DD142191A5 - Verfahren zur herstellung von n tief 1-glucofuranosid-6-yl-n tief 3-nitrosoharnstoffen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitrosoharnstoff-Derivate. Diese Verbindungen mit tumor- und/oder leukämiehemmenden Eigenschaften werden als -Arzneimittel angewandt. Erfindungsgemäß werden neue Nitrosoharnstoff»Derivate, insbesondere •N^-Glucofuranosid-6-yl-NT^nitrosoharnstoffe der allgemeinen Formel I hergestellt,· worin R-j, R? 'un<^ Rti .Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R-j und R2 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyl-iden darsteilen und Rg gegebenenfalls substituiertes.. Alkyl bedeutet. Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen transplantablen Tumoren und Leukämien, wie auch 2um Teil hei Virus-induzierter Leukämie.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren aur Herstellung von neuen Hitrosoharnstoff-Derivaten_o

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit wertvollen pharnialcologischen- insbesondere tumor- und/oder leukämie-' hemmenden Eigenschaften v/erden angewandt als Arzneimittel©

Ss sind keine Angaben darüber bekannt, wie iiitrosoharnstoff Derivate bisher hergestellt wurden« . .

Es gibt auch keine Hinweise darüber_s daß es bekannt' war_? daß ITitr-osoharnstoffderivate tumor™ und/oder leukämieheainiende Eigenschaften besitzen_u

Weiterhin gibt es auch keine Angaben darüber^ welche Mittel bisher sur Behandlung bei Tumoren oder Leukämie verwendet wurden«,

p ! -

JBerlin,d_e 28,7* 1979 AP O 07. G/211 321 55 090 12

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen lind wirtschaftlichen Verfahrens sur Herstellung von Verbindungen mit tumor« und/oder leukämiehemmenden Eigenschaften«

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit tumor« und/oder leukämiehemmenden Eigenschaften aufzufinden» sowie geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen zvl ihrer Herstellung_o

Erfindungsgemäß werden neue Hitroscharsstoff-Derivate,· insbesondere Η-,-Glucofuranosid~6-yl~li₀-liitrosoharnstoffe der allgemeinen Formel I

(D

0 - R

hergestellt,. ...... .

•worin R_{1 s} Rp und R₁, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder ACyI₅, R^ und^Rp-zusammen-auch Alkyliden' oder GycIoalkyliden darstellen und falls substituiertes Alkyl bedeutete

gegebenen

Nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nichts besonderes angegeben, vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z.B. -Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl, Aethy1 oder n-Propyl.

Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aiky!gruppe kommen in erster Linie in Betracht freie oder verätherte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxy- gruppen, oder Halogenatome. Dabei kann der substituierte Alkyirest, wie Niederalkylrest, eirren, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, insbesondere freie Hydroxylgruppen oder. Halogenatcme tragen. _:

Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem dem obgenannten Niederalkyl entspricht, und in erster Linie Methyl oder Aethyl ist. Der aromatische Teil ist insbesondere ein mono-cyclischer, sowie bi-cyclischer Arylrest, in erster Linie Phe-.nylj aber auch Naphthyl. Er kann gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkylgruppen, freies oder veräthertes Hydroxy, ζ.B, Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy, Halogenatome und/oder Trifluormethyl mono», di-'oder polysubstittdert sein. Besonders zu nennen sind 2-Phenylethyl, Clilorbenzyl, Methylbenzyl, Hydroxybenzyl, Methoxybenzyl oder vor allem Banz'yl.

Der Alkylidenrest ist insbesondere ein Niederalkylidenrest, wie der 2-Butyliden-, 3-Pentyliden- und in erster Linie Isopropylidenrest.

Der Cycloalkylidenrest enthält vorzugsweise 5-7 Pvingkohlenstoffatome und ist in erster Linie Cyciopenty» lidan oder Cyclohexyliden.

- *

Acyl ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure« So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allein mit 2.-18 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl,- wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2- und insbesondere Ben» zoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Behzoyl oder Naphthoyl. Acyl kann auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure sein, z.B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulforisäura oder Aethansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkyl-substituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsuifon? säure oder p-Toluolsulfonsäure_s sowie den Rest einer Carbaminsäure darstellen, wie unsuhstituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carbamoyl oder Aryl-carbamoyl, wie· Methylcarbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.

Niederalkyl,' als Substituent der obgenannten Reste ist in erster Linie Methyl oder Aethyl, aber auch 'n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl.

Niederalkoxy, als Substituent der obgenannten Reste, ist insbesondere Methoxy oder Aethoxy, ferner n-Propox}', Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, Halogen ist z.B. Fluor, Chlor oder Brom.

Die neuen Verbindungen können in der Form von Anomerengemisehen oder von reinen α- oder fl-Anomeren vorliegen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen plantablen Tumoren und Leukaemien. So bewirken sie in Dosen von

gl t 32 B - ^~ Berlin, ά_β 28 _β 7,1379

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25-500 mg/kg i«p·« eine starke Hemmung des lumorwachstums bei Mäusen mit ζ*Β_β Ehrlich-Ascites-Karzinom und bei Ratten mit 5?,cB« Walker CaSa 256 „ Analoge Dosen bewirken eine Lebensverlänge rurig gegenübei- Kontrollen bei Mäusen mit z_fiB₀ Leukaemie L 1210. - '

So erreicht man ^₀B₆ mit dem Athyl-o-desosy-S-O-me.thyl-G-(3~iaethyl-3"ni.ⁱtroso-ureido)-»ß-D~glucof.uranosid in Dosen von 5O«-25O mg/kg i_op, eine 80-100 folge Hemmung des Wachstums der genannten Tumoren und bei Leukämie L 1210 eine Lebensverlängerung von mehr als 90 %* Ähnliche Resultate wurden'auch bei ρo-Applikation erreichte Die Verträglichkeit ist gut« Hebenwirkungen sind auch bei längerej? Behandlung nicht festzustellen» Auch bei normalen Tieren- sind nach drei-wöchiger peroraler Behandlung makroskopisch keine Organveränderungen su DOhGn₄

Insbesondere werden Verbindungen der 'Formel I hergestellt, "worin.R- und Rp Wasserstoff,- gegebenenfalls durch Hydroxy, Hiederalkoxy oder Halogen substituiertes Hiederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Hiederalkoxy, Halogen· oder Trifluormethyl, in erster Linie in para*~Steilung, substituiertes Benzyl, R^ und R₉ auch ITiederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5'-6 Kohlenstoffatomen bedeutet_? R_r Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyj Hiederalkoxy oder Halogen substituiertes Hiederalkyl j gegebenenfalls durch Hydroxy, ITiederalkoxy, Halogen oder Txifluormethylj in erster Linie in p~Stellung, substituiertes Bonzyl, oder Hiederaikanoyly Z₉B* Acetyl oder' Propionyl oder gegebenenfalls durch Halogen., ITiederalkoxy, IIydro3iy oder Hiederalkanoyloxy substituiertes Bensoyl, s_o3_e p-Chlorbenzyl, p"Brombcn:oyl, p-Llethoxybensyl oder o~ oder p«H;/örorcyben:-;.yl ₅ und Rg eine gegebenenfalls dtirch H_alogen_s Hyörcxy oder Hiedcralkoxy substituiertes Hiederalkyl

bedeutet.

Hervorzuheben-sind insbesondere Verbindungen obiger Formel I, worin R₁ Niederalkyl und R₂ Wasserstoff oder R₁ und R„ zusammen Niederalkyliden bedeuten, R- Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl, besonders in p-Stellung, substituiertes Benzyl oder R_fi gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl oder Chloräthyl darstellen.

In erster Linie sind Verbindungen zu nennen, worin R₅ Methyl, R,. Methyl oder Chloräthyl und R₁ Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl und R_ Wasserstoff oder R und · R„ zusammen den Isopropylidenrest bedeuten.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II

CH₂-NH-CO-NH-. R_f

in an sich bekannter Weise nitrosiert.

Dazu setzt man vorzugsweise die Verbindung II mit . „salpetriger Säure, deren Salzen oder Derivaten um. Vorzugsweise verwendet man dazu ein Salz, wie ein Alkalioder Erdalkali-, besonders das Natriumsalz der salpetrigen Säure und setzt daraus mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder.Salpetersäure, einer organischen Saure-,. wie Kohlensäure, Essigsäure

oder einer SuIfonsMure z.B. einer Niederalkansulfonsäure, trie Methan= oder Aethansulfonsäure oder einem SuIfonsäuregruppen enthaltenden Ionenaustauschers, z.B. Amberlite IR 120.,-die salpetrige Säure frei. Man kann aber auch ein Anhydrid der salpetrigen Säure, insbesondere ein gemischtes Anhydrid mit z.B. der Salpetersäure oder einer Halogenwasser stoff säure verwenden»

Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei 2.B. eine vorhandene organische SKure ebenfalls als solches verwendet werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur z.B. -10° bis 3O⁰C durchgeführt.

Die bei dieser Verfahrensmethode verwendeten ' Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich in an sich bekannter Weise aus einer entsprechenden, in 6-Steilung unsubstituierten Glucofuranose gewinnen, z.B. durch Umsetzen zu einem reaktionsfähigen Ester, z.B. mit einer AlkänsulfonsMure, Arylsulfönsäure oder Halogenwasserstoffsäure, -dann zu einem Azid und Reduktion des so erhaltenen Azids zur ö-Desoxy-o-amino-gltacofuranose, welche dann mit einem geeigneten N-R,--Carbaminsäurederivat, wie einem entsprechenden Isocyanat zur 6--Dösoxy-6» (3-Rg-ureido) -glucofuranose kondensiert wird. Wie oben erwähnt erfolgen diese Umsetzungen in an sich bekannter Weise.

Eine weitere Methode zur Herstellung der neuen Kitrosoharnstoffe besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III >

R₅- 0

(III)

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer

N- Nitroso -N- Rg - carbaminsäure (IV)

umsetzt.

Das reaktionsfähige Derivat kann beispielsweise ein Säureanhydrid, vorzugsweise ein gemischtes Säureanhydrid, wie ein Säureazid oder ein aktivierter Ester sein» Als aktivierte Ester seien insbesondere genannt Cy a ninethylester, Carboxymethylester, Paranitrophenylthioester, Paranitropheny!ester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Penta-.chlorphenylester, N-Hydroxy-succinimidester, N~Hydroxypha!imidester j 8-Hydroxychinolinester oder N-Hydroxypiperidinester.

Diese Reaktion führt inan in an sich bekannter Weise durch, vorzugsweise in einem Lösungsmittels wie Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlor-· oder Trichloräthan, einem Aether, wie. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxyd, oder •einem gegebenenfalls alkylierten Pyridin, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, oder Chinolin.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man das Aroin der Formel III aus einer entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Glucofuranose, z.B. durch Umsetzen'zu einem reaktionsfähigen Ester, z.B. mit einer- Alkan= oder Arylsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoff säure, und dann zu einem Asid und Reduktion des so erhaltenen Azid zu o-Desoxy-ö-amino-glucofuranose gewinnen»

Die cbenbeschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder

9 i ί % 9 i

vorzugsweise in Anwesenheit von VerdUnnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff.

Die neuen Verbindungen können als reine α- oder ft-Anomere oder als Anomer engend, sehe vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z.B. mittels chromatographischer Trennung, wie DunnschichtchromatograpMe oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung s formen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man-vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

• · Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel Ϊ enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen und rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakolcgisehen Wirkstoff allein' oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des. .Wirkstoffes hängt von der WarmblUterspezies, dem'Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes-. Erfindungsgernässe pharmazeutische Präparate können. z.B, in Dosiseinheitsformen wie

-40

Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B..mittels konventioneller Misch-, Granulier«, Dragier-, Lösungsoder Lyophi Ii si erungsverfs.hr en hergestellt.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z_eB. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricaleiurophosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydrcxypropyl-methylcelluose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carböxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Ägar, Alginsäure oder ein SaIs davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragde-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magen- saft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, Vielehe gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon.. Polyäthyienglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylceliulosephthalat, verwendet. Den Tabletten öder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Ident.ifi- . zierung oder Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Berlin,ά.28.7.1979 AP C O? G/211 321 55 090 12

/ Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung yon mit Tunioren oder Leukämie behafteter Warmblüter sur Erzielung tumoruaid/oder leulcär/riehernmender Wirkungen durch Verabfolgen eines e:cfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates_ä Vorteilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Wann-» . bluter etv/a 10-500 mg pro Tag, vorzugsweise 50-300 mg pro g*

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die\oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen v/erdenXin Celsiusgraden angegeben^ \

$eP toss

Beispiel 1; Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 13,5 g Aethyl-6-deoxy~5-0-methyl-6-{3-methyiureido)-a-D-glucofuranosid in 150 ml dest. Wasser und 6,2 ml Eisessig wird innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g Natriumnitrat in 20 ml dest. Wasser versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden im Eisbad,sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert fünfmal mit 200 ml Chloroform. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml dest. Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Man erhält das Aethyl-e-deoxy-S-O-methyl-ö-(3~methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofursnosid vom

Smp. 54-55° C und [a]J° = +65° + 1° (Chloroform, c=l,003).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 52,6 g 6-Azido-3-0"-benzyl-6-deoxy-l,2-O"-isoprcpyliden-a-D-glucofuranose in 600 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 8 g Natriumhydrid pract. (oelfrei) versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf 0° C gekühlt. Nun werden während 30 Minuten 19,2 ml Methyljodid zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Man filtriert und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird mit dest. Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit dest.,Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die 6-Azido-3-G~benzyl-6-deoxy--l_/2-0-isopropyliden~5-0~methyl-a-D-glucofuranose als gelbliches.OeI vom [a]^° = -59° _+ 1° (Chloroform, c = 0,667).

Eine Lösung von 54,6 g 6~Azido~3-0-benzyl-6-deoxy-l,2-0-isopropyliden~5-0-methyl-a-D-glucofuranose in 430 ml abs. Aethanol und 120 ml 4,6 N alkoholischer Salzsäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Wasser-

strahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dest. Wasser gewaschen, über Magnesiuinsulfat getrocknet und eingedampft. Durch eine Säulenchromatographie auf 1/2 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester 19/1 wird das Aethyl-6-azido~3-O-benzyl-6-deoxy~5~O~methyl-a-D- · glucofuranosid als farbloses OeI vom [α]" = + 35° + 1°

υ —

(Chloroform, c =0.834) erhalten.

10,1 g Aethyl-6-azido-3-0-benzyl-6-deoxy~5~0-methyl-a-D~ glucofuranosid in 100 ml Aethanol werden in Gegenwart von 0,5 g 5 % Palladium /Kohle mit Wasserstoff während 90 Minuten reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das FiICrat unter Rühren und Aussenkühlung tropfenweise mit 36,7 ml Methylisocyanat versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/ Aether kristallisiert. Man erhält so das Ae.thyl-3-O-benzyl-6--d.eoxy-5-0-methyl-6-(3-methylureido) -a-D-glucofuranosid vom Smp. 92° - 93,5° C und [a]^⁰ = + 42° + L⁰ (Chloroform, c = 0,973).

Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 % -Palladium/Kohle hydriert. Nach der Aufarbeitung erhält man das Äethyl-ö-deoxy-S-O-methyl-ö-(3-niethylureido)-a-D-glucofuranosid als OeI vom [α] " = +73° + 1° (Chloroform,

D —~.

C = 0,330).

Beisj3ieJL_2j Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 4,7 g Aethy 1-6-arnino~6-deoxy-"5-0™methyl~a-D~glucofxiranosid in 40 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g N-Nitroso-methylcarbamylazid in 40 ml Aether tropfenweise versetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in dest. Wasser gelöst. Ma extrahiert einmal mit Aether,

trennt die wässrige Phase ab und lyophilisiert. Man erhält so das Aethyl-6-deoxy-5-0--methyl-6-(3~methyl-3-nitrosoureido)-a-B-glucofuranosid vom Smp. 54-55° C und CcO_n = + 65° + 1° (Chloroform, c = 0,914)..

Beispiel 3; In analoger Weise ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden die folgenden Verbindungen erhalten:

a) Aethyl-6-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-ö-deoxy-S-O-methyl-a-D-glucofuranosid

b) Aethyl-6-deoxy-6-(3-methyi-3-nitrosoureido)~a-D-

glueofuranosid

c) 6-D.e^xy-l/2-0-isopropyliden-6- (3-inethyl-3-nitrosoureido) a-D-gluco f uranose

d) Aethyl-S-O-aethyl-o-d-eoxy-o-( 3-methyl-3-nitrosoureido)-Q~D-glucofuranosid

e) Aethyl-6-deoxy-6- {3-methyl-3-ni+-.rosoureido) ~5-0-propyl-σ-D-glucofuranosid

f) Aethyl-5~O~benzyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3~nitrosoureido)-a-D-glucofuranosid

g) Methyl*-6-deoxy-6.- (3-methyl-3-nitrosoureido) - 5-0-methyla-D-giucofuranosid .

h) Aethyi-6-deoxy-2,5-di-O-inethyl-6-(S-met ureido)-G-D-glucofuranosid

Aethyl-2-O-acetyl™6~de.oxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3 nitrosoureido)-a-D-glucofuranosid

1 3 2

j) 6-D eoxy-1/2-di-0-acetyl~ 5-O-methyl-6~(3-methyl-3~ nitrosoureido)~D-glucofuranose

k) Benzyl-6~deoxy-5-0-raethyl-6-(3™methyI-3-nitrosoureidQ) D-glucofuranosid.

I) S-Acetyl-G-deoxy-l,2-0-isopropyliden-6-{3-methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofuranose

Claims (1)

1. .1» Verfahren zur Herstellung von H^Glucofuränosid-ö-yl-H.,« nitroso-hamstoffe der Pormel I

   0 «

   worin R^, R_? und R₁- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R- und Rp 'zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen und R^ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man .eine Verbindung der Formel II

   CH₂ -HH-CO - HH « R

   in an sich bekannter Weise nitrosiert, oder daf3 man ein Amin der Pormel III

   "Berlin,d.28,7.1979 AP. C 07 G/211 321 55 090 12

   (III)

   mit einem reaktionsfähigen Derivat einer carbaminsäure (IV).kondensierte

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsstoffe der Formel II bzw* III und IV verwendet₅ worin R^ und Rp "Wasserstoff , gegebenenfalls durch Hydroxy, ITiederalkoxy oder H_alogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch. Hydroxyj Hiederalkoxy, Halogen oder TTifluormethyl substituiertes Benzyl, R₁ und R_n auch Miederalkyliden oder Cycloalkyliden mit'5~6 Kohlenstoffatomen bedeuten > Rp/Wasserstoffs gegebenenfalls durch Hydroxy, Hie der« alkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy j Niederalkoxy_s Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl«,' ITiederalkanoyl oder gegebenenfalls; durch ..JJalogenj"' Glieder alkoxy j, Hydroxy oder Hiederalkanoyloxy. substituiertes Benzoyl-bedeuten und Rr gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder H:!.-eö.e.falkoxy, substituierter Hiederalkylrest bedeuten.

   3« Verfahren zv-τ Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Punkt I₅ gekennzeichnet dadurch;, daß man Ausgangsstoffe der Formel II bzw« III und IV verwendet., v'orin R,

   1 32 i - 4§ - Berlin,d_c28,7*1.979

   AP C 07 G/211 321 55 090 12

   Hie de r alkyl .und R₂ Wasserstoff oder R.. und P^ zusammen liederalkyliden bedeuten, R₁- Wasserstoff? Itfiederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen,"Hydroxy, ITiederalkoxy oder Alkyl substituiertes Benzyl und Rg gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Hiederalkyl darstellen» .

   4β Verfahren zur HerStellung von' Verbindungen der Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsstoffe der Formel II bzw<> III und IV verwendet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und R^ Wasserstoff und R^ und Rp zusammen den Isopropylidenrest bedeuten und R₅ Methyl und Rg Methyl oder Chloräthyl darstellen.

   5ο Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch₉ daß man Ausgangsstoffe der Formel II bzv?_e III und IV verwendet, worin R-, Ä-fehyl, R₂ Wasserstoff und R₅ und· Rg Methyl bedeuten»