MS-Spektrum: (m/e): 657, 64-2, 625, 622, 615, 587
Beispiel 4 |
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in j
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten.
In der nachstehenden Aufstellung bedeuten die Angaben fol- i gendes: Dem Namenßer entsprechenden Verbindung folgen
(1) die Menge des verwendeten Maytansinols in mg, \
(2) die verwendete Carbonsäure und ihre Menge in mg, i
(3) die Menge von DCC in mg,
(4) die Gesamtmenge von DMAP in mg,
(5) die Ausbeute der erhaltenen Verbindung in mg,
(6) der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung,
(7) das NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung ((/ ppm, 9o MHz in CDCl3 mit TMS als innerer Referenz)
(8) das UV-Spektrum der Verbindung (K ™Ü°H nm)
max
(9) MassenSpektrum der Verbindung (m/e). !
(A) Maytansinol 3-n-heptanoat '
1) 1o2,1 I
2) Heptansäure, 141,4 ,
3) 261,6 ;
4) 67,3 !
5) 24,9
6) 158-16o°C (Zers.)
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BAD ORIGINAL
7) 0.84 (3H7 s), 0.88(5H, t, J=5.5Hz), 1.1-1.8(UH, m), 2.14(1H, dd, J=3Hz & 14Hz), 2.2-2.54(3H, ra), 2.50(lH, dd, J=IPHz & 14Hz), 2.8?(1H, d, J=9Hz), 3.15(3H, s), 3.17(1H, d, J=13Hz), 3.37C3H, s), 3.46(1H, d, J=9Hz), 3.49C1H, d, J=13Hz), 3.99(3H, s), 4.25(IH, m), 4.87 (IH, dd, J=3Hz & 12Hz), 5.49(1H, dd, J=9Hz & 15Hz), 6.13 (IH, d, J=HHz), 6.3O(1H, s), 6.44(IH, dd, J= HHz & 15Hz), 6.8O(1H, d, J=IHz), 6.83(IH, d, J=IHz), etc.
8) 233, 240.5, 252.5, 281, 289
9) 676, 659, 633, 615, 600, 583, 580, 573, 545 (B ) Haytansinol 3-n-~tridecan.oat
1) 97.5
2) Tridecansäure 219.3
3) 246.3
Ό ^.3
5) 3Q.5
6) 110-1160C (zers.)
7) O.83(3H, s), 0.85(3H, t, J=5.5Hz), 1.05-1.85(23H, m), 2.2-2.7(4H, m), 2.8?(1H, d, J=9Hz), 3.16(3H, s), 3.18(111, d, J=13Hz), 3.37C3H, s), 3 .WlH, d, J= ^Hz), 3.490.H, d, J=13HZ), 3.97(3H, s), "4.25(1H, m), 4.87(IH, dd, J=3Hz & 12Hz), 5.48(IH, dd, J=9Hz & 15Hz), 6.12(1H, d, J=IlHz), 6.44(1H, dd, J=IlHz & 15Hz), 6.55(1H, s), 6.30(111, d, J=IHz), 6.86(1H, d, J=IHz), etc.
8) 233, 240.5, 253, 282, 289.5
9) 699, 684, 667, 664, 657, 629.
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Beispiel 5
In 5 ml trockenem Dichlormethan wurden 1o1,3 mg Maytansinol gelöst, worauf 26ο,3 mg (1,o15 mMol) N-Hexadecansäure ' (Palmitinsäure) , 224,8 mg (ο,911 mMol) N-Cyclohexyl-N'- (3- j diäthylamino)-propylcarbodiimid ■ Hydrochlorid und 43,6 mg ; (o,357 mMol) DMAP zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei :
Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, worauf eine weitere Menge J von 2o,9 mg (ο,171 mMol) DMAP zugegeben wurde. Das Gemisch j wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine weitere Menge von 44 mg (ο,361 mMol) DMAP wurde zugegeben, worauf erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann an einer Säule von 75 g Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei das ι Eluat in 16 g-Fraktionen gesammelt wurde. Die Fraktionen Nr. 9 bis Nr. 2o wurden vereinigt und das Lösungsmittel ab- ' destilliert. Das rohe Produkt wurde erneut unter denselben ■ Bedingungen chromatographiert, die Fraktionen Nr. 11 bis . Nr. 2o vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ! 38,3 mg Rückstand erhalten wurden. Dieser wurde aus Diäthyläther - Hexan umkristallisiert, wobei 24,ο mg Maytan- ; sinol 3 n-Hexadecanoat als weisses Pulver erhalten wurde. Schmelzpunkt 1o5 - 116°C (Zers.). J
NMR-Spektrum (in GDC^) δ ppm . O.83(3H, s), 0.85(3H, t, J=5.5Hz), 1.0-1.85C29H, m), 1.7O(3H, s), 2.2-2.7 (4H> m), 2.87C1H, d, J=9Hz), 3.16(3H, s), 3.18(1H,
d, J=15Hz), 3.37(3H, s), 3.4-7(IH, d, J=l3Hz), 3.97 (3H, s), 4.25 (IH, m), 4.87(1H, d, J=3Hz & IPHz), 5.49(111, d, .J=9Hz &15Hz), 6.12(1H, d, J=IlHz), 6.45 (IH, dd, J-IlHz & 15Hz), 6.80CLH, d, J=IHz), 6.85(IH, d, J=IHz), etc.
UV-Spektrum: U^? ^ ™ 255' 240(Sh)' MS-SPektrum: (m/e): 7*1, 726, 706, 699
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Beispiel 6 I
Zu einer Lösung von 1o7,1 mg (o,1895 mMol) Maytansinol J
in 195,2 mg (o,9476 mMol) DCC in 5 ml trockenem Dichlor- !
methan wurden 26 nl (o,69 mMol) 99 %ige Ameisensäure und '
46,2 mg (o,3787 mMol) DMAP gegeben. Nach 2stündigem Rühren , wurden 195,6 mg (o,9495 mMol) DCC, 26 ul (o,69 mMol) 99 %ige
Ameisensäure und 47,ο mg (o,3852 mMol) DMAP zugegeben und |
die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die :
unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der präpara- ; tiven Dünnschichtchromatographie an vorbeschichteten Kiesel-
gelplatten(Art. 5717, Merck) unterworfen und zwei Mal mit ! Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt war, entwickelt, ; wobei 12,2 mg Maytansinol 3-Formiat als glasartige Substanz erhalten wurden. Der Rf-Wert, erhalten durch Dünnschichtchromatographie auf Merck-vorbeschichteter Kieselgelplatte (HPTLC Art. 5642, E. Merck) mit Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt war, als Lösungsmittel, betrug o,54 (der Rf-Wert ' von Maytansinol unter denselben Bedingungen beträgt ο,35).
i Beispiel 7 \
Zu einer Lösung von 1o3,7 mg (o,1835 mMol) Maytansinol und j 113 mg (1,1o8 mMol) n-Valeriansäure in 1o ml Dichlormethan wurden 265 mg (1,286 mMol) DCC zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für eine kurze Zeit gerührt. Dann wurde j i nach erfolgter Zugabe von 45 mg (o,369 mMol) DMAP die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wonach eine weitere Menge von 23 mg (o,189 mMol) DMAP zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt wurde. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit etwa 5 ml Äthylacat vermischt, um die unlöslichen Stoffe durch Abfiltrieren zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der/feückstand durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Chromatographieren an Silicagel, und zwar 1. an 75 g SiO2 mit Äthylacetat, 2) an 35 g SiO2 mit Chloroform-Methanol (4o : 1iV/V) und
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I 3) 75 g SiO2 und Äthylacetat in dieser Reihenfolge gereinigt Die Fraktionen, die einen Flecken mit einem Rf-Wert von etwa o,34 bei der Dünnschichtchromatographie mit Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt ist, ergeben, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum in Äthylacetat gelöstem Rückstand wurde Diäthyläther gegeben, wobei eine Ausfällung erfolgte, die abfiltriert wurde. Dabei wurden 35 mg Maytansinol 3-n-Pentanoat als Kristalle vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C erhalten.
NMR-Spektrum (in CDC^3) δ ppm: O.83(3H, s, 4--CH9), 0.96 (3H, t, J=6Hz; -COCH2CH2CH2CH5), 4.87 (IH, dd, J= 5Hz Sc l?Hz; 3-H), 6.83 (2H, im wesentlichen Singlett; ', aromatisches H).
Beispiel 8
Auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Weise^ wurden die folgenden Verbindungen erhalten: ί
: (C 1 Maytansinol 3-n-hexanoat
j Schmelzpunkt 159 - 162°C (Zers.)
j KME spectrum (in CDC-O δ ppm: 0.83(3H, s), 0.87(3H, t, : 2o J=GHz), 1.05-1.8C9H, m), 1.69(3H, s), 2.2-2
j m), 2.87(1H, d, J=9Hz), 3.16(3H, s), 3.22(IH, d, J=
j , 3.37(3H, s), 3.46(1H, d, J=9Hz), 3.4-9(1H, d,
, 3.97(3H, s), 4.21(1H, m), 4,87(IH, dd, J=3Hz & l?Hz), 5./+9(1H, dd, J=9Hz & 15Hz), 6.12(IH, d, J= 11Hz), 6.44(1H, dd, J=IlHz & 15Hz), 6.79(-1H, d, J =
IHz), fi.8l(lH, s), 6.82(1H, d, J=IHz), etc. UV spectrum (in MeOH,^max) nm: 233.5, 241, 252.5, 281, 289 MS spectrum (m/e): 615,.601, 586, 569, 566, 559, 531
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BAD ORIGINAL
CD ) Haytansinol ^-n-octanoat
Schmelzpunkt 151 -16o°C (Zers.) mil- spectrum (in CI=CO δ ppm: 0.830H, s), 0.87(^H, t, J=S.?Hz), 1.1-1.8(1311, m), 1.680H, s), 2.2-2.7 (4H, m), 2.86(111, d, J=9Hz), ?.15(3H, s), 3.19(1H, d, J-IJHz), 3.37(3H, s), 3Λ0(1Η, broad), 3.48(1H, d, J--=9Hz), 3.5O(1H, d, J-13Hz), 3.97(3H, s), 4.24(1H, m), 4.^5(IH, dd, J=3Hz & 12Hz), 5.48(111, dd, J=9Hz & IfHz), 6.11(1H, d, J=IlHz), 6.43(IH, dd, J=IlHz & l^Hz), 6.77(1H, d, J=IHz), 6.8O(1H, s), 6.83(IH, d, J=IHz).
UV spectrum (in MeOH, X max) nm: 233.5, 241, 252.5, 281, 289 HS spectrum (m/e): 629, 614, 597, 594, 587, 559
Bezugsbeispiel 1
Zu einer gemischten Lösung von 1o8,1 mg Maytansinol und ;
3o2 mg Isobuttersäureanhydrid in 5 ml Dichlormethan wurden j
47.1 mg DMAP bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde , bei dieser Temperatur 1oo Minuten gerührt, worauf weitere ■
24.2 mg DMAP zugegeben wurden. Die gesamte Mischung wurde \ bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen I wurde das Reaktionsgemisch mit 1o ml o,5n-HCl ausgeschüttelt! und die Dichlormethanschicht genommen und über Na3SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an 75 g Silicagel chromatographiert (Lösungsmittel!
Äthylacetat/Äthylacetat mit Wasser gesättigt =2:1 V/V). j Das Eluat wurde in 16 g-Fraktionen gesammelt und die Fraktionen Nr. 17 - Nr. 3o wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, mit 1o %igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über Na3SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in einer kleine^
Menge Essigsäure^gelöst, stehengelassen und die erhaltenen
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Kristalle abfiltriert. Dabei wurden 35,5 ing der Verbindung
(I) (R: Isopropyl) vom Schmelzpunkt 19o - 192°C erhalten. J Die Elementaranalyse,- die Massen-, IR- und UV-Spektren und j die Dunnschichtchromatographie (Rf) dieses Produkts stimmten mit denen von Ansamitocin P-3 überein.
Bezugsbeispiel 2
In einer Mischung von 1 ml Triäthylamin und 5o ml Dimethyl- ' formamid wurden 1oo mg Maytansinol gelöst und,während die Lösung unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden tropfenweise 5o All Isobutyrylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 3o Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, worauf sie unter vermindertem Druck destilliert wurde. Der Rückstand wurde in 1o ml Dichlor- ■ methan gelöst, mit Wasser gewaschen und über Na-SO, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und derRückstand chromatographiert und umkristallisiert, wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben. Dabei wurden 19,4 mg Ansamitocin P-3 erhalten.
Bezugsbeispiel 3
In 1,ο ml Dichlormethan wurden 23,5 mg Maytansinol gelöst und bei 22°C 7o,5 mg (ca 1o Mol-Äquivalente) Essigsäure- j Ameisensäure-Anhydrid (hergestellt durch Kühlen von 2 ml \ Essigsäureanhydrid auf -5°C bis OC, Zugeben von 1 ml 99 %iger Ameisensäure bei dieser Temperatur über etwa 1o j Minuten, Erhitzen der Mischung auf 5o°C für 15 Minuten und , schnelles Abkühlen auf O0C) sowie 11,7 mg DMAP gegeben. : Die Mischung wurde bei Raumtemperatur (ca 22°C) über Nacht j gerührt. Dann wurden zum Reaktionsgemisch 1o Tropfen Methanol gegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand auf eine Silicagel präparative Dünnschichtchromato-Platte aufgetragen und zwei Mal
f mit mit Wasser gesättigtem Äthylacetat entwickelt. Die
Zone nahe 6,o bis 8,o cm oberhalb dem Ursprung wurde von der Platte abgekratzt und mit 1o %igem Methanol-Dichlorme-
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than extrahiert. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Dabei wurden 8,35 mg Maytansinol 3-Formiat als farblose glasartige Substanz erhalten. NMR-Spektrum (in CDCl3) ei Ppm: unter anderem ο,85 (3H, s 4-CH3\ 4,83 UH, dd, J=3Hz & 11 Hz; 3-H) , 8,o1 OH/ s; 3-OCHO)
Bezugsbeispiel 4
Zu einer Lösung von 1o2,7 mg Maytansinol in 1o ml Dichlormethan wurden 145,7 mg Oapronsäureanhydrid, 2o7 mg DCC und 46,5 mg DMAP gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an Silicagel mit Äthylacetat chromatographiert, wobei 56,5 mg Maytansinol 3-n-Octanoat erhalten wurden.
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Claims (8)

  1. VON KREISLER SCHÖNWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER
    Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japan
    PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler t 1973
    Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln
    DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
    D-5000 KÖLN 1
    19. März 1979
    AvK/IM
    Herstellung von Maytansinoiden und Maytansinoide
    Patentanspruch e
    Verfahren zur Herstellung von Maytansinoiden der
    allgemeinen Formel
    (D
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Maytansinol in Gegenwart eines Carbodiimids mit einer Carbonsäure der Formel
    R - COOH (II)
    SO984O/O7O0
    CC?' 13104I Telex: 8382307 dopa d ■ Telegramm: Dompotent Köln
    BAD ORIGINAL
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  2. 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, , daß der Alkylrest Isopropyl ist. ■
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, * daß das Carbodiimid eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 -N=C=N-R2 (III)
    1 2
    ist, in der R und R unabhängig voneinander Cycloalkyl,
    das gegebenenfalls mit diniedrig Alkylamino substituiert
    sein kann, niederes Alkyl, das gegebenenfalls mit diniederalkyl Amino oder Morpholino substituiert sein kann, oder : Phenyl, das gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituiert ' sein kann, sind.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Verbindung Dicyclohexylcarbodixmid ist. ι
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■ daß die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der geeignet ist, die Acylierung von Maytansi- ; nol zu verstärken. ;
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, '
    daß der Katalysator ein tertiäres Amin ist. J
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, j daß das tertiäre Amin 4-Dimethylamxnopyrxdxn ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    Maytansinoide der allgemeinen Formel
    (Ia)
    in der R1 ein Wasserstoffatom, N-Butyl oder Alkylrest
    mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
    11. Maytansinoide nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
    12. Maytansinoide nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der'Alkylrest ein geradkettiger Alkylrest ist.
    13. Maytansinoide nach Anspruch 1of dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
    14. Maytansinoide nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß R1 η-Butyl ist.
    8 Γ: 98 4 0/0713
    ORIGINAL INSPECTED
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