BR122021022582B1 - Método de preparação de intermediários na síntese de maitansinoides - Google Patents
Método de preparação de intermediários na síntese de maitansinoides Download PDFInfo
- Publication number
- BR122021022582B1 BR122021022582B1 BR122021022582-6A BR122021022582A BR122021022582B1 BR 122021022582 B1 BR122021022582 B1 BR 122021022582B1 BR 122021022582 A BR122021022582 A BR 122021022582A BR 122021022582 B1 BR122021022582 B1 BR 122021022582B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- group
- formula
- carboxyanhydride
- maytansinol
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- -1 maytansinol amino acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 29
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 6
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L magnesium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 10
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WTFJJYYGWFKOQH-VKHMYHEASA-N (4s)-3,4-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound C[C@@H]1N(C)C(=O)OC1=O WTFJJYYGWFKOQH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAFEULRMHFMDE-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)O1 ARAFEULRMHFMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical group CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GHYWXMNHUWSLHA-UHFFFAOYSA-N 3-(methyldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound CSSCCC(O)=O GHYWXMNHUWSLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N butanedithioic acid Chemical compound CCCC(S)=S BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical group CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
- H01R12/00—Structural associations of a plurality of mutually-insulated electrical connecting elements, specially adapted for printed circuits, e.g. printed circuit boards [PCB], flat or ribbon cables, or like generally planar structures, e.g. terminal strips, terminal blocks; Coupling devices specially adapted for printed circuits, flat or ribbon cables, or like generally planar structures; Terminals specially adapted for contact with, or insertion into, printed circuits, flat or ribbon cables, or like generally planar structures
- H01R12/50—Fixed connections
- H01R12/51—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures
- H01R12/55—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures characterised by the terminals
- H01R12/58—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures characterised by the terminals terminals for insertion into holes
- H01R12/585—Terminals having a press fit or a compliant portion and a shank passing through a hole in the printed circuit board
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/02—Details
- H05K1/0201—Thermal arrangements, e.g. for cooling, heating or preventing overheating
- H05K1/0203—Cooling of mounted components
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/02—Details
- H05K1/11—Printed elements for providing electric connections to or between printed circuits
- H05K1/115—Via connections; Lands around holes or via connections
- H05K1/116—Lands, clearance holes or other lay-out details concerning the surrounding of a via
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/18—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components
- H05K1/181—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components associated with surface mounted components
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A presente invenção refere-se a um método de preparação de éster de aminoácido de maitansinol representado pela seguinte Fórmula através da reação de maitansinol com um N-carboxianidrido de um aminoácido (NCA) na presença de um agente secante. É descrito também um método aprimorado para preparar um éster de aminoácido de maitansinol em que um nucleófilo é acrescentado à mistura de reação após a conclusão da reação entre maitansinol e um N-carcoxianidrido de um aminoácido.
Description
[001]Este pedido reivindica o benefício de prioridade da data de depósito, sob 35 U.S.C. § 119(e), do pedido de patente provisório n° US 61/705.731, depositado a 26 de Setembro de 2012, cujo conteúdo encontra-se aqui incorporado em sua totalidade para referência.
[002]A presente invenção é um processo aprimorado para prepa rar intermediárias na síntese de maitansinoides e anticorpos conjugados destes.
[003]Maitansinoides são compostos altamente citotóxicos, inclu indo maitansinol e ésteres C-3 de maitansinol (Patente US n° 4.151.042), como mostrado abaixo:
[004]Os ésteres C-3 de ocorrência natural e sintéticos podem ser classificados em dois grupos: (a) Maitansina (2) e seus análogos (por exemplo, DM1 e DM4), que são ésteres C-3 com N-metil-L-alanina ou derivados de N-metil-L-alanina (Patente US n°s. 4.137.230; 4.260.608; 5.208.020; e Chem. Pharm. Bull. 12:3441 (1984)); (b) Ansamitocinas, que são ésteres C-3 com ácidos carboxílicos simples (Patentes US n° 4.248.870;4.265.814;4.308.268;4.308.269;4.309.428;4.317.821; 4.322.348; e 4.331.598).
[005]Maitansina (2), seus análogos e cada uma das espécies de ansamitocina são ésteres C3 de maitansinol que podem ser preparados pela esterificação de maitansinol (1). As Patentes US n° 7.301.019 e 7.598.375 descrevem métodos de acilar o maitansinol (1), com um N- carboxianidrido de um aminoácido (NCA, 5), na presença de uma base para formar um éster de aminoácido de maitansinol (May-AA, 6) como mostrado abaixo:
[006]Ésteres de aminoácidos de maitansinol são valorosos inter mediários que podem ser acoplados a ácidos carboxílicos para render maitansinoides. Por exemplo, a reação do maitansinol com (4S)-3,4-di- metil-2, 5-oxazolidinediona (5a) forma N2’-deacetil-maitansina (6a), que, por sua vez, pode ser acoplado a ácido 3-(metilditio)propiônico (7), usando cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (EDAC) para formar DM1-SMe (8) conforme mostrado abaixo:
[007]Uma significativa desvantagem da reação de acilação que forma ésteres de aminoácidos de maitansinol é que produz-se igualmente um produto colateral compreendendo uma molécula extra de N- metil-alanila na cadeia lateral C3, referido como "NMA-extra" (9). Quando se acila N2’-deacetil-matansina, acila-se igualmente NMA-extra (9) para formar NMA-DM1-SMe (9a). As estruturas de NMA-extra (9) e NMA-DM1-SMe-extra (9a) são mostradas abaixo:
[008]DM1 (3) pode ser preparado de DM1-SMe (8) por redução, que também converte qualquer NMA-DM1-SMe-extra (9a) em NMA-
[009]NMA-DM1 extra (10) é difícil de remover de DM1 (3) porque ambos os compostos têm polaridades similares e dão picos sobrepostos no traço HPLC do DM1 (3) purificado. DM1 (3) e DM4 (4) são usados na preparação de anticorpos conjugados, diversos dos quais encontram-se atualmente sob testagem.
[0010]Portanto, há uma necessidade de aprimorar a produção e a robusteza dos processos para preparo de tais maitansinoides e minimizar produtor colaterais formados durante reações usadas em sua preparação.
[0011]Descobriu-se agora que a adição de um agente secante à reação entre maitansinol e um N-carboxianidrido de um aminoácido aprimora substancialmente a produção de um éster de aminoácido de maitansinol, conforme evidenciado nos Exemplo 1-4. Descobriu-se igualmente que o acréscimo de uma etapa de pré-esgotamento com um nucleofílico após a reação de maitansinol e N-carboxianidrido de um aminoácido reduz substancialmente a formação de produtos colaterais indesejáveis, como NMA extra, conforme evidenciado nos Exemplos 68. Com base nestas descobertas, métodos aprimorados de preparo de ésteres de aminoácido de maitansinol são descritos neste documento.
[0012]Uma primeira modalidade da invenção é um método de pre parar um éster de aminoácido de maitansinol representado pela Fórmula (I): em que R1 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C10 opcionalmente substituído ou uma corrente lateral de aminoácido, contanto que, se a corrente lateral do aminoácido tiver um grupo funcional, o grupo funcional seja protegido opcionalmente; e R2 é hidrogênio ou um grupo alquila C1C10 opcionalmente substituído.
[0013]O método compreende reagir maitansinol com um N-carbo- xianidrido em uma mistura de reação que compreenda, adicionalmente, uma base e um agente secante. O N-carboxianidrido é representado pela seguinte Fórmula:.
[0014]Todas as variáveis na Fórmula (II) são conforme definidas na Fórmula (I).
[0015]Uma segunda modalidade da invenção é um método de pre parar um éster de aminoácido de maitaninol representado pela Fórmula (I), compreendendo: a) reagir matansinol com um N-carboxianidrido representado pela Fórmula (II) em uma mistura de reação que compreenda adicionalmente uma base; e b) reagir N-carboxianidrido não reagido da etapa a) com um reagente nucleofílico. Todas as variáveis nas Fórmulas (I) e (II) são conforme definidas na primeira modalidade da invenção.
[0016]As figuras 1-2 são esquemas mostrando a acilação de N2’- deacetil-maitansina com um ácido carboxílico e um agente condensador.
[0017]As figuras 3-4 são esquemas mostrando a acilação de N2’- deacetil-maitansina com um ácido carboxílico ativado.
[0018]A presente invenção é direcionada a métodos para preparar um éster de aminoácido representando pela Fórmula (I) de maitansinol e do N-carboxianidrido representados pela Fórmula (II). O éster de ami- noácido pode ser ainda mais esterificado para preparar maitansinoides como DM1 e DM4 e elaborados ainda mais até tornarem-se anticorpos conjugados de maitansinoides. Preferivelmente, o éster de aminoácido é representado pela Fórmula (Ia) e o N-carboxianidrido é representado
[0019]As variáveis nas Fórmulas (Ia) e (IIa) são conforme descritas para as Fórmulas (I) e (II).
[0020]Preferivelmente, no caso das Fórmulas (I), (II), (Ia) e (IIa), o R1 é a cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural, contanto que, se a cadeia lateral tiver um grupo funcional reativo, o grupo funcional seja protegido opcionalmente; e R2 é metila. Alternativamente, R1 é alquila e R2 é metila. Mais preferivelmente, R1 e R2 são metila.
[0021]Na primeira modalidade da invenção, o método compreende reagir maitansinol com um N-carboxianidrido representando pela Fórmula (II) ou (IIa) em uma mistura de reação compreendendo adicionalmente uma base e um agente secante.
[0022]Em uma modalidade preferencial, a mistura de reação com preendendo adicionalmente um ácido de Lewis. Ácidos preferenciais de Lewis compreendem um cátion de metal.
[0023]Em outra modalidade preferencial, maitansinol e N-carboxia- nidrido são reagidos primeiro, e a mistura de reação é, em seguida, posta em contato com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato ou colocando em contato a reação de mistura com um se- questrante de metal. Sequestrantes de metais conhecidos no âmbito da técnica podem ser utilizados (ver, por exemplo, capítulo 9 de "The Power of Functional Resin in Organic Synthesis" de Aubrey Mendoca, Wi- ley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008). Exemplos de sequestradores de metais incluem, mas não se limitam a, sequestradores à base de polímeros e sílica (por exemplo, QuadraPureTM e QuadraSilTM de Sigma- Aldrich, SiliaMetS® de SiliCycle, Smopex® de Johnson Matthey e sequestradores de metal Biotage), sequestradores à base de carbono (por exemplo, QuadraPureTM C de Sigma-Aldrich).
[0024]Em outra modalidade preferencial, maitansinol e N-carboxia- nidrido são primeiro reagidos e o cátion de metal do ácido de Lewis é removido em seguida da mistura de reação. Por exemplo, o cátion de metal do ácido de Lewis é removido da mistura de reação ao colocar em contato a mistura de reação e uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato ou colocando em contato a mistura de reação com um sequestrador de metais.
[0025]Em uma segunda modalidade, o método compreende: a) re agir o maitansinol com um N-carboxianidrido representando pela Fórmula (II) ou (IIa) em uma mistura de reação que compreenda adicionalmente uma base; b) reagir o N-carboxianidrido não reagido da etapa a) com um reagente nucleofílico.
[0026]Em uma modalidade preferencial, a mistura de reação da etapa a) compreende ainda um ácido de Lewis. Ácidos preferenciais de Lewis compreendem um cátion de metal.
[0027]Em outra modalidade preferencial, a mistura de reação após a etapa b) é colocada em contato com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato ou com um sequestrador de metal.
[0028]Em outra modalidade preferencial, o cátion de metal do ácido de Lewis é removido da mistura de reação uma vez desempenhada a etapa b), isto é, após a reação no nucleófilo com o N-carboxianidrido não reagido. Por exemplo, o cátion de metal do ácido de Lewis é removido da mistura de reação ao colocar em contato a mistura de reação e uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato ou colocando em contato a mistura de reação com um sequestrador de metais.
[0029]Em mais outra modalidade preferencial, a mistura de reação da etapa a) compreende ainda um agente secante.
[0030]O termo "base" refere-se a uma substância que possa acei tar íons de hidrogênio (prótons) ou doar um par de elétrons de valência. As bases exemplares são não nucleofílicas e não reativas ao N-carbo- xianidrido representado pela Fórmula (II). Exemplos de bases adequadas incluem uma trialquilamina (por exemplo, di-isopropiletilamina, trie- tilamina, e 1,8-Diazabicicloundec-7-eno), um alcóxido de metal (por exemplo, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio), um metal alquila (por exemplo, terc-butilítio, metil lítio, n-butil lítio, terc-butil lítio, di-isopropilamina de lítio, pentil sódio, e 2-fenil isopropil-potássio), um metal arila (por exemplo, fenil lítio), um hidreto de metal (por exemplo, hidreto de sódio), uma amida de metal (por exemplo, amida de sódio, amida de potássio, di-isopropilamida de lítio e tetrametilpiperidida de lí- tio), e uma amida à base de silicone (por exemplo, sódio bis(trimetilsi- lil)amida e potássio bis(trimetillsilil)amida). Preferivelmente, a base é um uma trialquilamina. Mais preferivelmente, a base é a di-isopropiletila- mina.
[0031]O termo "agente secante" refere-se a um agente que possa remover água de uma solução. Exemplos de um agente secante adequado incluem, mas não se limitam a, peneiras moleculares, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio e sulfato de magnésio. As formas físicas de agentes secantes incluem, mas não se limitam a, grânulos e pós. Preferivelmente, o agente secante é uma peneira molecular. Alternativamente, o agente secante é sulfato de sódio.
[0032]O termo "Ácido de Lewis" refere-se a uma substância ácida que possa empregar um par isolado de elétrons de uma outra molécula ao completar o grupo estável de um de seus átomos. Ácidos de Lewis exemplares para uso nos métodos divulgados incluem triflato de zinco, cloreto de zinco, brometo de magnésio, triflato de magnésio, triflato de cobre, brometo de cobre (II), cloreto de cobre (II), e cloreto de magnésio. Preferivelmente, o ácido de Lewis é triflato de zinco.
[0033]O termo "reagente nucleofílico" refere-se a um reagente que reage com centros eletropositivos no N-carboxianidrido representado pela Fórmula (II) para decompor o N-carboxinanidrido. Exemplos de reagente nucleofílico adequado incluem água, um álcool (metano, etanol, n-propanol, isopropanol ou terc-butanol) e uma amina primária ou secundária (por exemplo, metilamina, etilamina, dimetilamina, detila- mina, etc.). Preferivelmente, o reagente nucleofílico é um álcool. Alter-nativamente, o reagente nucleofílico é água.
[0034]Condições de reação exemplares para o preparo de ésteres de aminoácido de maitansinol representados pela Fórmula (I) são fornecidas abaixo. Condições específicas são fornecidas na Exemplificação.
[0035]Embora quantidades equimolares de maitansinol para um N- carboxianidrido possam ser usadas, é mais comum que se use N-car- boxianidrido em excesso. Razões molares exemplares de maitansinol para N-carboxianidrido variam de 1:1 a 1:10, mais geralmente 1:2 a 1:7 ou 1:1 a 1:4. Em uma modalidade preferencial, a razão molar de mai- tansinol para N-carboxianidrido é cerca de 1:5.
[0036]O ácido de Lewis é usado opcionalmente nos métodos divul gados. Quando presente, é geralmente usado em excesso em relação ao maitansinol, por exemplo, até 20 vezes a mais. Mais geralmente, a razão molar de maitansinol a ácido de Lewis varia de 1:5 a 1:8, mais preferivelmente cerca de 1:7. Quantidades menores de ácido de Lewis podem também ser usadas.
[0037]Quantidades suficientes de agentes secantes são usadas para remover água dissolvida do solvente de reação. A quantidade de agente secante não é crítica, contanto que a solução de reação torne- se substancialmente anidra. O agente secante pode ser usado diretamente no recipiente de reação ou sendo contido no recipiente por uma barreira semipermeável, como um contêiner de vidro sinterizado.
[0038]O tempo necessitado para esta reação pode ser facilmente monitorado por alguém versado na técnica, usando técnicas que incluem, mas não se limitam a, cromatografia líquida de alta pressão e cromatografia em camada delgada. Completa-se uma reação típica após 24 horas de mistura, mas ela pode ser realizada em velocidade maior ou menor, dependendo de vários fatores, tais como temperatura da reação e concentrações de reagentes.
[0039]A reação pode ser realizada entre -20°C até 80°C, preferivel mente entre -10°C e 60°C, mais preferivelmente entre -10°C a 40°C, e mais preferencialmente entre 0°C e 35°C.
[0040]Solventes adequados são prontamente determinados por al guém de conhecimento mediano da técnica, e incluem, mas não são limitados a, solventes polares apróticos como formamida de anidro-di- metila, sulfóxido de dimetila, (DMSO) ou dimetilacetamida (DMA), hexa- nos, éteres (como tetra-hidrofurano, éter dietil, dimetoxietano, dioxano), diclorometano, ou uma mistura destes.
[0041]Se um ácido de Lewis encontra-se presente na mistura de reação, a mistura de reação após a reação de maitansinol e o N-carbo- xianidrido é colocada preferencialmente em contato com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato com um sequestrador de metal. Preferivelmente, a mistura de reação é reagida com o reagente nucleofílico para decompor o excesso de N-carboxianidrido antes de a mistura de reação ser colocada em contato com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato com um sequestrador de metal.
[0042]Se um ácido de Lewis encontra-se presente compreendendo um cátion de metal na reação de mistura, o cátion de metal será, de preferência, removido da mistura de reação como parte da manipulação da reação. A remoção do cátion de metal pode ser alcançada ao colocar-se em contato a mistura de reação com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou sequestrado de metal. Preferivelmente, o N-car- boxianidrido é reagido com o nucleofílico reagente antes da remoção do cátion de metal.
[0043]A quantidade de nucleófilo na etapa b) pode ser prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica. Preferivelmente, uma quantidade suficiente de nucleófilo é usada para decompor o N-carbo- xianidrido não reagido. Esta é tipicamente uma quantidade equimolar de nucleófilo, porém, quantidades excessivas de nucleófilo podem ser usadas. Completa-se uma reação típica após 1 hora de mistura, mas ela pode ser realizada em velocidade maior ou menor, dependendo de vários fatores, tais como temperatura.
[0044]Também, dentro do escopo da invenção da invenção há um método de acilar o éster de aminoácido de maitansinol. O método com- preende reagir um éster de aminoácido de maitansinol (I) representado pela Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), preparadas como descritas acima com um ácido carboxílico, tendo a Fórmula "R3COOH", na presença de um agente condensador ou com um ácido carboxílico ativado que tem a Fórmula "R3COX", para formar um composto representando por alguma das seguintes, respectivamente:
[0045]Na Fórmula (III) ou (IIIa), R1 e R2 são conforme definidas nas Fórmulas (I), (II), (Ia), e (IIa); R3 é um grupo alquila ou um grupo alquila substituído; e X em R3COX é um grupo de saída. Preferivelmente, X é um haleto, um grupo alcóxi, um grupo um arilóxi, um imidazol, - S-fenila, em que a fenila é substituída opcionalmente com nitro ou cloreto, ou - OCOR, em que R é um grupo alquila linear C1-C10, um grupo alquila ramificado C1-C10, um grupo alquila cíclico C3-C10 ou um grupo alque- nila C1-C10. Em uma modalidade, na Fórmula "R3COX" descrita cima, o -COX é um éster reativo; por exemplo um éster de N-sucinimida opcionalmente substituído. Exemplos de éster reativo incluem, mas não se limitam a, N-succinimidila, N-sulfosuccinimidila, N-ftalimidila, N-sulfofta- limidila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, e ésteres de 3-sulfo- nil-4-nitrofenila e 3-carbóxi-4-nitrofenila.
[0046]Preferivelmente, R3 é -Y-S-SR4, Y é alquileno C1-C10, e R4 é alquila, arila ou heteroarila C1-C10. Em outra alternativa, Y é -CH2CH2-ou -CH2CH2C(CH3)2- e R4 é metila.
[0047]Em outra modalidade, R3 é -L-E; L é m é 0 ou um número inteiro de 1 a 20; e q é 0 ou 1. Alternativamente, L é -(CH2)n-; e n é tal como definido acima ou n é 5. Em outra alternativa, O II H L é _(CH2)nC—N-(CH2CH2O)mCH2CH2; e n e m são conforme definidos acima; ou, alternativamente, n é 4 e m é 3.
[0049]O termo "agente condensador" é um reagente que reage com o grupo hidroxila de um ácido carboxílico e o converte em um grupo de saída, que pode ser deslocado por uma amina ou grupo hidroxila. Exemplos de agentes condensadores adequados incluem uma carbodi- imida (cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida), um urônio, um éster ativo, um fosfônio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-di-hidro- quinolina(2-isobutóxi-1-isobutoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina),2- alcóxi-1-alcoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina(2-etóxi-1-etoxicarbonil- 1,2-di-hidroquinolina), ou alquilcloroformato (isobutilcloroformato). Preferivelmente, o agente condensador é uma carbodi-imida. Mais preferivelmente, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida.
[0050]O termo "grupo de saída" refere-se a um grupo de molécu las carregadas ou não carregadas que podem ser prontamente deslocadas por um nucleófilo, como uma amina. Tais grupos são conhecidos no âmbito da técnica e incluem, mas não se limitam a, haletos, ésteres, alcóxi, hidroxil, alcóxi, tosilatos, triflatos, mesilatos, nitrilos, azida, um imidazol, carbamato, dissulfeto, tioésteres, tioéteres (isto é, -S-fenila opcionalmente substituída) e compostos de diazônio. Preferivelmente, o grupo de saída é um haleto, um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um imi- dazol, -S-fenil substituído opcionalmente com -NO2 ou Cloro, ou - OCOR, em que R é um grupo alquila linear C1-C10, um grupo alquila ramificado C1-C10, um grupo alquila cíclico C3-C10 ou um grupo alque- nila C1-C10. Em outra modalidade preferencial, o grupo de saída é a molécula em um éster reativo (por exemplo, -COX) que pode ser deslocada. Um éster reativo inclui, mas não se limita a, N-succinimidila, N- sulfosuccinimidila, N-ftalimidila, N-sulfoftalimidila, 2-nitrofenila, 4-nitrofe- nila, 2,4-dinitrofenila, e ésteres de 3-sulfonil-4-nitrofenila e 3-carbóxi-4- nitrofenila.
[0051]A invenção inclui também um método para usar um éster C3 de maitansinol para preparar um derivado deste. O método compreende reagir um éster C3 de maitansinol representado pela Fórmula (III) ou (IIIa) preparadas acima com um agente redutor para formar um composto representado por uma das seguintes Fórmulas: nas Fórmulas (I), (II), (Ia), e (IIa); e Y é tal como definido na Fórmula (III) ou (IIIa).
[0052] Nas Fórmulas (IV) e (IVa), R1 e R2 são conforme definidos nas Fórmulas (I), (II), (Ia), e (IIa); e Y é tal como definido na Fórmula (III) ou (IIIa).
[0053]O termo "agente redutor" é o elemento ou composto em uma reação redução-oxidação que converte a ligação dissulfeto em um grupo hidrossulfeto. Exemplos de agentes redutores adequados incluem ditiotreitol (DTT), (tris(2-carboxietil)fosfina) (TCEP) e NaBH4.
[0054]O composto da Fórmula (III) ou (IIIa), quando R3 é -L-E, ou o composto da Fórmula (IV) ou (IVa) podem reagir com um anticorpo ou um anticorpo modificado para formar anticorpo-maitansinoide conjugado. Vide, por exemplo, Patentes US n° 7.521.541, 5.208.020 e 7.811.872. Alternativamente, o composto da Fórmula (IV) ou (IVa) pode reagir com um agente de ligação cruzada bifuncional para formar um composto ligante carregando um grupo reativo que pode reagir com um anticorpo para formar um anticorpo-maitansinoide conjugado. Vide, por exemplo, Patentes US n° 6.441.163, US 2011/0003969A1 e US 2008/0145374.
[0055]"Alquila" conforme empregado neste documento refere-se a um alquila linear, ramificado ou cíclico.
[0056]"Alquila linear ou ramificado" como empregado neste do cumento refere-se a um radical hidrocarbônico monovalente saturado linear ou de cadeia ramificada de um a vinte átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, 1-propila, 2- propila, 1-butila, 2-metil-1-propila, -CH2CH(CH3)2, 2-butila, 2-metil-2- propila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3- metil-1-butila, 2-metil-1-butila, -CH2CH2CH(CH3)2,1-hexila, 2-hexila, 3- hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3- pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila, 3,3-dimetil-2-butila, 1-hep- tila, 1-octila, e semelhantes. Preferivelmente, o alquila tem um a dez átomos de carbono. Mais preferivelmente, o alquila tem um a quatro átomos de carbono.
[0057]"Alquileno", tal como empregado neste documento, refere- se a um alquileno linear, ramificado ou cíclico.
[0058]"Alquileno linear ou ramificado" conforme empregado neste documento refere-se a um radical hidrocarbônico divalente linear saturado ou de cadeia ramificada de um a vinte átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, 1- propileno, 2-propileno, 1-butileno, 2-metil-1-propileno, -CH2CH(CH3)2-, 2-butileno, 2-metil-2-propileno, 1-pentileno, 2-pentileno, 3-pentileno, 2- metil-2-butileno, 3-metil-2-butileno, 3-metil-1-butileno, 2-metil-1-buti- leno, -CH2CH2CH(CH3)2-, 1-hexil, 2-hexileno, 3-hexileno, 2-metil-2-pen- tileno, 3-metil-2-pentileno, 4-metil-2-pentileno, 3-metil-3-pentileno, 2- metil-3-pentileno, 2,3-dimetil-2-butileno, 3,3-dimetil-2-butileno, 1-hepti- leno, 1-octileno, e semelhantes. Preferivelmente, o alquileno tem de um a dez átomos de carbono. Mais preferivelmente, o alquileno tem um a quatro átomos de carbono.
[0059]"Alquileno linear ou ramificado" refere-se a um radical hi- drocarbônico monovalente linear ou de cadeia ramificada de dois a vinte átomos de carbono, isto é, um carbono-carbono, ligação dupla, em que o radical alquila inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não se limitam a, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), e semelhantes. Preferivelmente, o alquenila tem de dois a dez átomos de carbono. Mais preferivelmente, o alquenila tem dois a quatro átomos de carbono.
[0060]"Alquila cíclico" refere-se a um radical monovalente satu rado de anel carbocíclico. Preferivelmente, a alquila cíclica é um radical com três a dez membros de anel monocíclico. Mais preferivelmente, a alquila cíclica é ciclo-hexila.
[0061]"Arila" significa um radical hidrocarbônico monovalente aro mático de 6-18 átomos de carbono derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema pai de anel aromático. Arila inclui radicais bicíclicos, que compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel carbocíclico ou heterocíclico aromático. Grupos arila típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados do benzeno (fenila), benzenos substituídos (por exemplo, para-nitrofenila, orto-nitrofenila, e dinitrofe- nila), nafthaleno, antraceno, indenila, indanila, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e os semelhantes. Preferivelmente, a arila é fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila, fenol ou fenol protegido).
[0062]"Heteroarila" refere-se a um radical aromático monovalente de anéis com 5 ou 6 membros, e inclui sistemas de anéis fundidos (sendo pelo menos um aromático) de 5-18 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupo heteroarila são piridinila (por exemplo, 2-hidroxipirinidila), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (por exemplo, 4-hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinoli- nila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteri- dinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofura- zanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzooxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0063]Os substitutos adequados para um grupo alquila são aqueles que não interferem de maneira significativa com as reações descritas. Substitutos que de fato interferem nas reações descritas podem ser protegidos de acordo com métodos conhecidos àqueles moderadamente versados na técnica, por exemplo, em T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groupsin Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., Nova York 1999. Substitutos exemplares incluem arila (por exemplo, fenila, fenol e fenol protegido), halogêneo de heteroarila (por exemplo, indolila e imidazolila), guanidínio [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, - NR101COR102, -SR100,um sulfóxido representado por -SOR101, uma sulfona representada por -SO2R101, um sulfato -SO3 R100, um sulfonato - OSO3 R100, uma sulfonamida representada por -SO2NR101R102, ciano, um azido, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102; R101 e R102 são selecionadas, cada qual, independentemente dentre alquila, alquenila ou al- quinila H, linear, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 10 átomos de carbono.
[0064]O termo "haleto" refere-se a -F, -Cl, -Br ou -I.
[0065]O termo "aminoácido" refere-se a aminoácidos de ocorrên cia natural ou aminoácidos de ocorrência não natural representados por NH2-C(Raa’Raa)-C(=O)OH, em que Raae Raa’ são cada qual independentemente H, uma alquila, alquenila ou alquinila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído tendo de 1 a 10 átomos de carbono, arila, heteroarila ou heterociclila. O termo "aminoácido" refere-se igualmente ao resíduo correspondente quando um átomo de hidrogênio é removido da extremidade amino terminal e/ou da extremidade carbóxi terminal do aminoácido, tal como -NH-C(Raa'Raa)-C(=O)O-. Os exemplos específicos abaixo devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitantes no que diz respeito ao restante desta divulgação absolutamente de maneira alguma. Sem um aprofundamento, acredita- se que um indivíduo versado na técnica pode, com base na descrição neste documento, utilizar a presente invenção em toda sua extensão. Todas as publicações citadas neste documento são, por este meio, incorporadas por referência em sua totalidade. Adicionalmente, todo mecanismo proposto abaixo não restringe de maneira alguma o escopo da invenção reivindicada.
[0066]Os parâmetros processuais dados abaixo podem ser adota dos e adaptados por indivíduos versados na técnica de modo que se adequem a suas necessidades.
[0067]Todas as reações foram realizadas sob atmosfera de árgon com agitador magnético. O tetra-hidrofurano e a dimetilformamida foram comprados como solventes anidros da Aldrich. Maitansinol, foi produzido como descrito (Widdison et al., J. Med. Chem., 49:4392-4408 (2006)). O N-carboxianidrido de N-metil-alanina, (4S)-3,4-dimetil-2, 5-oxazolidinediona foi preparado como descrito (Akssira, M. et al., J. Marocain de Chimie Heterocyclique,1:44-47 (2002)). Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) (1H 400MHz, 13C 100 MHz) foram obtidos em um Bruker ADVANCE™ series RMN. Os dados de HPLC/MS foram obtidos usando um espectrômetro de massa de armadilha de íon Bruker ESQUIRE™ 3000 alinhado a um Agilent 1100 series HPLC. O método HPLC 1 foi usado para analisar DM1. O método HPLC 2 foi usado para todas as outras análises.
[0068]Umedeça o sistema HPLC com um detector UV ou equiva lente
[0069]Coluna: YMC-Pack ODS-AQ 250x4,6 mm; 5 μm (Parte N° = AQ12S05-2546WT)
[0070]Fluxo: 1 mL/min (Gradiente)
[0071]Fase Móvel: A = 1 ml de 85% H3PO4 em 1 litro de água; B = acetonitrila/Tetra-hidrofurano 30:70 (v/v) (Nota: TFA a 0,1% foi usado em vez de H3PO4 na fase móvel A da análise LC/MS Tabela do Gradiente:
[0072]Tempo de execução: 60 minutos + Tempo Posterior: 10 mi nutos
[0073]Detecção de UV: 252 nm
[0074]Volume da injeção = 5 μL de cerca de 1 mg/ml de DM1 em acetonitrila
[0075]Temperatura da coluna = 15°C (a menos que indicado de outra maneira)
[0076]Temperatura da amostra = 2-8°C
[0077]Coluna: 150 x 4,6 mm C8, 5 mícrons tamanho de partícula, Zorbax P/N 993967-906
[0078]Solventes: Uma água deionizada + TFA a 0,1%
[0079]Solvente B: Acetonitrila
[0080]Taxa de Fluxo 1,0 mL/min Temperatura: Ambiente
[0081]Volume de injeção: 15 μL Gradiente: Tempo%B 025 2550 2695 3095 3125 3725
[0082]Os dados foram indicados de 0-25 minutos em traços HPLC.
[0083]Alíquotas (20 μL) de dada mistura foram acrescentadas à acetonitrila (1,5 mL) em um frasco de autoamostragem. O frasco foi tampado e agitado e posto, em seguida, em autoamostragem de 15°C. Um volume de injeção (15 μL) foi analisado para cada execução do HPLC.
[0084]Maitansinol (50,1 mg, 0,0888 mmol), (4S)-3,4-dimetil-2, 5- oxazolidinediona (30,2 mg, 0,233 mmol, 2,6 eq), triflato de zinco (133 mg, 0.366 mol) e peneiras moleculares 4A (0,50 g) pré-secadas a 250°C sob condições de vácuo e depois resfriadas até temperatura ambiente foram acrescentados a um fracos de 10 ml. Os conteúdos foram acrescidos de dimetilformamida anidra (0,75 mL), a que se acresceu di-iso- propiletilamina (62 μL, 0,357mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Uma amostra da mistura bruta foi analisada por HPLC, produto N2’-deacetil-maitansina contabilizava 80% da área total da HPLC. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado 1:1:NaCl saturado (1,2 mL) e acetato de etila (3 mL) misturada e depois filtrada com celite, em seguida lavada com solução tampão de fosfato de potássio (1 mL, 400 mM, pH 7,5). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e em seguida evaporada para formar um sólido amarelo. Ao sólido foram acrescentados ácido 3-metilditiopro- panoico (25 mg, 0,16 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodi-imida (30 mg, 0,16 mmol) e diclorometano (3 mL). Após agitar por 2 horas, a mistura foi diluída com etilacetato (8 mL), lavada com solução tampão de fosfato de potássio a 1,0 M, pH 6,5 (2 mL) e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio anidro, concentradas e purificadas por cromatografia 95:5 diclorometano:meta- nol para render 51 mg (70%) de DM1-SMe.
[0085]A reação do Exemplo 1 foi testada em escala 10 vezes maior, dando 490 mg (68%) de DM1-SMe.
[0086]Maitansinol (1,0 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em dimetilforma- mida anidra (15 mL) em um frasco de 25 mL que fora refrigerado em banho de gelo e água. 2 minutos depois, di-isopropiletilamina (DIPEA, 0,92 g 7,07 mmol) e triflato de zinco (3,8 g, 10,6 mmol) foram acrescentados com agitador magnético; em seguida, (4S)-3,4-dimetil-2, 5-oxazo- lidinediona (0,913 g, 7,07 mmol) foi rapidamente acrescentada à mistura e esta foi agitada por 24 horas. Uma amostra da mistura bruta foi analisada por HPLC, produto N2’-deacetil-maitansina contabilizava 65% da área total da HPLC. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado 1:1:NaCl saturado (25 mL) e etil acetato (40 mL) misturada e depois filtrada com celita, em seguida lavada com NaCl saturado. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e em seguida evaporada. O resíduo foi colocado em diclorometano (30 mL), ao qual foram rapidamente acrescentados ácido 3-metilditiopropânico (1,1 g, 7,0 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi- imida (1,34 g, 7,0 mmol) e a reação foi agitada sob árgon em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com solução tampão de fosfato de potássio a 1,0 M, pH 6,5 (30 mL) e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio anidro, concentradas e purificadas por cromatografia 95:5 di- clorometano:metanol para render 698 mg (50%) de DM1-SMe.
[0087]A reação no Exemplo 3 foi repetida na mesma escala, dando 735 mg (53%) de DM1-SMe.
[0088]Maitansinol (0,5 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em dimetilforma- mida anidra (7 mL) em um frasco de 25 mL que fora refrigerado em banho de gelo e água. 2 minutos depois, di-isopropiletilamina (0,5 g, 3,5 mmol) e triflato de zinco (1,9 g, 5,3 mmol) foram acrescentados com agitador magnético; em seguida, (4S)-3,4-dimetil-2, 5-oxazolidinediona (4,52 g, 3,5 mmol) foi rapidamente acrescentada à mistura e esta foi agitada por 24 horas.. Alíquotas (0,5 mL cada) desta solução-mãe foram usadas nas seguintes experiências, portanto cada uma foi gerada de cerca de 0,13 mmol de maitansinol. Exemplo 6. Extração de N2’-deacetil-maitansina seguida de acoplamento a ácido propiônico (Controle) C35H48ClN3O10 Massa Exata: 705.30
[0089]Solução-mãe N2’-deacetil-maitansina (0,50 mL) foi acrescen tada a um recipiente com capacidade de 6 mL contendo acetato de etila (1,5 mL) e NaCl:NaHCO3 saturado 1:1 (0,75 mL), que foi rapidamente tampado e agitado. A camada orgânica foi retida e secada com Na2SO4 anidro (120 mg). A camada orgânica (1,0 mL) foi tomada e ácido pro- piônico (20,0 μL, 0,27 mmol) foi adicionado. A solução foi então transferida a um frasco contendo cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil- carbodi-imida (40 mg, 0,209 mmol). Permitiu-se que a reação progredisse por 2,5 horas, e em seguida analisada por HPLC.
[0090]O seguinte produto colateral foi também produzido de May- NMA2, um produto colateral da reação anterior, conforme evidenciado abaixo:
[0091]A razão de áreas de HPLC por cento para 17:16 foi 3,0:71,7. MS de 16 (M+ H+) 706 (M + Na+) 728; MS de 17 (M+ Na+) 813. Exemplo 7: A experiência do Exemplo 6 foi repetida.
[0092]A razão de áreas de HPLC por cento para 17:16 foi 3,0:70,9. Exemplo 8. Extração de N2’-deacetil-maitansina seguida de pré-esgotamento de metanol e acoplamento a ácido propiônico (Pré-esgotamento para destruir excesso de 5a)
[0093]Solução-mãe de N2’-deacetil-maitansina (0,50 mL) foi acres centada a um frasco com capacidade de 6 mL a que acrescentou-se metanol (75 μL, 1,8 mmol), e o frasco foi tampado e seus conteúdos agitados magneticamente por uma hora. Acetato de etila (1,5 mL) e NaCl:NaHCO3 1:1 saturato (0,75 mL) foram então acrescentados e o frasco foi tampado e agitado. A camada orgânica foi retida e secada com Na2SO4 anidro (120 mg). A camada orgânica (1,0 mL) foi tomada e ácido propiônico (20,0 μL, 0,27 mmol) foi acrescentado. A solução foi então transferida a um frasco contendo cloridrato de N-(3-dimetilamino- propil)-N’-etilcarbodi-imida (40 mg, 0,209 mmol). Permitiu-se que a rea-ção progredisse por 2,5 horas, e em seguida analisada por HPLC. O pico de HPLC para 17 mal foi detectável, não foi possível integração. Esta reação foi repetida e, mais uma vez, 17 mal foi detectável, não foi possível integração. Deste modo, o método de pré-esgotamento produz menos compostos indesejáveis 15 e 17. Exemplo 9. Síntese de NMA-DM1-SMe extra (9a)
[0094]Maitansinol (1,2 mg, 2,1 mmol) foi pesado em um frasco de 50 mL e dissolvido em uma mistura de dimetilformamida (12 mL) e tetra- hidrofurano (6 mL). O frasco foi refrigerado em um banho de água e gelo. 5 minutos depois, di-isopropilletilamina (1,5 mL, 8,5 mmol), trifluo- rometanosulfonato de zinco (4,5 g, 12,6 mmol), e 2,5-oxazolidinediona, 3,4-dimetil (4S) (1,1 g, 8,5 mmol) foram sequencialmente acrescentados. Depois de 17 horas de agitação, a reação foi extraída com NaCl aquoso saturado 1:1: NaHCO3 saturado aquoso (14 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi retida e secada com Na2SO4 anidro. O agente de secagem foi removido e aproximadamente dois terços do solvente foram removidos por evaporação rotativa sob condições de vácuo. Então, acrescentou-se N-metil-N-[(2-metilditio)-1-oxopropil]-L- alanina (1,0 g, 4,2 mmol) seguido de cloridrato de N-(3-dimetilaminopro- pil)-N-etilcarbodiimida (0,889 g, 4,6 mmol). Cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado para dissolver a mistura. Depois de 4 horas, a reação foi extraída com cloreto de metileno (70 mL) e NaCl aquoso saturado 1:4: NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi retida e secada com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido por evaporação rotativa sob condições de vácuo. O óleo grosso resultante foi dissolvido em acetonitrila (3 mL) e aproximadamente % do material foi purificado por HPLC em uma coluna de simetria escudo C8 da marca Waters (19 x 150 mm mícron, 5 mícron tamanho da partícula). A coluna foi eluída com água deionizada contendo 0,2% de ácido fórmico com um gradiente de acetonitrila (30% - 60% acetonitrila ao longo de 18 min). A coluna foi enxaguada com acetonitrila de 95% por 5 minutos e em seguida reequilibrada com acetonitrila de 30% por 6 minutos entre testagens. Os volumes de injeção variaram entre 100 - 800 uL. Maitansinol não reagido eluiu em 8,5 minutos, um isômero indesejado de NMA-DM1-SMe extra eluiu em 13,8 minutos e o isômero desejado de NMA-DM1-SMe extra eluiu em 15,1 minutos. Frações de produtos desejados de diversas execuções foram combinadas e solvente foi removido por evaporação rota-tiva sob condições de vácuo. O resíduo foi tomado em um volume mínimo de acetato de etila e uma impureza menor foi removida por HPLC em uma coluna de ciano Kromasil (250 mm x 21 mm, 10 mícron tamanho de partícula). A coluna foi posta em funcionamento com uma fase isocrática móvel de 67:9:24 hexanos:2-propanol:acetato de etila em 21 mL/min. O produto desejado eluiu aos 22,6 min ao passo que a impureza eluiu aos 12,6 min. Frações de produtos de diversas execuções foram combinadas e solvente foi removido por evaporação rotativa sob condições de vácuo para fornecer 95 mg de produto (rendimento de 10%). 1H RMN (400MHz, CDCl3-d) δ = 7,26, 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J = 11,4, 15,2 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,67 (dd, J = 9,1, 15,2 Hz, 1 H), 5,52 - 5,40 (m, 1 H), 5,27 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,85 - 4,69 (m, 1 H), 4,26 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,7 (bs, 1), 3,57 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,03 - 2,90 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,82 - 2,64 (m, 5 H), 2,63 - 2,50 (m, 1 H), 2,45 - 2,30 (m, 3 H), 2,15 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 4 H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,79 (s, 3 H) 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 170,86, 170,50, 170,35, 168,69, 156,19, 152,35, 142,2, 140,90, 139,29, 133,27, 128,05, 125,1, 122,07, 119,15, 113,31, 88,72, 80,96, 78,51, 74,23, 66,19, 60,66, 60,13, 56,81, 56,71, 54,97, 47,90, 46,72, 38,99, 36,41, 35,68, 33,19, 32,54, 30,90, 30,02, 23,01,15,62,14,75,14,59,13,54,12,35. Cálc. de HRMS. para C40H57ClN4O11S2 (M + Na+) m/z = 891.3052; encontrados 891,3049. Exemplo 10. Síntese de NMA-DM1 extra (10)
[0095]N2’-Deacetil-N2’-(3-metilditio-1-oxopropil-N-metil-L-alanil)- maitansina (95 mg, 0,109 mmol) foi dissolvida em 2:1 dimetoxietano:so- lução tampão de fosfato de potássio 100 mM pH 7,5 a que acrescentou- se ditiotreitol (110 mg, mmol). Após 2 horas a solução foi extraída com uma mistura acetato de etila: cloreto de metileno = 2: 1 (5 mL) e NaCl aquoso saturado (1 mL). A camada orgânica foi retida e secada com Na2SO4 anidro. O agente de secagem foi removido por filtragem a vácuo e solvente foi removido por evaporação rotativa sob condições de vácuo. O resíduo foi tomado em um volume mínimo de acetato de etila 1:1: cloreto de metileno e purificado por HPLC em uma coluna de ciano Kromasil (250 mm x 21 mm, 10 mícron tamanho de partícula). A coluna foi posta em funcionamento com uma fase isocrática móvel de 64:19:17 hexanos:2-propanol:acetato de etila em 21 mL/min. O produto desejado eluiu aos 16 min. Frações de produtos de diversas execuções foram combinadas e solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer 62 mg de produto (rendimento de 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,3 Hz, 11,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 15,3 Hz, 9,0 Hz, 1H), 5,47 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 5,28-5,22 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 12,0 Hz, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,41 (bs, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,11 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,76 (s, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,58 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 14,3 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 1,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,49-1,40 (m,, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27-1,23 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 170,37,170,30,170,25,168,53,156,07,152,16,142,31,140,74, 139,16, 133,12, 127,09, 125,32, 121,92, 119,92, 113,15, 88,57, 80,83, 78,37, 74,08, 67,01, 59,97, 58,66, 56,56, 53,54, 49,17, 46,58, 38,86, 37,33, 36,25, 35,53, 32,39, 30,81, 29,80, 21,02, 19,87, 15,47, 14,80, 13,4,12,22. Calc. HRMS para C39H55ClN4O11S (M + Na+) m/z = 845,3174; encontrados 845,3166.
Claims (10)
1.Método para preparação de um composto representado pela seguinte fórmula: MetíHO H ° (I), em que R1 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C10 opcionalmente substituído ou uma cadeia lateral de aminoácido, contanto que, se a cadeia lateral de aminoácido tiver um grupo funcional reativo, o grupo funcional reativo seja opcionalmente protegido; e R2 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-C10 opcionalmente substituído, o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende: reagir maitansinol com um N-carboxianidrido em uma mistura de reação que compreende adicionalmente uma base e um agente secante, em que o N-carboxianidrido é representado pela seguinte fórmula: 0(II), assim formando o composto da Fórmula (I), em que o método não compreende a etapa de reagir N-carboxianidrido não reagido da mistura de reação com um reagente nucleofílico que é álcool ou água.
3.Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação compreende ainda: i)um ácido de Lewis, ii)um ácido de Lewis selecionado do grupo que consiste em triflato de zinco, cloreto de zinco, brometo de magnésio, triflato de magnésio, triflato de cobre, brometo de cobre (II), cloreto de cobre (II) e cloreto de magnésio; ou iii)triflato de zinco.
4.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o contato da mistura de reação após a reação de maitansinol e o N-carboxianidrido com uma solução aquosa contendo bicarbonato ou carbonato ou o contato da mistura de reação com um sequestrador de metal.
5.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reagir o composto da Fórmula (I) com um ácido carboxílico tendo a fórmula R3COOH na presença de um agente condensante ou com um ácido carboxílico ativado tendo a fórmula R3COX, para formar um composto representado pela seguinte fórmula: em que R3 é um grupo alquila ou um grupo alquila substituído, e X é um grupo de saída.
6.Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: i)X é um haleto, um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um imi- dazol, -S-fenila opcionalmente substituída com nitro ou cloreto, ou -OCOR, em que R é um grupo alquila C1-C10 linear, um grupo alquila C1-C10 ramificado, um grupo alquila C3-C10 cíclico, ou um grupo al- quenila C1-C10; ii)-COX é um éster reativo; iii)R3 é - Y-S-SR4, em que Y é alquileno C1-C10 e R4 é aquila, arila ou heteroarila C1-C10; iv)R3 é -Y-S-SR4, em que Y é -CH2CH2- ou -CH2CH2C (CH3)2- e R4 é -CH3; v)R3 é -Y - S-SR4, em que Y é -CH2CH2- ou CH2CH2C (CH3) 2-; R4 é CH3; e -COX é um éster reativo selecionado do grupo que consiste em N-succinimidil, N-sulfosuccinimidil, N-ftalimidil, N sulfoftalimidil, 2-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, 3-sulfonil-4-nitrofenil e éster 3- carboxi-4-nitrofenílico; vi)R3 é -L-E;
X’ é um haleto; n é 2, 3, 4, 5 ou 6; m é 0 ou um número inteiro de 1 a 20; e q é 0 ou 1, preferencialmente L é –(CH2)n- ou
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que: i) o agente condensante é uma carbodi-imida, um urônio, um éster ativo, um fosfônio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-di-hidroquinolina, 2-alcóxi-1-alcoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, ou alquilcloroformiato; ou ii) o agente condensante é uma carbodi-imida; ou cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a base é i) uma trialquilamina, um alcóxido de metal, um metal alquila, um metal arila, um hidreto de metal, uma amida de metal, ou uma amida à base de silicone; ii) uma trialqui- lamina; ou iii) di-isopropiletilamina.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente secante é i) uma peneira molecular, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, ou sulfato de magnésio; ou ii) uma peneira molecular; e/ou está na forma de grânulos ou pós.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261705731P | 2012-09-26 | 2012-09-26 | |
US61/705,731 | 2012-09-26 | ||
PCT/US2013/061839 WO2014052537A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Improved methods for the acylation of maytansinol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR122021022582B1 true BR122021022582B1 (pt) | 2023-01-10 |
Family
ID=49328648
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122021022582-6A BR122021022582B1 (pt) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Método de preparação de intermediários na síntese de maitansinoides |
BR112015006505-8A BR112015006505B1 (pt) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Métodos de preparo de intermediários na síntese de maitansinoides |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112015006505-8A BR112015006505B1 (pt) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Métodos de preparo de intermediários na síntese de maitansinoides |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9012629B2 (pt) |
EP (3) | EP2900676B1 (pt) |
JP (6) | JP6517693B2 (pt) |
CN (2) | CN104768955B (pt) |
AU (4) | AU2013323572B2 (pt) |
BR (2) | BR122021022582B1 (pt) |
CA (2) | CA2884873C (pt) |
CY (2) | CY1121415T1 (pt) |
DK (2) | DK2900676T3 (pt) |
ES (2) | ES2880754T3 (pt) |
HK (1) | HK1212341A1 (pt) |
HR (2) | HRP20190473T1 (pt) |
HU (2) | HUE043285T2 (pt) |
IL (2) | IL237899A (pt) |
LT (2) | LT2900676T (pt) |
MX (2) | MX366701B (pt) |
MY (1) | MY169250A (pt) |
NZ (2) | NZ739573A (pt) |
PL (2) | PL3486248T3 (pt) |
PT (2) | PT2900676T (pt) |
RS (2) | RS62075B1 (pt) |
RU (2) | RU2765072C2 (pt) |
SG (1) | SG11201501918UA (pt) |
SI (2) | SI2900676T1 (pt) |
TR (1) | TR201903625T4 (pt) |
WO (1) | WO2014052537A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201501898B (pt) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122021022582B1 (pt) * | 2012-09-26 | 2023-01-10 | Immunogen, Inc | Método de preparação de intermediários na síntese de maitansinoides |
CN105585579A (zh) * | 2014-10-24 | 2016-05-18 | 南京联宁生物制药有限公司 | 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法 |
AU2016233227B2 (en) * | 2015-03-17 | 2020-03-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid acylation reagents and methods of using the same |
EP3956332B1 (en) | 2019-04-18 | 2023-02-22 | Indena S.p.A. | Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof |
US20230030526A1 (en) | 2019-11-29 | 2023-02-02 | Microbiopharm Japan Co., Ltd. | Method for enzymatically producing maytansinol |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6034556B2 (ja) * | 1977-03-31 | 1985-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質c−15003 |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5622790A (en) * | 1979-07-31 | 1981-03-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JP3054741B2 (ja) * | 1989-09-29 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | Tan―1313およびそのアシル誘導体 |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
EP1229934B1 (en) * | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
TWI298067B (en) * | 2002-01-31 | 2008-06-21 | Daiso Co Ltd | New optically active compound, method for kinetic resolution of carbonic acid derivatives and catalyst thereof |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
PL1651162T3 (pl) | 2003-05-20 | 2016-04-29 | Immunogen Inc | Maitansynoidy w leczeniu nowotworów |
CA2536378A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-10 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
BRPI0516284A (pt) | 2004-09-23 | 2008-09-02 | Genentech Inc | anticorpo construìdo com cisteìna, método de selecionar anticorpos, compostos conjugados de droga-anticorpo, composição farmacêutica, método para matar ou inibir a proliferação de células de tumor, métodos de inibir a proliferação celular e o crescimento de células de tumor, artigo manufaturado e método para produzir um composto |
CA2591148A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Centocor, Inc. | Anti-integrin immunoconjugates, methods and uses |
US7301019B2 (en) | 2005-01-21 | 2007-11-27 | Immunogen, Inc. | Method for the preparation of maytansinoid esters |
WO2007011721A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
CA2617953C (en) * | 2005-08-09 | 2013-12-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
CA2668134A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of des-methylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof |
JP2008288289A (ja) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Oki Electric Ind Co Ltd | 電界効果トランジスタとその製造方法 |
SG176068A1 (en) | 2009-06-03 | 2011-12-29 | Immunogen Inc | Conjugation methods |
US8754207B2 (en) * | 2009-09-25 | 2014-06-17 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
EP2640727B1 (en) * | 2010-11-17 | 2015-05-13 | Genentech, Inc. | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
BR122021022582B1 (pt) * | 2012-09-26 | 2023-01-10 | Immunogen, Inc | Método de preparação de intermediários na síntese de maitansinoides |
-
2013
- 2013-09-26 BR BR122021022582-6A patent/BR122021022582B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-26 EP EP13774881.0A patent/EP2900676B1/en active Active
- 2013-09-26 WO PCT/US2013/061839 patent/WO2014052537A1/en active Application Filing
- 2013-09-26 NZ NZ73957313A patent/NZ739573A/en unknown
- 2013-09-26 PL PL18213678T patent/PL3486248T3/pl unknown
- 2013-09-26 CN CN201380049853.8A patent/CN104768955B/zh active Active
- 2013-09-26 NZ NZ706019A patent/NZ706019A/en unknown
- 2013-09-26 DK DK13774881.0T patent/DK2900676T3/en active
- 2013-09-26 CA CA2884873A patent/CA2884873C/en active Active
- 2013-09-26 DK DK18213678.8T patent/DK3486248T3/da active
- 2013-09-26 EP EP21166484.2A patent/EP3904358A1/en active Pending
- 2013-09-26 RS RS20210825A patent/RS62075B1/sr unknown
- 2013-09-26 SG SG11201501918UA patent/SG11201501918UA/en unknown
- 2013-09-26 PL PL13774881T patent/PL2900676T3/pl unknown
- 2013-09-26 CA CA3133906A patent/CA3133906C/en active Active
- 2013-09-26 MY MYPI2015000663A patent/MY169250A/en unknown
- 2013-09-26 PT PT13774881T patent/PT2900676T/pt unknown
- 2013-09-26 JP JP2015534641A patent/JP6517693B2/ja active Active
- 2013-09-26 PT PT182136788T patent/PT3486248T/pt unknown
- 2013-09-26 US US14/037,657 patent/US9012629B2/en active Active
- 2013-09-26 HU HUE13774881A patent/HUE043285T2/hu unknown
- 2013-09-26 HU HUE18213678A patent/HUE055443T2/hu unknown
- 2013-09-26 TR TR2019/03625T patent/TR201903625T4/tr unknown
- 2013-09-26 ES ES18213678T patent/ES2880754T3/es active Active
- 2013-09-26 BR BR112015006505-8A patent/BR112015006505B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-26 RU RU2018109295A patent/RU2765072C2/ru active
- 2013-09-26 CN CN201810251853.0A patent/CN108586487B/zh active Active
- 2013-09-26 LT LTEP13774881.0T patent/LT2900676T/lt unknown
- 2013-09-26 SI SI201331374T patent/SI2900676T1/sl unknown
- 2013-09-26 EP EP18213678.8A patent/EP3486248B1/en active Active
- 2013-09-26 ES ES13774881T patent/ES2716561T3/es active Active
- 2013-09-26 SI SI201331899T patent/SI3486248T1/sl unknown
- 2013-09-26 RU RU2015111635A patent/RU2648992C2/ru active
- 2013-09-26 LT LTEP18213678.8T patent/LT3486248T/lt unknown
- 2013-09-26 AU AU2013323572A patent/AU2013323572B2/en active Active
- 2013-09-26 MX MX2015003745A patent/MX366701B/es active IP Right Grant
- 2013-09-26 RS RS20190314A patent/RS58493B1/sr unknown
-
2015
- 2015-03-17 US US14/660,050 patent/US9469655B2/en active Active
- 2015-03-19 ZA ZA2015/01898A patent/ZA201501898B/en unknown
- 2015-03-23 IL IL237899A patent/IL237899A/en active IP Right Grant
- 2015-03-24 MX MX2019008652A patent/MX2019008652A/es unknown
-
2016
- 2016-01-11 HK HK16100242.8A patent/HK1212341A1/xx unknown
- 2016-09-19 US US15/269,163 patent/US9796731B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-14 IL IL253988A patent/IL253988B/en active IP Right Grant
- 2017-09-19 US US15/708,346 patent/US10100062B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 JP JP2018032684A patent/JP2018109044A/ja not_active Ceased
- 2018-02-27 AU AU2018201392A patent/AU2018201392B2/en active Active
- 2018-09-12 US US16/129,268 patent/US10461449B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-11 HR HRP20190473TT patent/HRP20190473T1/hr unknown
- 2019-03-13 CY CY20191100302T patent/CY1121415T1/el unknown
- 2019-09-18 US US16/574,718 patent/US10944190B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-06 JP JP2020068137A patent/JP6735000B1/ja active Active
- 2020-06-10 AU AU2020203823A patent/AU2020203823B2/en active Active
- 2020-07-10 JP JP2020118929A patent/JP2020180150A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-29 HR HRP20211030TT patent/HRP20211030T1/hr unknown
- 2021-07-02 CY CY20211100594T patent/CY1124337T1/el unknown
-
2022
- 2022-02-28 JP JP2022029253A patent/JP2022068367A/ja active Pending
- 2022-03-07 AU AU2022201557A patent/AU2022201557A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-05 US US18/242,321 patent/US20240145953A1/en not_active Abandoned
- 2023-10-23 JP JP2023181529A patent/JP2024010055A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6735000B1 (ja) | マイタンシノールをアシル化する改善された方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/09/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |