FI72523C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI72523C
FI72523C FI821546A FI821546A FI72523C FI 72523 C FI72523 C FI 72523C FI 821546 A FI821546 A FI 821546A FI 821546 A FI821546 A FI 821546A FI 72523 C FI72523 C FI 72523C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compounds
anomer
process according
aminocyklitderivat
substance
Prior art date
Application number
FI821546A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI821546L (fi
FI821546A0 (fi
FI72523B (fi
Inventor
Hilmar Bischoff
Fred Robert Heiker
Walter Puls
Lutz Mueller
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19813117705 external-priority patent/DE3117705A1/de
Priority claimed from DE19813132691 external-priority patent/DE3132691A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI821546A0 publication Critical patent/FI821546A0/fi
Publication of FI821546L publication Critical patent/FI821546L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72523B publication Critical patent/FI72523B/fi
Publication of FI72523C publication Critical patent/FI72523C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ι 72523
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosyk- liittijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten aminosykliittijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava c hoV n ‘ ^-anomeeri) Γ OP.
jossa R on mahdollisesti _^-alkoksilla, _^-alkyylitiolla, halogeenilla tai syaanilla mono- tai disubstitoitu alkyyli 15 tai alkenyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, kidemuodossa.
R merkitsee keksinnön mukaisesti alkyyliä, edullisesti suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkinä mainittakoon metyyli, etyyli, n-pro-pyyli-, i-propyyli, n-butyyli, t-butyyli ja n-heksyyli, eri-20 tyisen edullisina pidetään metyyliä, etyyliä ja i-propyyliä. Alkyyliryhmät voivat sisältää yhden tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia.
Substituentteina mainittakoon esimerkiksi: alkoksi, jossa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, erityisesti metoksi 25 ja etoksi; alkyylitio, jossa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, erityisesti metyylitio ja etyylitio; halogeeni, edullisesti fluori, kloori ja bromi; ja syaani. Esimerkkinä substituoi-dusta alkyyliryhmästä mainittakoon tässä -Ci^-CI^-Cl.
R:n ollessa alkenyyli, se merkitsee edullisesti suora-30 ketjuisia tai haarautuneita alkenyyliryhmiä, joissa on 2-6 hiiliatomia ja 1-3 kaksoissidosta (esim. allyyli), ja jotka voivat sisältää 1-2 substituenttia kuten alkoksin, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkyylition, jossa on 1-4 hiiliatomia tai halogeenin.
35 DE-patenttijulkaisusta 2 726 207 tunnetaan yhdisteet,
joilla on kaava II
2 72523 X1 X χ[ A' Η yX °X_/-g Λ_χ°χ/- °H 1111
OH OH OH OH OH OH OH OH
n m L— —«A L.
Niitä voidaan saada antamalla vastaavien asetobromiyhdistei-10 den reagoida kulloistenkin alkoholien kanssa. Kaavan II mukaisten yhdisteiden, jossa n+m=0, valmistamiseksi käytettävä menetelmä ei tosin ole vielä optimaalinen sikäli, että synteesi on tässä erityisessä tapauksessa vaivalloinen ja tulokseksi saadaan verrattain vähäisiä saantoja.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa uudella
menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että yhdisteiden, joilla on yleinen kaava III
OH
20 xx.?1*3 (iii) HO H° OHT1, OR2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samanlaisia tai erilaisia mono-25 tai oligosakkaridiryhmiä, jotka ovat sitoutuneet R^:nä gly-kosidisesti ja R2:na halutulla tavalla hapen kautta tähde-molekyyliin, ja lisäksi R^ voi olla vety, annetaan reagoida alkoholin RÖH kanssa, jolloin R merkitsee samaa kuin edellä, protonihappojen HX läsnäollessa, jolloin X on vahvan epäor-30 gaanisen hapon tähde, ja öl-anomeeri eristetään saadusta seoksesta.
Kaavassa III tulee kirjoitustavan H, OR2 ilmaista, että molemmat mahdolliset stereosiomeeriset yhdisteet sisältyvät tähän.
35 Menetelmä, jota käytetään oligosakkaridien lohkaise- miseen vesipitoisilla protonihapoilla, on tunnettu. Jos kuitenkin tässä reaktiossa käytetään kaavan III mukaisia yhdis- teitä, niin silloin ei saada kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R=H, vaan saadaan trisyklinen oksatsolidiini IV.
3 72523
.-OH
ΠΚ Η0Λ| o n
HO V OftyTlHOH
nMh\ (IV) CH3 10 Tämä tulos oli jopa odotettavissa, sillä Paulsenin ja kollegojen lukuisat laajat työt ovat osoittaneet, että hap-pamissa olosuhteissa 4-asemassa olevia amino- ja alkyyli-aminoryhmiä sisältävissä hiilihydraateissa tapahtuu erityi-15 sen helposti tämän nukleofiilisen ryhmittymän kondensaatio aldehydifunktion kanssa piperidiinin ja pyrrolidiinisokerien muodostuessa. Tämä renkaan muodostuminen ja siihen liittyvät seurausreaktiot (eliminointi, polymerointi, aromatisoin-ti) ovat vastuussa aineiden intesiivisestä hajoamisesta ja 20 kirjallisuudessa on lukuisia esimerkkejä siitä, että kun yritetään vapauttaa 4-aminosokerit niiden johdannaisten, esimerkiksi glykosidien happamella hydrolyysillä, havaitaan ainoastaan mustien polymeeristen aineiden perinpohjainen hajoaminen ja osittainen erottuminen.
25 Näiden kirjallisuushavaintojen johdosta on sitä yllät- tävämpää, että keksinnön mukaisessa reaktiossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada saantojen ollessa hyvät ensiksi anomeeriseoksena kiteisinä aineina.
Menetelmä on erityisen edullinen silloin, kun kaavan 30 I mukaisten aineiden valmistamiseksi käytetään 1-6 hiili-atomia sisältäviä alkoholeja RÖH ja lähtöyhdisteiksi valitaan kaavan III mukaiset aineet, joissa R^ ja R2 ovat glukooseja tai glukoosista rakennettuja oligosakkaridiryhmiä.
Erityisesti keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan 35 seuraavasti: 4 72523
Kaavan I mukaisia yhdsiteitä (anomeeriseos) saadaan antamalla lähtöyhdisteiden III reagoida alkoholin RÖH kanssa epäorgaanisen hapon läsnäollessa 60-130°Creen lämpötilassa, edullisesti 60-100°C:ssa vähintään 0,5 tunnin yleensä 0,5-12 5 tunnin sisällä. Epäorgaanisina happoina käytetään ei-hapet-tavia vahvoja happoja, esim. rikkihappoa, fosforihappoa, edullisesti kloorivetyhappoa.
Menetelmää suoritettaessa tulisi huomioida erityisesti seuraavat seikat: 10 Happokonsentraation tulee yleensä olla 0,5-4 normaali nen. Tosin ei konsentraatio ole tällä alueella mielivaltainen, vaan se on valittava käytetystä alkoholista riippuen. Tällöin täytyy kulloinkin yksittäistapauksissa valittava optimaalinen konsentraatio määrittää mahdollisesti joillakin 15 esikokeilla. Mutta niin paljon voidaan kuitenkin sanoa, että käytettäessä metanolia happokonsentraatio voi liikkua ylärajalla ilman, että tapahtuu oleellista hajoamista. Mutta jos kuitenkin käytetään etanolia, niin silloin ei happokonsentraatio saisi ylittää aluetta 1-2 N.
20 Menetelmän optimilämpötila on myös määritettävä alko holista ja hapon vahvuudesta riippuen.
Yleensä liian lievät olosuhteet johtavat ainoastaan osittaiseen käytettyjen yhdisteiden III lohkaisemiseen ja liian voimakkaasti vaikuttavissa olosuhteissa tapahtuu ai-25 neen IV ylimuodostusta tai mainittuja hajoamisreaktioita.
Reaktion päätyttyä saatu reaktioseos neutraloidaan Na2C03:lla, suodatetaan kiinteiden aineosien erottamiseksi ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä viskoosi massa liuotetaan veteen ja ei-emäksisten reaktiotuot-30 teiden erottamiseksi kroraatografioidaan happamella ionin-vaihtajalla. Kaavan I mukaisten aineiden (anomeeriseos) eluointi tapahtuu noin 1-%:isella vesipitoisella ammoniakki-liuoksella.
Vielä jäljelle jääneiden emäksisten aineosien erotta-35 miseksi haihdutetaan emäksinen eluaatti ja kromatografioi- 5 72523 daan alumiinioksidilla käyttäen metanoli/vettä 3:1 (V/V).
Ainetta sisältävät eluaatit konsentroidaan ja yhdisteet, joisa sivutuotteet on poistettu, kiteytetään uudelleen me-tanolista tai liuotinseoksesta, joka koostuu metanolista ja 5 isopropanolista. Saadut kiteet muodostavat yhdisteiden I a-ja /*-glykosidien kiteistä konglomeraatin. Fraktiokiteyttä-mällä ja mahdollisesti käyttäen selektiivistä suojaryhmä-kemiaa voidaan sitten saada puhtaat anomeerit. Yleensä (*-johdannaiset liukenevat metanoliin huonommin kuin ö^-johdan-10 naiset ja ne voidaan saada puhtaina uudelleenkiteyttämällä. ^-johdannaisten puhtaanavalmistamista varten suositellaan edelleenkäsittelyä suojaryhmät liittämällä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat glykosidihydrolaa-sien inhibiittoreita ja soveltuvat tämän johdosta sellaisten 15 sairauksien hoitoon, joissa näiden entsyymien estyminen on toivottavaa, kuten erityisesti sokeritaudin, liikalihavuuden ja veren hyperlipemian hoitoon. Kaavan I mukaisten aineiden aktiviteetti määritettiin sakkaraasin estotestissä in vitro.
Sakkaraasln estotesti in vitro 20 Sakkaraasin estotesti in vitro mahdollistaa aineen entsyymireaktioita estävän aktiviteetin määrityksen vertaamalla liuotetun suolen disakkaridaasikompleksin aktiviteettia inhibiittorin läsnäollessa ja ilman sitä (niin sanottu 100 %-arvo). Substraattina, joka määrittää estotestin spesifi-25 syyden, käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosi-vapaata sakkaroosia (glukoosi <100 ppm); entsyymin aktiviteetin määritys perustuu vapautuneen glukoosin spektrofoto-metriseen määritykseen käyttämällä apuna glukoosidehydroge-naasia ja kofaktorina nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiä.
30 Yksi sakkaraasi-inhibiittori-yksikkö (SIY) on määri telty sinä estävänä aktiviteettina, joka alentaa määritellyssä testiseoksessa edellä ilmoitettua sakkarolyyttistä aktiviteettia yhdellä yksiköllä (sakkaraasi-yksikkö = SY); sakkaraasi-yksikkö on tällöin määritelty sinä entsyymiakti-35 viteettina, joka lohkaisee yhdessä minuutissa edellä ilmoitetuissa olosuhteissa yhden ^imoolin sakkaroosia ja joka joh- 6 72523 taa tällöin kulloinkin yhden yumoolin glukoosia, joka määritetään testissä ja yhden /lmoolin fruktoosia, jota ei käsitellä testissä, vapauttamiseen.
Suolen disakkaridaasikompleksia saadaan sian ohutsuo-5 Ien limakalvolta hajottamalla trypsiinin avulla, saostamalla 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, liuottamalla sakka 100 mM fosfaattipuskuria, pH 7,0 ja lopuksi dialysoimalla samaa puskuria käyttäen.
10 yultaan näyteliuosta, - joka on valmistettu siten, 10 että testiseoksen ekstinktio on vähintään 10 %, mutta ei kuitenkaan enempää kuin 25 % alle 100 %-arvon ekstinktion -, lisätään 100 ^il suolesta peräisin olevan disakkaridaasi-kompleksin laimennosta 0,1 m maleinaattipuskurissa, pH 6,25 ja esi-inkuboidaan 10 min 37°C:ssa.
15 Disakkaridaasikompleksin laimennos on saatettava sel laiseksi, että aktiviteetti on 0,1 SY/ml.
Lopuksi sakkarolyyttinen reaktio aloitetaan lisäämällä 100 ^ul 0,4 m sakkaroosiliuosta ("SERVA 35579") 0,1 m maleinaattipuskurissa, pH 6,25 ja inkuboinnin jälkeen 20 min.
20 37°C:ssa pysäytetään reaktio lisäämällä 1 ml glukoosidehydro-genaasireagenssia (1 pieni pullo glukoosidehydrogenaasi-mu-tarotaasi-seosta lyofilisoitu, "MERCK 14053") ja 331,7 mg -nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiä (vapaa happo, "BOEHRINGER", puhtausaste I) 250 ml:aan 0,5 m tris-puskuria, 25 pH 7,6 liuotettu). Glukoosin määritystä varten inkuboidaan 30 min 37°C:ssa ja lopuksi määritetään fotometrisesti 340 nmrssä reagenssia vastaan (käyttäen entsyymiä, kuitenkin ilman sakkaroosia).
Inhibiittorien estoaktiviteetin laskeminen on sikäli 30 vaikeata, että jo vähäisetkin muutokset testisysteemissä, esimerkiksi vähän määrityksestä määritykseen vaihtelevat 100 %-arvot, vaikuttavat haittaavalla tavalla testitulokseen. Näiltä vaikeuksilta vältytään siten, että jokaisessa määrityksessä käytetään standardia. Standardina toimii kaa-35 van C25H43°18N Inukainen sakkaraasi-inhibiittori (akarboosi) , jonka spesifinen estoaktiviteetti on 77 700 SIY/g, ja joka
II
7 72523 johtaa käytettäessä 10-20 ng:n suuruisia määriä testissä edellä esiteltyä suuruusluokkaa olevaan estymiseen. Tunnet-taessa 100 %-arvon ja standardilla estetyn seoksen ekstink-tioerot 340 nm:ssä voidaan 100 %-arvon ja näyteliuoksella 5 estetyn seoksen ekstinktioerosta laskea tunnetulla tavalla ottaen huomioon käytetty määrä inhibiittoria sen spesifinen estoaktiviteetti, ilmaistuna sakkaraasi-inhibiittori-yksik-köinä grammaa kohden (SlY/g).
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sakkaraasin 10 estävä aktiviteetti in vitro:
Vertailu Kaavan II mukainen aine SIY/g jossa n=0 ja m=2 (Akarboosi) 77 700
Ia (R:CH^; esim. 1 mukainen) 79 640 15 Ib (RrCf^CH^· esim. 2 mukainen) 108 310
Ie (RiCI^Ci^Cl; esim. 3 mukainen) 30 300
Id (R:CH2-CH=CH2/ esim. 4 mukainen) 93 000 ι-ct l /(R:CH3; esim 1b mukainen) 365 200 20 1-/¾ J ~ 3 000
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Esimerkeissä kaikki prosentti-arvot tarkoittavat painoprosentteja.
Esimerkki (Aine Ia) 100 g akarboosia (kaavan II mukainen aine, jossa n=0 25 ja m=2) liuotetaan 100 ml:aan abs.metanolia, joka sisältää 10 % kloorivetyä, ja sekoitetaan 4 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen liuos neutraloidaan kiinteällä natriumkarbonaatilla ja muodostunut sakka suodatetaan. Saatu suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ruskeaksi, viskoosiksi siirapiksi.
30 Tämä liuotetaan 500 ml:aan vettä ja asetetaan pylväälle, jossa on 1000 ml ioninvaihtajahartsia (Axnberlite IR 120 H ). Lopuksi huuhdellaan vedellä niin kauan, kunnes ei-emäksisiä osuuksia (glukoosi jne.) ei enää eluoida. Tämän jälkeen aine Ia eluoidaan 1-%:isella vesipitoisella ammoniakkiliuoksella 35 pylväästä. Emäksinen eluaatti haihdutetaan siirapiksi, liuotetaan 300 ml:aan seosta, jossa on metanolia ja vettä (3:1, 8 72523 V/V) ja kromatografioidaan pylväällä, jossa on 100 g alumiinioksidia (Woelm neutraali) (eluentti: metanoli/vesi 3:1, V/V). Ainetta sisältävät fraktiot konsentroidaan ja tuote Ia kiteytetään metanoli/isopropanolista (~4:1 V/V).
5 Saanto: 21 g Ia:ta
Yhdisteen Ia (anomeeriseos) NMR-spektroskooppinen karakterisointi
Ia tutkittiin asetyloinnin jälkeen NMR-spektroskooppi-sesti. Tällöin voitiin todeta seuraavat kemialliset siirty-10 mät (ppm:ssä) aglykonin R ja aminosokeriosan protoneille:
AcOn in Acer AcO ' .
3 OAc 1 H, OR (I ac)
Aine Signaali *-OR P- OR
I ac 1-H 4,80 4,31 20 3-H 5,26 4-H 2,44 2,49 R:CH3 5-H 3,61 3,27 6-CH3 1,25 1,31 R(CHt) 3,48 3,37 25 -£-
Mittaukset tapahtuivat CDCl^sssa taajuuden ollessa 250 MHz.
Esimerkki Ib
Metyyliglykosidin Ia puhtaan ot- ja /8-anomeerin val-30 mistus.
Fraktiokiteyttämällä metanolista erotettiin metyyli-glykosidien seoksesta (katso esimerkki 1a) niin kauan P-anomeeriä, kunnes emäliuosta sisälsi noin 80 % cl-metyyli-glykosidia.
35 Emäliuoksen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä sii rappi (17 g) liuotettiin 200 ml:aan abs.dimetyyliformamidia
II
9 72523 ja jäällä jäähdyttäen lisättiin 6 ml 48-%:tista HBr-liuosta. Tämän jälkeen tiputettiin huoneen lämpötilassa niin kauan isopropenyylimetyylleetteriä (noin 100 ml 2 tunnin sisällä), kunnes aine, jonka Rf-arvo oli 0,5, oli päätuote (DC:sili-5 kageeli-valmiskalvo, Merck, eluentti tolueeni/etanoli 3:1).
Edelleen käsittelyä varten seos neutraloitiin kiinteällä natriumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia, orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa 100 ml:11a vettä, kuivattiin natrium-10 sulfaatilla ja haihdutettiin. Raakasaanto 21 g.
Suorittamalla preparatiivinen pylväskromatografia si-likageeli 60:llä (Merck) käyttäen tolueeni/etikkaesteriä 2:1 (V/V) eluenttina saatiin 13 g di-isopropylideeniyhdis- tettä V. Analyyttinen näyte asetyloitiin yhdisteeksi VI, 15 koska yhdiste V ei kiteytynyt.
Vapaan ot-metyyliglykosidin valmistamiseksi yhdiste V liuotettiin 60-%:iseen vesipitoiseen etikkahappoon ja sekoitettiin 4 tuntia 60°C:ssa. Aine I-ä kiteytyi metanolista.
20 /0"W\ CH3 v * = "H
V- °°Η3 25 Fysikaaliset arvot: I-Οί sp. 157°C Ä7d° = + 185,1° (c = 0,8 H20) I-/3 sp. 208°C /¾7^0 = + 19,8° 30 (c = 0,5 H20) 1 sp. 160°c = + 146'5° (c = 0,8 CHC13) 10 72523
Esimerkki 2 (Aine Ib) 10 g akarboosia liuotetaan 400 ml:aan abs. etanolia, joka sisältää 2,5 % kloorivetyä ja sekoitetaan 6 tuntia 80°C:ssa. Edelleenkäsittely tapahtuu vastaavasti kuten esi-5 merkissä Ia, uudelleenkiteytys suoritetaan metanolista. Saanto: 0,7 g Ib:tä.
Esimerkki 3 (Aine Ie) 100 g akarboosia liuotetaan 1000 ml:aan abs. kloori-etanolia, joka sisältää 1,5 % kloorivetyä ja sekoitetaan 10 12 tuntia 60°C:ssa. Edelleenkäsittely tapahtuu kuten esimer kissä Ia, uudelleenkiteytys suoritetaan metanolista. Saanto: 19 g Ic:tä.
Esimerkki 4 (Aine Id) 10 g akarboosia liuotetaan 400 ml:aan abs. allyyli- 15 alkoholia, joka sisältää 2 % kloorivetyä ja sekoitetaan 7 tuntia 90°C:ssa. Edelleenkäsittely tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä Ia, uudelleenkiteytys suoritetaan metanolista. Saanto 1,1 g Id:tä.
Yhdisteiden Ib-d NMR-spektroskooppinen karakterisointi.
20 Yleisen kaavan I mukaiset glykosidit tutkittiin ase- tyloinnin jälkeen NMR-spektroskooppisesti. Tällöin voitiin todeta seuraavat kemialliset siirtymät (ppm:ssä) aglykonin R ja aminosokeriosan protoneille: 25 Ac0n J-\ 6 CH3 . J AcO I ^ H, OR (I ac)
AcO o 1 -3 OAc ' 30
II
11 72523
Aine Signaali t^-OR ft-OR
Ib ac 1-H 4,92 4,39 2- H 4,79 3- H 5,23 5 R:CH2-CH3 4-H 2,42 2,49 5-H 3,25 R:-CH2- 3,95-3,41 CH3 1,20
Ie ac 1-H 5,01 4,46 1 0 2- H 4,78 3- H 5,28 R:CH2-CH2-C1 4-H 2,44 2,49 5- H 3,28 6- CH3 1,24 1,30 15 R: -CH2-C2-C1 4,24-3,60
Id ac 1-H 4,96 4,45 2- H 4,82 3- H 5,30 20 R:CH2-CH=CH2 4-H 2,43 2,50 5- H 3,65 3,26 6- CH3 1,24 1,30 R: -CH2- 4,37-3,92 -CH= 5,94-5,76 25 =CH2 5,35-5,15
Mittaukset tapahtuivat CDCl3:ssa taajuuden ollessa 250 MHz.

Claims (5)

12 72523
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosykliittijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei- 5 nen kaava r- OH ch3 E0J O ( <*-anomeeri) ,0 H<j °H X jossa R on mahdollisesti _^-alkoksilla, C^_^-alkyylitiolla, halogeenilla tai syaanilla mono- tai disubstituoitu alkyyli tai alkenyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, kidemuodossa, 15 tunnettu siitä, että yhdisteiden, joilla on yleinen kaava III r-OH R1
20. OH >-Λ HO H0 OH H, OR2 (III> jossa R^ ja R2 merkitsevät samanlaisia tai erilaisia mono-tai oligosakkaridiryhmiä, jotka ovat sitoutuneet R^mä gly-25 kosidisesti ja R2:na halutulla tavalla hapen kautta tähde-molekyyliin, ja lisäksi R^ voi olla vety, annetaan reagoida alkoholin RÖH kanssa, jolloin R merkitsee samaa kuin edellä, protonihappojen HX läsnäollessa, jolloin X on vahvan epäorgaanisen hapon tähde, ja #-anomeeri eristetään saadusta 30 seoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokonsentraatio on noin 0,5-4 normaalinen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 60 - 130°C. li 13 72523
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio tapahtuu noin 0,5-12 tunnin sisällä.
5. Jonkin patenttivaatimuksesta 1-4 mukainen menetel-5 mä, tunnettu siitä, että ii-anomeerin eristäminen tapahtuu fraktiokiteyttämällä. 72523
FI821546A 1981-05-05 1982-05-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat. FI72523C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3117705 1981-05-05
DE19813117705 DE3117705A1 (de) 1981-05-05 1981-05-05 Aminocyclitderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arnzeimittel
DE19813132691 DE3132691A1 (de) 1981-08-19 1981-08-19 Aminocyclitderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3132691 1981-08-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI821546A0 FI821546A0 (fi) 1982-05-03
FI821546L FI821546L (fi) 1982-11-06
FI72523B FI72523B (fi) 1987-02-27
FI72523C true FI72523C (fi) 1987-06-08

Family

ID=25793039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821546A FI72523C (fi) 1981-05-05 1982-05-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4526784A (fi)
EP (1) EP0064635B1 (fi)
KR (1) KR880001565B1 (fi)
AU (1) AU546772B2 (fi)
CA (1) CA1209988A (fi)
DE (1) DE3267528D1 (fi)
DK (1) DK199582A (fi)
ES (1) ES8304152A1 (fi)
FI (1) FI72523C (fi)
GR (1) GR75438B (fi)
IE (1) IE52945B1 (fi)
IL (1) IL65653A (fi)
NO (1) NO154636C (fi)
NZ (1) NZ200496A (fi)
PH (1) PH18585A (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595678A (en) * 1982-03-19 1986-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars and pharmaceutical compositions containing same
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US4824943A (en) * 1986-03-05 1989-04-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inosose derivatives and production thereof
JPS62242692A (ja) * 1986-04-15 1987-10-23 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製造法
US7007696B2 (en) * 2001-05-18 2006-03-07 Tiara Medical Systems, Inc. Mask cushion and method of using same
HRP20010792A2 (en) 2001-10-26 2003-04-30 Pliva D D Acarbose purification process
BRPI0802004A2 (pt) 2008-05-19 2010-01-12 Univ Minas Gerais extrato e fração padronizados de folhas de hancornia speciosa e sua composição farmacêutica

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598865A (en) * 1968-02-07 1971-08-10 Atlas Chem Ind Polyglycosides and process of preparing mono and polyglycosides
JPS5321170A (en) * 1976-08-11 1978-02-27 Microbial Chem Res Found Preparation of branched 2-deoxy-alpha-glycosides
US4175123A (en) * 1976-12-23 1979-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US4153988A (en) * 1977-07-15 1979-05-15 International Business Machines Corporation High performance integrated circuit semiconductor package and method of making
JPS5953920B2 (ja) * 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法

Also Published As

Publication number Publication date
NO154636C (no) 1986-11-19
EP0064635B1 (de) 1985-11-21
ES511911A0 (es) 1983-02-16
ES8304152A1 (es) 1983-02-16
IL65653A (en) 1985-07-31
AU546772B2 (en) 1985-09-19
FI821546L (fi) 1982-11-06
IE52945B1 (en) 1988-04-13
KR830010093A (ko) 1983-12-26
GR75438B (fi) 1984-07-17
EP0064635A1 (de) 1982-11-17
NZ200496A (en) 1985-01-31
KR880001565B1 (ko) 1988-08-22
FI821546A0 (fi) 1982-05-03
NO154636B (no) 1986-08-11
US4590179A (en) 1986-05-20
FI72523B (fi) 1987-02-27
AU8315482A (en) 1982-11-11
NO821300L (no) 1982-11-08
IL65653A0 (en) 1982-07-30
DK199582A (da) 1982-11-06
DE3267528D1 (en) 1986-01-02
CA1209988A (en) 1986-08-19
IE821049L (en) 1982-11-05
US4526784A (en) 1985-07-02
PH18585A (en) 1985-08-12
US4588710A (en) 1986-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zehavi et al. Light-sensitive glycosides. I. 6-Nitroveratryl. beta.-D-glucopyranoside and 2-nitrobenzyl. beta.-D-glucopyranoside
FI83783C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,6-diklor-1,6-dideoxi- -d-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoxi- -galaktopyranosider.
Kovács et al. Unprotected sugar phosphinimines: a facile route to cyclic carbamates of amino sugars
US4900814A (en) Synthesis of podophyllotoxin derivatives
GB2224733A (en) Selective acylation of sugars
FI72523C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat.
CS269962B2 (en) Method of 4,6-substituted alpha-d-maltohexa-bis-octa-oside derivatives production
Schüep et al. Production of a novel red pigment, rubrolone, by Streptomyces echinoruber sp. nov. II. Chemistry and structure elucidation
Li et al. An efficient synthesis of new 1′-C-methyl-α-O-disaccharides using 1-methylenesugars as the glycosyl donors
NO145843B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer
FI92323C (fi) Menetelmä sakkaroosin tai sen johdannaisen klooraamiseksi
Trincone et al. Enzymatic synthesis of 2-deoxy-β-glucosides and stereochemistry of β-glycosidase from Sulfolobus solfataricus on glucal
EP2041153B1 (fr) Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
Likhosherstov et al. An improved procedure for the synthesis of N-bromoacetyl-β-glycopyranosylamines, derivatives of mono-and disaccharides
US7537909B2 (en) Enzymatic method of producing 4-O-β-D-galactopyranosyl-D-xylose, 4-O-β-D-galactopyranosyl-D-xylose obtained using said method, compositions contain same and the use thereof in evaluating intestinal lactase
Bøjstrup et al. Aminocyclopentanols as sugar mimics. Synthesis from unsaturated bicyclic lactones by Overman rearrangement
Matsuzawa et al. Branched-chain sugars. XXII. Synthesis of benzyl 2, 3-di-O-benzyl-and 2, 3-O-methylene-. BETA.-L-threo-pentopyranosid-4-uloses, and the corresponding 6-deoxy-. ALPHA.-D-xylo-hexopyranosid-4-uloses.
Popsavin et al. Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride
Xue et al. Syntheses of fluorine-containing mucin core 2/core 6 structures using novel fluorinated glucosaminyl donors
Duivenvoorden et al. Design and synthesis of 4′-O-alkyl-chitobiosyl-4-methylumbelliferone as human chitinase fluorogenic substrates
KAi et al. Reaction Products from Fischer's Methylation of 3-Deoxy-D-glycero-D-galacto-2-nonulosonic Acid (KDN)
MORI et al. Studies on Cardiac Ingredients of Plants. V.: Chemical Transformation of Proscillaridin and Biological Activities of Derivaties
US3933791A (en) Obtention of digitoxigenin from neriifolin and 2&#39;-acetylneriifolin
DE3132691A1 (de) Aminocyclitderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
SU335836A1 (ru) Способ получения эфиров а42»22.буфатриенолид-рамнозида

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT