NO145843B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer Download PDFInfo
- Publication number
- NO145843B NO145843B NO782069A NO782069A NO145843B NO 145843 B NO145843 B NO 145843B NO 782069 A NO782069 A NO 782069A NO 782069 A NO782069 A NO 782069A NO 145843 B NO145843 B NO 145843B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- glucofuranoside
- deoxy
- ethyl
- nitroso
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PDWLZFXMIRTYHF-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-methyl-1-nitrosourea Chemical compound N(=O)N(C(=O)N=[N+]=[N-])C PDWLZFXMIRTYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- -1 2-butylidene- Chemical class 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- DCTBMJDDUARXIG-IVMDWMLBSA-N (3r,4r,5r)-5-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]oxolane-2,3,4-triol Chemical compound NC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DCTBMJDDUARXIG-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOWFUTHKOSFZTE-PRFVCTMUSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2R)-2-[(2R,3R,4R)-5-ethoxy-4-hydroxy-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-methoxyethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CCOC1O[C@H]([C@@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)OC)[C@H](OC)[C@H]1O XOWFUTHKOSFZTE-PRFVCTMUSA-N 0.000 description 1
- XAIDWGMGNULNPW-GNMOMJPPSA-N 1-butyl-3-[(2r)-2-[(2r,3r,4r)-5-ethoxy-4-hydroxy-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-methoxyethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CCCCN(N=O)C(=O)NC[C@@H](OC)[C@H]1OC(OCC)[C@H](O)[C@H]1OC XAIDWGMGNULNPW-GNMOMJPPSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000008153 D-glucofuranosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-^-glukofuranosid-6-yl-N^-nitroso-urinstoffer med formel
hvori R-j^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller lavere alkanoyl, eller og R2 betyr sammen laverealkyliden, R^ og R^"betyr hver laverealkyl og ,Rg betyr eventuelt med halogen substituert laverealkyl.
De følgende med uttrykket "lavere" modifiserte rester, inne-
holder, hvis intet spesielt er angitt fortrinnsvis inntil 7,
i første rekke inntil 4, karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. isopropyl, rettlinjet eller forgrenet,
i ønskelig stilling bundet butyl, pentyl, hexyl eller heptyl og fremfor alt metyl, etyl eller n-propyl.
Som substituenter av den eventuelt substituerte laverealkyl-
gruppe kommer det i betraktning halogenatomer. Derved kan den substituerte laverealkyl-resten, ha en, to eller flere like eller forskjellige halogenatomer.
En laverealkyliden-rest er f.eks. 2-butyliden-, 3-pentyliden-
og i første rekke iso-propyliden-resten.
Laverealkanoyl, fremfor alt med 2-18 karbonatomer, er f.eks.
acetyl eller propionyl.
De nye forbindelser kan foreligge i form av anomerblandinger eller av rene a- eller p-anomere.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt viser de en meget god virkning ved noen forskjellige transplantable tumorer og leukemier, som også delvis ved virus-indusert leukemi. Således bevirker de i doser på 25-500 mg/kg i.p. en sterk hemming av tumorveksten hos mus med f.eks. Ehrlich-Ascites-Karzinom eller fast Hardin-Passey-Melanom, og ved rotter med f.eks. Yoshida-Ascites-Sarcom. Analoge doser bevirker en leverforlengelse overfor kontroller ved mus med f.eks. leukemi L 1210 eller Rauscher-leukemi.
Således oppnår man f.eks. med étylen-6-desoksy-3,5-di-0-metyl-6- (3-metyl-3-nitroso-ureido)-3-D-glucofuranosid i
doser på 50-250 mg/kg i.p. en 80-100%-ig hemming av veksten av de nevnte tumorer og ved leukemi L 1210 en leveforlengelse på ca. 60%, samt etter peroral applikasjon hos mus med Rauscher-leukemi en leveforlengelse på ca. 150%. Foreneligheten er god. Bivirkninger kan heller ikke fastslås ved lengre behandling. Også hos normale dyr er etter tre ukers peroral behandling makroskopisk ikke å iaktta noen organendring.
I første rekke er det å nevne forbindelser hvori R^ og R^ betyr metyl, R^ betyr metyl eller kloretyl og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl eller propyl og R2 betyr hydrogen eller R^ og R2 betyr sammen isopropyliden-resten.
De nye forbindelser fåes når en forbindelse med formel
hvori R^, R2/ R3, R5 og Rg har overnevnte betydning, nitroseres på i og for seg kjent måte.
Dertil omsetter man fortrinnsvis forbindelse II med salpetersyrling, dens salter eller derivater. Fortrinnsvis anvender man dertil et salt, som et alkali- eller jordalkali-, spesielt natriumsalt av salpetersyrling og frigjør herav med en syre, som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre, en organisk syre, som karbonsyre, eddiksyre eller en sulfonsyre, f.eks. en laverealkansulfonsyre, som metan-eller etansulfonsyre eller en sulfonsyregruppeholdig ione-utveksler, f.eks. "Amberlite" IR 120, salpetersyrling. Man kan imidlertid også anvende et anhydrid av salpetersyrling, spesielt et blandet anhydrid med f.eks. salpetersyre eller en halogen-hydrogensyre.
Hvis nødvendig, arbeider man i n.rvær av et oppløsningsmiddel, idet f.eks. en tilstedeværende organisk syre eventuelt kan anvendes som sådan. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved lav temperatur, f.eks. -10°C til 30°C.
De ved denne fremgangsmåte anvendte utgangsstoffer er nye.
De lar seg fremstille på i og for seg kjent måte fra et tilsvarende i 6-stilling usubstituert glukofuranose, f.eks. ved omsetning til en reaksjonsdyktig ester, f.eks. med en alkan-sulfonsyre, arylsulfonsyre eller halogen-hydrogensyre, deretter til et azid og reduksjon av det således dannede azid til 6-desoksy-6-amino-glukofuranose, som deretter kondenseres med et egnet N-Rg-karbaminsyrederivat som et tilsvarende iso-cyanat til 6-desoksy-6-(3-Rg-ureido)-glukofuranose. Som nevnt ovenfor foregår denne omsetning på i og for seg kjent måte.
En ytterligere metode til fremstilling av de nye nitroso-urinstoffer består i at en forbindelse med formel hvori R^, R^, R^ og R^ har ovennevnte betydning, og omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en
N-nitroso-N-Rg-karbaminsyre (IV)
hvori Rg har ovennevnte betydning.
Det reaksjonsdyktige derivat kan eksempelvis være et syreanhydrid, fortrinnsvis et blandet syreanhydrid, som et syre-azid eller en aktivert ester. Som aktivert ester skal det spesielt nevnes cyanmetylester, karboksymetylester, para-nitrofenyltioester, paranitrofenylester, 2,4,5-triklorfenyl-ester, pentaklorfenylester, N-hydroksy-succinimidester, N-hydroksyfalimidester, 8-hydroksykinolinester eller N-hydroksy-piperidinester.
Denne reaksjon gjennomfører man på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklor- eller trikloretan, en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et eventuelt alkylert pyridin, som pyridin, picolin, lutidin eller kinolin.
De anvendte utgangsstoffer er kjent eller lar seg fremstille på i og for seg kjent måte. Således kan man fremstille aminer med formel III fra en tilsvarende 6-stilling usubstituert glukofuranose, f.eks. ved omsetning til en reaksjonsdyktig ester, f.eks. med en alkan- eller arylsulfonsyre eller en halogen-hydrogensyre, og deretter til et azid og reduksjon av det således dannede azid til 6-desoksy-6-amino-glukofuranose. De ovennevnte fremgangsmåter gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i fravær eller fortrinnsvis i nærvær av for-tynnings- eller oppløsningsmidler, hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarming, under forhøyet trykk og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen.
De nye forbindelser kan foreligge som rene a- eller anomere eller som anomerblandinger. Sistnevnte kan på grunn
av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent i måte oppdeles i de to rene anomere, f.eks. ved hjelp av kro-matografisk adskillelse som tynnsjiktkromatografi, eller en eller annen egnet skyllefremgangsmåte. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme av de to anomere.
; Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbeting-elser eller anvender de i form av et reaksjonsdyktig derivat eller salt. Derved går man fortrinnsvis ut fra slike utgangsstoffer som ifølge fremgangsmåten fører til de ovennevnte ) som spesielt verdifullt omtalte forbindelser.
Ved farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til enteral, som oral eller rektal, samt parenteral administrer-ing på varmblodsdyr, og som inneholder det farmakologisk 5 virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk an-vendbart bæremateriale. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alder og den individuelle tilstand, samt applikasjonsmåten.
) De farmasøytiske preparater inneholder fra ca. 10% til ca.
95%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i dosis-enhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier
eller ampuller. De farmasøytiske preparater fremstilles på i 5 og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f.eks. lactose, saccarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potet-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller hvis ønsket sprengmidler som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrnett-dannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, hjelpemidler er i første rekke strøm-ningsregulering- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglukol. Dragékjerner overtrekkes med egnede, eventuelt mavesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglukol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av mavesaft-resistente overtrekk, opp-løsninger av egnede cellulosepreparater som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilsettes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.
Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
En til 0°C avkjølt oppløsning av 60,7g etyl-3,5-di-O-metyl-6-deoksy-6-(3-metylureido)-a-D-glukofuranosid i 500 ml vann og 15 ml iseddik blandes i løpet av 15 minutter dråpevis med en oppløsning av 15,8 g natriumnitrit i 80 ml vann, omrøres en time ved samme temperatur og hensettes 16 timer ved værelsetemperatur. Det utkrystalliserte produkt suges fra, vaskes med litt isvann og tørkes. Moderluten ekstraheres med kloroform, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og avdestillerer oppløsningsmidlet. Residuet renses søylekro-matografisk på kiselgel med metylenklorid/eddikester (85:15), det krystallinske produkt forenes med første krystallisat og omkrystalliseres fra eter/petroleter. Etyl-3,5-di-0-metyl-6-deoksy- (3-metyl-3-nitrosoureideo)-ot-D-glukofuranosid smelter ved 90oc, Rf-verdi 0,45 på kiselgeltynnsjiktplater i systemet metylenklorid/metanol (15:1); [a]^<0> = +43° t 1° (kloroform,
c = 1,465).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 20 7 g 3,5-di-O-metyl-l,2-0-isopropyliden-a-D-glukofuranose i 600 ml absolutt pyridin blandes under om-røring og ytre avkjøling dråpevis i løpet av 45 minutter med 6 7 ml metansulfonsyreklorid og hensettes 4 timer ved værelsetemperatur. Man tilsetter nu 5 ml vann og avdamper etter ytterligere 15 minutter hovedmengden pyridin. Residuet opptas i eter, den eteriske oppløsning vaskes med vann, iskold 2-n.saltsyre, vann, en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet av-destilleres. Det oljeaktige residu 3,5-di-O-metyl-l,2-0-isopropyliden-6-0-mesyl-a-D-glukofuranose av R^-verdi 0,35
på kiselgeltynnsjiktplater i systemet metylenklorid/eddikester (85:15).
240 g av dette produkt oppløses i 1700 ml N,N-dimetylformamid, blandes med 142 g natriumazid og 170 ml vann og røres 3 timer ved 110°C. Man avkjøler reaksjonsblandingen, filtrerer og inndamper filtratet. Residuet opptas i eter, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet avdestill-eres. Man får således 6-azido-6-deoksy-3,5-di-0-isopropyliden-ct-D-glukofuranose som gulaktig olje av R^-verdi 0,61 på kisel-geltynns j iktplater i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og optisk dreining [a]^° = -57° - 1° (kloroform, c=l,915).
En oppløsning av 193 g av denne forbindelse i 3500 ml l-n. alkoholisk saltsyre lar man stå i 18 timer ved værelsetemperatur. Deretter avdamper man hovedmengden av oppløsnings-middelet i vannstrålevakuum, opptar residuet i eter og vasker oppløsningen med vann, en mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Den dannede anomerblanding adskilles søyle-kromatografisk på kiselgel med metylenklorid/eddikester (85:15). Etyl-6-azido-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-a-D-glukofuranosid har R^-verdi 0,32 på kiselgeltynnsjiktplater i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og optisk dreining [a]p° = +56° tl° (kloroform, c=0,89). Det tilsvarende B-glukofuranosid viser i samme system R^-verdien 0,11.
21,9 g etyl-6-azidi-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-a-D-glukofuranosid i 200 ml etanol reduseres i nærvær av 2 g 5%-palladium/kull med hydrogen. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av alkoholen får man etyl-6-amino-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-a-D-glukofuranosid som gulaktig olje.
En oppløsning av 74,9 g av denne olje i 5 50 ml etanol blandes dråpevis i løpet av en time med en oppløsning av 18,5 ml metylisocyanat i 60 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Det dannede etyl-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-6-(3-metyl-ureido)-a-D-glukofuranosid krystalliseres fra eddikester/eter, smp. 144oC, [ct]£° = +57° t 1° (kloroform, c=l,k34) og R^-verdi 0,22 på kiselgel i systemet metylenklorid/ metanol (15:1).
Eksempel 2
En til 0°-5° avkjølt oppløsning av 33,4 g 3,5-di-0-metyl-6-deoksy-1,2-0-isopropyliden-6-(3-metylureido)-a-D-glukofuranose i 280 ml vann og 8,0 ml iseddik blandes dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 8,5 g natriumnitrit i 40 ml vann. Man omrører i en time ved 0-5°C og 18 timer ved værelsetemperatur. Deretter ekstraheres oppløsningen med kloroform, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på 1200 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (85:15). Fraksjonene av R^-verdi 0,41 med 6-deoksy-3,5-di-O-metyl-l , 2-0-isopropyliden-6-(3-metyl-nitrosoureido)-a-D-glukof uranose inndampes til tørrhet, [ot]D = -49° 1 1°
(kloroform, c=l,127).
Det anvendte utgangsmateriale kan fremstilles som følger:
60,0 g 6-azido-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose oppløses i 600 ml etanol og reduseres i nærvær av 5%-palladium/kull med hydrogen. Etter adskillelse av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmiddelet får man 6-amino-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose som farveløs olje. 33,2 av dette produkt opp-løses i 2 50 ml etanol og blandes under omrøring dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 8,4 ml metylisocyanat i 25 ml metylenklorid. Etter ytterligere 60 minutters omrøring inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet og residuet krystalliseres fra aceton. Den således dannede 6-deoksy-3,5-di-O-metyl-l ,2-0- isopropy liden- 6- (3-metylureido)-a-D-glukofuran-20
ose av R^-verdi 0,45 pa kiselgel i systemet aceton og [ot]Q =
-57° t. 1° (klororform, c=l,987), smp. 66-69°C.
Eksempel 3
En til 0-5°C avkjølt oppløsning av 52,4 g etyl-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-6-(3-metyl-ureido)-ft-D-glukofuranosid i 420 ml vann og 24,5 ml iseddik blandes under omrøring dråpevis i løpet av 45 minutter med en oppløsning av 25,4 g natriumnitrit i 130 ml vann, og omrøres 18 timer ved samme indre temperatur. Deretter ekstraherer man med kloroform, vasker den organiske fase med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/eddikester (85:15). Fraksjonene med etyl-6-deoksy-3,5-di-0-metyl-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-3_D-glukofuranosid av Rf-verdi 0,15 forenes og inndampes til tørrhet: [a]^ = 157°
t. 1° (kloroform, c=l,858).
Det anvendte utgangsmateriale kan fremstilles som følger:
24 g etyl-6-azido-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-B-D-glukofuranosid oppløses i 240 ml metanol og reduseres i nærvær av 5%-palladium/ kull med hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Det dannede 6-amino-derivat videre-omsettes direkte.
En oppløsning av 39,2 g herav i 330 ml etanol blandes under omrøring dråpevis i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 10 ml metylisocyanat i 30 ml metylenklorid og hensettes 16 timer ved værelsetemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet og residuet opptas i eddikester.
Man filtrerer denne oppløsning over aktivkull og inndamper
til tørrhet. Den dannede olje er etyl-6-deoksy-3,5 di-0-metyl-6-(3-metyl-ureido)-3-D-glukofuranosid av Rf-verdi 0,10 på kiselgel i systemet metylenklorid/metanol (15:1).
Eksemepl 4
På analog måte, idet det gåes ut fra de tilsvarende utgangsstoffer, fåes følgende forbindelser: a) etyl-2-0-acetyl-6-deoksy-3,5-di-0-metyl-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-D-glukofuranosid, olje [<*]^ = +96° <*> 1°,
(kloroform, c=0,710).
b) etyl-6-(3-etyl-3-nitrosoureido)-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-D-glukofuranosid, olje [ct]^° = +41° * 1°, (kloroform, c=l,174). c) etyl-6-[3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido]6-deoksy-3,5-di-O-metyl-D-glukofuranosid, olje [ct]^° = +37° 1 1°, (kloroform, c=0,935). d) etyl-6-(3-n-butyl-3-nitrosoureido)-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-D-glukofuranosid, olje [ct<j>^° = +25° <*> 1°, (kloroform, c=l,579). e) etyl-6-deoksy-5-0-metyl-6-(3-metyl-3-nitrosoureido-D-glukofuranosid, smaltepunkt 54-55°, [a]^ = +65° - 1°,
(klororform, c=l,003).
f) etyl-6-deoksy-5-0-metyl-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-3-0-propyl-D-glukofuranosid, smeltepunkt 41^, [a]^ = +37°
~ L 1°, (kloroform, c=l,363).
g) etyl-5-0-etyl-6-deoksy-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-3-0-propyl-D-glukof uranosid, smeltepunkt 60°, tct<]>^ = +28°
1 1°, (klororform, c=l,362).
h) etyl-3-0-benzyl-6-deoksy-5-0-metyl-6-(3-metyl-3-nitroso-ureido)-D-glukofuranosid, smeltepunkt 92-93°, [<*]j^ = +32°
t 1°, (kloroform, c=l,438).
Eksempel 5
En til 0°C avkjølt oppløsning av 5,0 g etyl-6-amino-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-a-D-glukofuranosid i 40 ml kloroform blandes dråpevis i løpet av 10 minutter underomrøring med en opp-løsning av 2,5 g N-nitroso-metylkarbamylazid i 40 ml eter og omrøres ytterligere i en time ved isbad og 3 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen inndampes nu til havparten, vaskes med iskold 2 N-saltsyre, vann, en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det krystallinske residu av etyl-6-deoksy-3,5-di-0-metyl-6-deoksy-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-a-D-glukofuranosid omkrystalliseres fra eter/petroleter, smp. 90°C, [ct]p° = +43° <*> 1°/ (kloroform, c=l,102).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-^-glukof uranosid-e-yl-N-^-nitroso-urinstof f er med
formel
hvori betyr hydrogen eller laverealkyl, R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, eller R-^ og R2 betyr sammen laverealkyliden, R^ og R^ betyr hver laverealkyl og R^ betyr eventuelt med halogen substituert laverealkyl, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
hvor R^, R2, R^, R^ og Rg har ovenfor a.ngitte betydning, nitroseres, eller b) et amin med formel
hvor R-^, R2, R^, R^ og R^ har ovenfor angitte betydning kondenseres med et reaksjonsdyktig derivat av en N-nitroso-N-Rg-karbaminsyre (IV), hvor Rg har ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at etyl -3,5-di-0-metyl-6-deoksy-6-(3-metylureido)-a-D-glukofuranosid nitroseres til etyl-3,5-di-0-mety1-6-deoksy-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-a-D-glukofuranosid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at etyl-6-amino-6-deoksy-3,5-di-O-metyl-a-D-glukofuranosid omsettes med N-nitroso-metylkarbamylazid til etyl-3,5-di-0-metyl-6-deoksy-6-(3-metyl-3-nitrosoureido)-a-D-glukofuranosid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH735977 | 1977-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782069L NO782069L (no) | 1978-12-18 |
| NO145843B true NO145843B (no) | 1982-03-01 |
| NO145843C NO145843C (no) | 1982-06-09 |
Family
ID=4323894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782069A NO145843C (no) | 1977-06-15 | 1978-06-14 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273766A (no) |
| EP (1) | EP0000126B1 (no) |
| JP (1) | JPS545909A (no) |
| AR (2) | AR221845A1 (no) |
| AT (1) | AT358601B (no) |
| AU (1) | AU517665B2 (no) |
| CA (1) | CA1096859A (no) |
| CS (1) | CS203193B2 (no) |
| CY (1) | CY1263A (no) |
| DD (1) | DD137360A5 (no) |
| DE (1) | DE2862098D1 (no) |
| DK (1) | DK267078A (no) |
| ES (1) | ES470738A1 (no) |
| FI (1) | FI65781C (no) |
| GR (1) | GR73054B (no) |
| HK (1) | HK2285A (no) |
| HU (1) | HU179686B (no) |
| IE (1) | IE47090B1 (no) |
| IL (1) | IL54909A (no) |
| MY (1) | MY8700029A (no) |
| NO (1) | NO145843C (no) |
| NZ (1) | NZ187571A (no) |
| PL (2) | PL112747B1 (no) |
| PT (1) | PT68164A (no) |
| SG (1) | SG44284G (no) |
| SU (2) | SU910118A3 (no) |
| ZA (1) | ZA783430B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2961524D1 (en) * | 1978-02-21 | 1982-02-04 | Ciba Geigy Ag | Glycofuranosyl-nitrosourea derivatives, process for their manufacture and their pharmaceutical preparations |
| FR2487343A1 (fr) * | 1980-07-25 | 1982-01-29 | Anvar | Nouveaux nitroso-carbamates, procede pour leur preparation et application a la synthese selective de n-nitrosourees |
| JPS57165398A (en) * | 1981-04-02 | 1982-10-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57200397A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Akira Kimura | Novel aldohexopyranose-, aldopentopyranose-, or and medicament composition comprising it aldopentofuranose- nitrosourea compound, its preparation |
| US4902791A (en) * | 1983-08-30 | 1990-02-20 | Sanofi S.A. | Nitrosourea derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
| US4613590A (en) * | 1985-08-19 | 1986-09-23 | Abbott Laboratories | Amino D-manno-2-octulopyranosidonate containing compounds, pharmaceutical compositions and method of use |
| FR2614304A1 (fr) * | 1987-04-22 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
| EP0715519B1 (en) * | 1993-06-11 | 2003-05-02 | Boston Life Sciences, Inc. | Immunomodulatory, anti-inflammatory, and anti-proliferative compounds: 5,6-dideoxy, 5-amino derivatives of idose and 6-deoxy, 6-amino derivatives of glucose |
| TWI374755B (en) * | 2004-12-17 | 2012-10-21 | Kao Corp | Makeup composition |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5230491B2 (no) * | 1974-07-05 | 1977-08-09 | ||
| JPS5126819A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Tokyo Tanabe Co | Arukiru nn karubamiru n**22 kuroruechiru n** nitoroso dd gurukopiranoshidojudotaino seizoho |
| JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
| US3940383A (en) * | 1974-12-12 | 1976-02-24 | Stanford Research Institute | Streptozotocin analogs |
| JPS5175072A (ja) * | 1974-12-18 | 1976-06-29 | Tokyo Tanabe Co | Ribofuranoozunonitorosokarubamirujudotaino seizoho |
-
1978
- 1978-06-05 FI FI781779A patent/FI65781C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 DE DE7878100115T patent/DE2862098D1/de not_active Expired
- 1978-06-07 CY CY1263A patent/CY1263A/xx unknown
- 1978-06-07 EP EP78100115A patent/EP0000126B1/de not_active Expired
- 1978-06-12 PT PT68164A patent/PT68164A/pt unknown
- 1978-06-13 ES ES470738A patent/ES470738A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 CA CA305,315A patent/CA1096859A/en not_active Expired
- 1978-06-14 IE IE1193/78A patent/IE47090B1/en unknown
- 1978-06-14 DK DK267078A patent/DK267078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-14 IL IL54909A patent/IL54909A/xx unknown
- 1978-06-14 AT AT433378A patent/AT358601B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-14 DD DD78206000A patent/DD137360A5/xx unknown
- 1978-06-14 GR GR56521A patent/GR73054B/el unknown
- 1978-06-14 AU AU37089/78A patent/AU517665B2/en not_active Expired
- 1978-06-14 PL PL1978207625A patent/PL112747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1978-06-14 PL PL1978217114A patent/PL113378B1/pl unknown
- 1978-06-14 NZ NZ187571A patent/NZ187571A/xx unknown
- 1978-06-14 CS CS783897A patent/CS203193B2/cs unknown
- 1978-06-14 NO NO782069A patent/NO145843C/no unknown
- 1978-06-14 HU HU78CI1835A patent/HU179686B/hu unknown
- 1978-06-14 SU SU782626797A patent/SU910118A3/ru active
- 1978-06-14 ZA ZA00783430A patent/ZA783430B/xx unknown
- 1978-06-15 JP JP7158978A patent/JPS545909A/ja active Pending
- 1978-06-18 AR AR272607A patent/AR221845A1/es active
-
1979
- 1979-03-12 SU SU792737152A patent/SU917699A3/ru active
- 1979-04-12 US US06/029,495 patent/US4273766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-02 AR AR278757A patent/AR222844A1/es active
-
1984
- 1984-06-18 SG SG442/84A patent/SG44284G/en unknown
-
1985
- 1985-01-10 HK HK22/85A patent/HK2285A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY29/87A patent/MY8700029A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| US4395423A (en) | Polycyclic cyanoketones | |
| NO145843B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer | |
| EP0009801A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing polycyclic cyanoketones | |
| US4145414A (en) | Organic compounds and compositions of ara-cytidine | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| NO130398B (no) | ||
| US2796420A (en) | Synthesis of alkaloids | |
| NO801627L (no) | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| FI72523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat. | |
| KR820000419B1 (ko) | 니트로소-우레아 유도체의 제조방법 | |
| HU184976B (en) | Process for preparing thiazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| WO2022262841A1 (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| US3937697A (en) | 12-Dehydro digoxin-4'"-and 3'"-alkyl ethers | |
| JPS6152839B2 (no) | ||
| US5112833A (en) | 1-azaindolizine derivatives, synthetic intermediates thereof and antiallergic agents containing 1-azaindolizine derivatives | |
| US3872081A (en) | Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates | |
| YAMAZAKI et al. | Synthesis of Thioinosine and Thio-AICA-riboside Analogs | |
| US4166849A (en) | Peruvoside derivatives and processes for their preparation | |
| NO145339B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-derivater av guanin og 2,6-diaminopurin | |
| NO140188B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bufatrienolid-derivat | |
| CS203194B2 (cs) | Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin | |
| NO782648L (no) | Cyklisk forbindelse. |