EP0000126B1 - Glucofuranosid-6-yl-Nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Glucofuranosid-6-yl-Nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0000126B1
EP0000126B1 EP78100115A EP78100115A EP0000126B1 EP 0000126 B1 EP0000126 B1 EP 0000126B1 EP 78100115 A EP78100115 A EP 78100115A EP 78100115 A EP78100115 A EP 78100115A EP 0000126 B1 EP0000126 B1 EP 0000126B1
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EP
European Patent Office
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methyl
substituted
ethyl
deoxy
halogen
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EP78100115A
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English (en)
French (fr)
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EP0000126A1 (de
Inventor
Jaroslav Dr. Stanek
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
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Application granted granted Critical
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Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to new N 1 -glucofuranosid-6-yJ-N 2 nitrosoureas of the formula wherein R, and R 2 are hydrogen, optionally substituted alkyl by free or etherified hydroxy or halogen or optionally substituted by lower alkyl, free or etherified hydroxy, halogen or trifluoromethyl aralkyl or acyl, R, and R 2 together also represent alkylidene or cycloalkylidene, R 3 and R 5 optionally substituted by free or etherified hydroxy groups or halogen alkyl or optionally substituted by lower alkyl, free or etherified hydroxy, halogen or trifluoromethyl aralkyl or acyl, R 3 and R 5 together also mean alkylidene or cycloalkylidene, and R 6 optionally by free or etherified hydroxy groups or halogen-substituted alkyl means.
  • radicals, radicals or compounds modified with the expression “lower” contain, unless stated otherwise, up to 7, primarily up to 4 carbon atoms.
  • Alkyl is especially lower alkyl, e.g. B. isopropyl, straight-chain or branched, butyl, pentyl, hexyl or heptyl bound in any position and especially methyl, ethyl or n-propyl.
  • Possible substituents of the optionally substituted alkyl group are primarily free or etherified hydroxy groups, e.g. B. lower alkoxy groups, or halogen atoms.
  • the substituted alkyl radical such as lower alkyl radical, can carry one, two or more identical or different substituents, in particular free hydroxyl groups or halogen atoms.
  • Aralkyl is, in particular, aryl-lower alkyl, the lower alkyl part above all corresponding to the above-mentioned lower alkyl, and being primarily methyl or ethyl.
  • the aromatic part is in particular a monocyclic and bicyclic aryl radical, primarily phenyl, but also naphthyl. He can optionally, for. B. by lower alkyl groups, free or etherified hydroxy, for. B. lower alkoxy or lower alkylenedioxy, halogen atoms and / or trifluoromethyl be mono-, di- or poly-substituted. Particularly noteworthy are 2-phenylethyl, chlorobenzyl, methylbenzyl, hydroxybenzyl, methoxybenzyl or especially benzyl.
  • the alkylidene radical is, in particular, a lower alkylidene radical, such as the 2-butylidene, 3-pentylidene and primarily isopropylidene radical.
  • the cycloalkylidene radical preferably contains 5-7 ring carbon atoms and is primarily cyclopentylidene or cyclohexylidene.
  • Acyl is in particular an acyl residue of an organic acid, in particular an organic carboxylic acid.
  • Acyl is especially alkanoyl, especially with 2-18 carbon atoms, such as acetyl or propionyl, or also aroyl, such as naphthoyl-1, naphthoyl-2 and especially benzoyl or benzoyl substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or lower alkanoyloxy or naphthoyl.
  • Acyl can also be an acyl residue of an organic sulfonic acid, e.g. B.
  • an alkanesulfonic acid especially a lower alkanesulfonic acid, such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid, especially an optionally lower alkyl-substituted phenylsulfonic acid, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and the rest of a carbamic acid, such as unsubstituted carbamoyl, lower alkyl-carbamoyl or aryl- carbamoyl, such as methylcarbamoyl or phenylcarbamoyl.
  • Lower alkyl as a substituent of the abovementioned radicals, is primarily methyl or ethyl, but also n-propyl, isopropyl or straight-chain or branched butyl.
  • Lower alkoxy as a substituent of the abovementioned radicals, is in particular methoxy or ethoxy, furthermore n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy.
  • Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine or bromine.
  • the new compounds can be in the form of mixtures of anomers or of pure a- or ⁇ -anomers.
  • the new compounds have valuable pharmacological properties, in particular they have a very good effect in some different types of transplantable tumors and leukemias, as well as in part in virus-induced leukemia.
  • doses of 25-500 mg / kg i.p. a strong inhibition of tumor growth in mice with z. B. Ehrlich ascites carcinoma or solid Harding-Passey melanoma, and in rats with z. B. Yoshida Ascites Sarcom.
  • Analog doses prolong life compared to controls in mice with e.g. B. Leukemia L 1210 or Rauscher leukemia.
  • the compounds according to the invention show a broad spectrum of activity not only against transplantable ascitic tumors (CrSa 180, Ehrlich carcinoma), but above all also against various solid, transplantable or chemically induced tumors.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which R and R 2 are hydrogen, lower alkyl optionally substituted by hydroxyl, lower alkoxy or halogen, optionally substituted by hydroxy, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, primarily in the para position, substituted benzyl, R, and R 2 also denotes lower alkylidene or cycloalkylidene with 5-6 carbon atoms, R 3 and R 5 optionally lower alkyl substituted by hydroxy, lower alkoxy or halogen, optionally substituted by hydroxy, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, primarily in the p-position, substituted benzyl, or lower alkanoyl, e.g. B.
  • acetyl or propionyl or optionally substituted by halogen, lower alkoxy, hydroxy or lower alkanoyloxy benzoyl, e.g. B. p-chlorobenzoyl, p-bromobenzoyl, p-methoxybenzoyl or o- or p-hydroxybenzoyl, but together also mean lower alkylidene or cycloalkylidene having 5-6 carbon atoms and R 6 is lower alkyl optionally substituted by halogen, hydroxy or lower alkoxy.
  • R, lower alkyl and R 2 are hydrogen or R, and R 2 together are lower alkylidene
  • R 3 and R 5 are lower alkyl or optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkoxy or alkyl, especially in the p-position
  • Benzyl or R 6 optionally substituted with chlorine lower alkyl, e.g. B. represent methyl or chloroethyl.
  • R 3 and R 5 are methyl
  • R 6 is methyl or chloroethyl and R
  • hydrogen, methyl, ethyl or propyl and R 2 is hydrogen or R
  • R 2 together is the isopropylidene radical.
  • the new compounds are obtained if a compound of the formula II nitrosated in a manner known per se.
  • compound II is preferably reacted with nitrous acid, its salts or derivatives.
  • a salt such as an alkali or alkaline earth metal, in particular the sodium salt of nitrous acid
  • an acid such as a mineral acid, for.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid an organic acid such as carbonic acid, acetic acid or a sulfonic acid, e.g. B. a lower alkanesulfonic acid, such as methane or ethanesulfonic acid or a sulfonic acid group containing ion exchanger, for.
  • B. Amberlite IR 120 the nitrous acid free. But you can also an anhydride of nitrous acid, especially a mixed anhydride with z.
  • As the nitric acid or a hydrohalic acid use.
  • reaction is preferably carried out at low temperature, e.g. B. -10 ° C to 30 ° C.
  • the starting materials used in this process method are new. They can be obtained in a manner known per se from a corresponding glucofuranose which is unsubstituted in the 6-position, e.g. B. by converting to a reactive ester, e.g. B. with an alkanesulfonic acid, arylsulfonic acid or hydrohalic acid, then to an azide and reduction of the azide thus obtained to 6-deoxy-6-amino-glucofuranose, which then with a suitable NR 6 -carbamic acid derivative, such as a corresponding isocyanate for 6- Deoxy-6 - (- 3-R 6 -ureido) -glucofuranose is condensed. As mentioned above, these reactions are carried out in a manner known per se.
  • Another method for the preparation of the new nitrosoureas consists in that a compound of formula III with a reactive derivative of an N-nitroso-NR s -carbamic acid (IV) implements.
  • the reactive derivative can be, for example, an acid anhydride, preferably a mixed acid anhydride, such as an acid azide or an activated ester.
  • Activated esters include, in particular, cyanomethyl esters, carboxymethyl esters, paranitrophenyl thioesters, paranitrophenyl esters, 2,4,5-trichlorophenyl esters, pentachlorophenyl esters, N-hydroxy-succinimide esters, N-hydroxy-phalimide esters, 8-hydroxyquinoline esters or N-hydroxypiperidine esters.
  • This reaction is carried out in a manner known per se, preferably in a solvent such as water or a halogenated coal water serstoff, e.g. B. dichloro- or trichloroethane, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or an optionally alkylated pyridine, such as pyridine, picoline, lutidine, or quinoline.
  • a solvent such as water or a halogenated coal water serstoff, e.g. B. dichloro- or trichloroethane, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or an optionally alkylated pyridine, such as pyridine, picoline, lutidine, or quinoline.
  • the starting materials used are known or can be prepared in a manner known per se. So you can the amine of formula 111 from a corresponding, in the 6-position unsubstituted glucofuranose, for. B. by converting to a reactive ester, e.g. B. with an alkane or arylsulfonic acid or a hydrohalic acid, and then to an azide and reduction of the azide thus obtained to 6-deoxy-6-amino-glucofuranose.
  • a reactive ester e.g. B. with an alkane or arylsulfonic acid or a hydrohalic acid
  • the new compounds can be present as pure ⁇ or ⁇ anomers or as anomer mixtures.
  • the latter can be separated into the two pure anomers in a known manner due to the physicochemical differences or constituents, e.g. By means of chromatographic separation, such as thin layer chromatography or any other suitable separation method.
  • chromatographic separation such as thin layer chromatography or any other suitable separation method.
  • the more effective of the two anomers is preferably isolated.
  • the invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions or used in the form of a reactive derivative or salt.
  • the starting materials used are preferably those which, according to the process, lead to the compounds described above as being particularly valuable.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral and rectal and parenteral administration to warm-blooded animals, which contain the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.
  • the dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition as well as on the mode of administration.
  • the new pharmaceutical preparations contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations according to the invention can e.g. B. present in unit dosage forms such as coated tablets, tablets, capsules, suppositories or ampoules.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention are manufactured in a manner known per se, e.g. B. produced by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes.
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. As tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using z. B.
  • fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. As tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using z. B.
  • ком ⁇ онентs such as the above-mentioned starches, furthermore carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, Alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow regulators and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • flow regulators and lubricants e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Dragee kernels are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, u. a. Concentrated sugar solutions, which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • the tablets or dragee coatings can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or labeling of different doses of active ingredient.
  • the daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 70 kg is approximately 10-500 mg per day, preferably 50-300 mg per day .
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (85:15), the crystalline product is combined with the first crystals and recrystallized from ether / petroleum ether.
  • the corresponding ⁇ -glucofuranoside shows the Rf value 0.11 in the same system.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Nl-Glucofuranosid-6-yJ-N2-nitrosoharnstoffe der Formel
    Figure imgb0001
    worin R, und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, freies oder veräthertes Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Aralkyl oder Acyl, R, und R2 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R3 und R5 gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, freies oder veräthertes Hydroxy, Halogen oder Trifluoromethyl substituiertes Aralkyl oder Acyl, R3 und R5 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten, und R6 gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl bedeutet.
  • Nachfolgend mit dem Ausdruck «nieder» modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nichts besonderes angegeben, bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
  • Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z. B. Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
  • Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe kommen in erster Linie in Betracht freie oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome. Dabei kann der substituierte Alkylrest, wie Niederalkylrest, einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, insbesondere freie Hydroxylgruppen oder Halogenatome tragen.
  • Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem dem obgenannten Niederalkyl entspricht, und in erster Linie Methyl oder Äthyl ist. Der aromatische Teil ist insbesondere ein mono-cyclischer, sowie bi-cyclischer Arylrest, in erster Linie Phenyl, aber auch Naphthyl. Er kann gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, freies oder veräthertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy, Halogenatome und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder polysubstituiert sein. Besonders zu nennen sind 2-Phenyläthyl, Chlorbenzyl, Methylbenzyl, Hydroxybenzyl, Methoxybenzyl oder vor allem Benzyl.
  • Der Alkylidenrest ist insbesondere ein Niederalkylidenrest, wie der 2-Butyliden-, 3-Pentyliden-und in erster Linie Isopropylidenrest.
  • Der Cycloalkylidenrest enthält vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome und ist in erster Linie Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
  • Acyl ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem mit 2-18 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2- und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl oder Naphthoyl. Acyl kann auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure sein, z. B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkyl-substituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie den Rest einer Carbaminsäure darstellen, wie unsubstituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carbamoyl oder Aryl-carbamoyl, wie Methylcarbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.
  • Niederalkyl, als Substituent der obgenannten Reste ist in erster Linie Methyl oder Äthyl, aber auch n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl.
  • Niederalkoxy, als Substituent der obgenannten Reste, ist insbesondere Methoxy oder Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy.
  • Halogen ist z. B. Fluor, Chlor oder Brom.
  • Die neuen Verbindungen können in der Form von Anomerengemischen oder von reinen a- oder β-Anomeren vorliegen.
  • Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen transplantablen Tumoren und Leukämien, wie auch zum Teil bei Virus-induzierter Leukämie. So bewirken sie in Dosen von 25-500 mg/kg i.p. eine starke Hemmung des Tumorwachstums bei Mäusen mit z. B. Ehrlich-Ascites-Karzinom oder solidem Harding-Passey-Melanom, und bei Ratten mit z. B. Yoshida-Ascites-Sarcom. Analoge Dosen bewirken eine Lebensverlängerung gegenüber Kontrollen bei Mäusen mit z. B. Leukämie L 1210 oder Rauscher-Leukämie.
  • So erreicht man z. B. mit dem Äthyl-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitroso-ureido)-ß-D-glucofuranosid in Dosen von 50-250 mg/kg i.p. eine 800-100%ige Hemmung des Wachstums der genannten Tumoren und bei Leukämie L 1210 eine Lebensverlängerung von ca. 60%, sowie nach peroraler Applikation bei Mäusen mit Rauscher-Leukämie eine Lebensverlängerung von ca. 150%. Die Verträglichkeit ist gut. Nebenwirkungen sind auch bei längerer Behandlung nicht festzustellen. Auch bei normalen Tieren sind nach dreiwöchiger peroraler Behandlung makroskopisch keine Organveränderungen zu sehen.
  • Zuckerderivate, welche die Nitrosoharnstoffgruppierung enthalten, sind aus der Literatur bekannt. So werden in Chemical Abstracts 85, 94652u (1976) Alkyl-N-carbamyl-N-2-chloräthyl-N'-nitroso-D-glucopyranoside und in Chemical Abstracts 86,16911j (1977) 5-Nitrosoureido-5-deo- xy-D-ribofuranosederivate als tumorhemmende Wirkstoffe vorgeschlagen.
  • Diesen gegenüber zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum nicht nur gegen transplantable Ascitestumoren (CrSa 180, Ehrlich Karzinom), sondern vor allem auch gegen verschiedene solide, transplantable oder auf chemischem Wege induzierte Tumoren.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R, und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in para-Stellung, substituiertes Benzyl, R, und R2 auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 und R5 gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in p-Stellung, substituiertes Benzyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, oder gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, z. B. p-Chlorbenzoyl, p-Brombenzoyl, p-Methoxybenzoyl oder o- oder p-Hydroxybenzoyl, zusammen jedoch auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R6 gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl bedeutet.
  • Besonders wertvoll sind dabei Verbindungen, in denen R3 und R5 einen gleichen Rest darstellen.
  • Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen obiger Formel I, worin R, Niederalkyl und R2 Wasserstoff oder R, und R2 zusammen Niederalkyliden bedeuten, R3 und R5 Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl, besonders in p-Stellung, substituiertes Benzyl oder R6 gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl oder Chloräthyl darstellen.
  • In erster Linie sind Verbindungen zu nennen, worin R3 und R5 Methyl, R6 Methyl oder Chloräthyl und R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und R2 Wasserstoff oder R, und R2 zusammen den Isopropylidenrest bedeuten.
  • Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0002
    in an sich bekannter Weise nitrosiert.
  • Dazu setzt man vorzugsweise die Verbindung II mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Derivaten um. Vorzugsweise verwendet man dazu ein Salz, wie ein Alkali- oder Erdalkali-, besonders das Natriumsalz der salpetrigen Säure und setzt daraus mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer organischen Säure, wie Kohlensäure, Essigsäure oder einer Sulfonsäure, z. B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Äthansulfonsäure oder einem Sulfonsäuregruppen enthaltenden Ionenaustauscher, z. B. Amberlite IR 120, die salpetrige Säure frei. Man kann aber auch ein Anhydrid der salpetrigen Säure, insbesondere ein gemischtes Anhydrid mit z. B. der Salpetersäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, verwenden.
  • Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei z. B. eine vorhandene organische Säure ebenfalls als solches verwendet werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur, z. B. -10°C bis 30°C durchgeführt.
  • Die bei dieser Verfahrensmethode verwendeten Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich in an sich bekannter Weise aus einer entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Glucofuranose gewinnen, z. B. durch Umsetzen zu einem reaktionsfähigen Ester, z. B. mit einer Alkansulfonsäure, Arylsulfonsäure oder Halogenwasserstoffsäure, dann zu einem Azid und Reduktion des so erhaltenen Azids zur 6-Desoxy-6-amino-glucofuranose, welche dann mit einem geeigneten N-R6-Carba- minsäurederivat, wie einem entsprechenden Isocyanat zur 6-Desoxy-6-(-3-R6-ureido)-glucofuranose kondensiert wird. Wie oben erwähnt erfolgen diese Umsetzungen in an sich bekannter Weise.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung der neuen Nitrosoharnstoffe besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III
    Figure imgb0003
    mit einem reaktionsfähigen Derivat einer N-Nitroso-N-Rs-carbaminsäure (IV)
    umsetzt.
  • Das reaktionsfähige Derivat kann beispielsweise ein Säureanhydrid, vorzugsweise ein gemischtes Säureanhydrid, wie ein Säureazid oder ein aktivierter Ester sein. Als aktivierte Ester seien insbesondere genannt Cyanmethylester, Carboxymethylester, Paranitrophenylthioester, Paranitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxy-succinimidester, N-Hydroxy-phalimidester, 8-Hydroxychinolinester oder N-Hydroxypiperidinester.
  • Diese Reaktion führt man in an sich bekannter Weise durch, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlor- oder Trichloräthan, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsufoxyd, oder einem gegebenenfalls alkylierten Pyridin, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, oder Chinolin.
  • Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man das Amin der Formel 111 aus einer entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Glucofuranose, z. B. durch Umsetzen zu einem reaktionsfähigen Ester, z. B. mit einer Alkan- oder Arylsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, und dann zu einem Azid und Reduktion des so erhaltenen Azid zu 6-Desoxy-6-amino- glucofuranose gewinnen.
  • Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff.
  • Die neuen Verbindungen können als reine a-oder ß-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede oder Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z. B. mittels chromatographischer Trennung, wie Dünnschichtchromatographie oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangssfoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen und rektalen sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
  • Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate können z. B. in Dosiseinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.
  • Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
  • Bei der Behandlung von mit Tumoren oder Leukämie behafteten Warmblütern zur Erzielung tumor- und/oder leukämiehemmender Wirkungen durch Verabfolgung eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 10-500 mg pro Tag, vorzugsweise 50-300 mg pro Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
    • Beispiel 1
  • Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 60,7 g Äthyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methylureido)-a-D-glucofuranosid in 500 ml Wasser und 15 ml Eisessig wird innerhalb 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 15,8 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt, eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge extrahiert man mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) gereinigt, das kristalline Produkt mit dem ersten Kristallisat vereinigt und aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Das Äthyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methyi-3-nitrosoureido)-a-D-giuco- furanosid schmilzt bei 90°C; RrWert 0,45 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Methanol (15:1);
    Figure imgb0004
     (Chloroform, c = 1,465).
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • Eine Lösung von 207 g 3,5-Di-O-methyl-1,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose in 600 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren und Aussenkühlung tropfenweise innerhalb von 45 min mit 67 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gibt nun 50 ml Wasser zu und dampft nach weiteren 15 min die Hauptmenge Pyridin ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, eiskalter 2-n-Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand stellt die 3,5-Di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-6-O-mesyl-a-D-glucofuranose vom Rf-Wert 0,35 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) dar. 240 g dieses Produktes werden in 1700 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 142 g Natriumazid und 170 ml Wasser versetzt und 3 h bei 110°C gerührt. Man kühlt das Reaktionsgemisch, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so die 6-Azi- do-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-0-isopropyliden- a-D-glucofuranose als gelbliches Öl vom Rf-Wert 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System
      Figure imgb0005
      Methylenchlorid/Essigester (85:15) und der optischen Drehung ±1° (Chloroform, c = 1,915).
  • Eine Lösung von 193 g dieser Verbindung in 3500 ml 1-n-alkoholischer Salzsäure lässt man 18 h bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend dampft man die Hauptmenge des-Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum ab, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht diese Lösung mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Anomerengemisch wird säulenchromatographisch auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) getrennt. Das Äthyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glucofuranosid weist den RrWert 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System
    Figure imgb0006
    Methylenchlorid/Essigester (85:15) und die optische Drehung (Chloroform, c= 0,89) auf. Das entsprechende β-Glucofuranosid zeigt im gleichen System den Rf-Wert 0,11.
  • 21,9 g Äthyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glucofuranosid in 200 ml Äthanol werden in Gegenwart von 2 g 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Alkohols erhält man das Äthyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl- a-D-glucofuranosid als gelbliches Öl.
  • Eine Lösung von 74,9 g dieses Öles in 550 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 18,5 ml Methylisocyanat in 60 ml Methylenchlorid tropfenweise innerhalb einer Stunde versetzt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Äthyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-ureido)-a-D-glucofuranosid wird aus Essigester/Äther kristallisiert; Smp. 144°,
    Figure imgb0007
    ±1° (Chloroform, c = 1,134) und Rf-Wert 0,22 auf Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol (15:1).
    • Beispiel 2
  • Eine auf 0-5 °C gekühlte Lösung von 33,4 g 3,5-D-0-methyl-6-deoxy-1,2-0-isopropyliden-6-(3-me- thylureido)-a-D-glucofuranose in 280 ml Wasser und 8,0 ml Eisessig wird innerhalb 30 min mit einer Lösung von 8,5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0,5° und 18 h bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf 1200 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) chromatographiert. Die Fraktionen vom Rf-Wert 0,41 mit der 6-Deoxy-3,5-di-0-methyl-1,2-0-isopropyliden-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofuranose werden zur Trockne eingedampft;
    Figure imgb0008
     (Chloroform, c = 1,127).
  • Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • 60,0 g 6-Azido-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose werden in 600 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die 6-Amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose als farbloses Öl. 33,2 g dieses Produktes werden in 250 ml Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise innerhalb 30 min mit einer Lösung von 8,4 ml Methylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Nach weiteren 60 min Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Die so erhaltene 6-Deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-6-(3-methylureido)-a-D-glucofuranose vom RrWert 0,45 auf Kieselgel im System Aceton und
      Figure imgb0009
      (Chloroform, c = 1,987) schmilzt bei 66-69°.
    Beispiel 3
  • Eine auf 0-5°C gekühlte Lösung von 52,4 g Äthyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-urei- do)-ß-D-glucofuranosid in 420 ml Wasser und 24,5 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise innerhalb 45 min mit einer Lösung von 25,4 g Natriumnitrit in 130 ml Wasser versetzt und 18 h bei der gleichen Innentemperatur gerührt. Anschliessend extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Mgnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Äthyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-ß-D-glucofuranosid vom Rf-Wert 0,15 werden vereinigt und zur Trockne eingedampft:
    Figure imgb0010
    (Chloroform, c = 1,858).
  • Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • 24 g Äthyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-ß-D-glucofuranosid werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das erhaltene 6-Amino-derivat wird direkt weiter umgesetzt.
  • Eine Lösung von 39,2 g davon in 330 ml Äthanol wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 40 min mit einer Lösung von 10 ml Methylisocyanat in 30 ml Methylenchlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man filtriert diese Lösung über Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Öl stellt das Äthyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-ureido)-ß-D-glucofuranosid vom Rf-Wert 0,10 auf Kieselgel im System Methylenchlorid/ Methanol (15:1) dar.
    • Beispiel 4
  • In analoger Weise ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • a) Äthyl-2-O-acetyl-6-deoxy-3,5-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofuranosid, Öl [α]20 D = +96° ±1° (Chloroform, c = 0,710)
    • b) Äthyl-6-(3-äthyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-a-D-glucofuranosid, Öl, [α]20 D = +41° ±1° (Chloroform, c = 1,174)
    • c) Äthyl-6-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-D-glucofuranosid, Öl, [α]20 D = +37° ±1° (Chloroform, c = 0,935)
    • d) Äthyl-6-(3-n-butyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-a-D-glucofuranosid, Öl [α]20 D = +25° ±1° (Chloroform, c = 1,579)
    • e) Äthyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3-ni- trosoureido)-3-0-propyl-a-D-glucofuranosid, F. = 41°, [α]20 D = +37° ±1° (Chloroform, c = 0,926)
    • f) Äthyl-5-0-äthyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitro- soureido)-3-O-propyl-a-D-glucofuranosid, F. = 60°, [α]20 D = -28° ±1° (Chloroform, c = 1,362) und
    • g) Äthyl-3-O-benzyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofuranosid, F. = 92-93°, [α]20 D = +32° ±1° (Chloroform, c = 1,438)
    Beispiel 5
  • Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 5,0 g Äthyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-α-D-glucofuranosid in 40 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g N-Nitroso-methylcarbamylazid in 40 ml Äther tropfenweise während 10 min versetzt und weiter 1 h im Eisbad und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird nun auf die Hälfte eingeengt, mit eiskalter 2-n-Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand von Äthyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-α-D-glucofuranosid wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert, Smp. 90°C, [α]20 D = +43° ±1° (Chloroform, c = 1,102).

Claims (21)

1. N1-Glucofuranosid-6-yl-N3-nitroso-harnstoffe der Formel NO
Figure imgb0011
worin R, und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, freies oder veräthertes Hydroxy, Halogen oder Trifluoromethyl substituiertes Aralkyl oder Acyl, R1 und R2 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R3 und R5 gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, freies oder veräthertes Hydroxy, Halogen oder Trifluoromethyl substituiertes Aralkyl oder Acyl, R3 und R5 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten, und R6 gegebenenfalls durch freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogen substituiertes Alkyl bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, R, und R2 auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 und R5 gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, zusammen jedoch auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R6 ein gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder Niederalkoxy substituierter Niederalkylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin der substituierte Benzylrest in para-Stellung substituiert ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Niederalkyl und R2 Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen Niederalkyliden bedeuten, R3 und R5 Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl substituiertes Benzyl und R6 gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl darstellen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und R2 Wasserstoff und R1 und R2 zusammen den Isopropylidenrest bedeuten und R3 und R5 Methyl und R6 Methyl oder Chloräthyl darstellen.
6. Die a- oder β-Anomeren der in den Patentansprüchen 1-5 genannten Verbindungen.
7. Äthyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitrosoureido-a-D-glucofuranosid oder -ß-D-glucofuranosid.
8. 6-Deoxy-3,5-di-0-methyl-1,2-0-isopropyliden-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-α-D-glucofuranose.
9. Äthyl-2-O-acetyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid.
10. Äthyl-6-(3-äthyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid.
11. Äthyl-6-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid.
12. Äthyl-6-(3-n-butyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid.
13. Äthyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3-ni- trosoureido)-3-O-propyl-D-glucofuranosid.
14. Äthyl-5-O-äthyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitro- soureido)-3-O-propyl-D-glucofuranosid.
15. Äthyl-3-0-benzyl-6-deoxy-5-0-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid.
16. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 1 bis 15 genannten Verbindungen.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 als tumorhemmende Mittel.
19. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
20. Verfahren zur Herstellung von N1-Glucofuranosid-6-yl-N3-nitroso-harnstoffen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0012
nitrosiert, oder
b) ein Amin der Formel
Figure imgb0013
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer N-Nitroso-N-R6-carbaminsäure (IV) kondensiert.
21. Verbindungen, erhältlich nach den Verfahren des Anspruchs 20.
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