NO154636B - Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinske aminocyklitolderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinske aminocyklitolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154636B NO154636B NO821300A NO821300A NO154636B NO 154636 B NO154636 B NO 154636B NO 821300 A NO821300 A NO 821300A NO 821300 A NO821300 A NO 821300A NO 154636 B NO154636 B NO 154636B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- methanol
- residue
- mixture
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 9
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 8
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 5
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LUJULUIUNNBXKV-UHFFFAOYSA-N [Cl].CCO Chemical compound [Cl].CCO LUJULUIUNNBXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av aminocyklitolderivater. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg anvende som legemidler, spesielt i tera-
pi av diabetes, adipositas og hyperlipemi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den gene-
relle formel I
hvori R betyr en eventuelt substituert alkyl- eller alkenylrest.
Fra DOS 2.726.207 er det kjent forbindelser med
formel II
De kan fås ved omsetning av tilsvarende acetobromforbindelser med de eventuelle alkoholer. Riktignok er denne fremgangs-
måte til fremstilling av forbindelsene II med n+m=0 forsåvidt ikke optimal, da syntesen i dette spesielle tilfelle er om-stendelig og gir forholdsvis små utbytter.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes nå forbindelser med den generelle formel I.
Herved skal skrivemåten H, OR bringe til uttrykk at begge mulige stereoisomere formler er omfattet. Forbindelsene er også krystallinske som anomerblanding. Oppfinnelsen ved- rører ved siden av fremstilling av anomerblandingen også fremstilling av de enkelte anomerer, idet de med a-form er foretrukket.
R betyr alkyl, spesielt rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 - 30 og spesielt 1 - 18, og helt spesielt foretrukket med 1-6 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-heksyl, n-oktyl, oktyl-(2), docecyl, lauryl, cetyl og steraryl, spesielt foretrukket er metyl, etyl og i-propyl.
Alkylrestene kan ha én eller flere, fortrinnsvis 1-5 like eller forskjellige substituenter.
Som substituenter skal det eksempelvis anføres: hydroksy, alkoksy med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt metoksy og etoksy, amino, monoalkylamino og dialkylamino med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer pr. alkylrest, spesielt mono-metylamino, monoetylamino, dimetylamino og dietylamino, merkapto, alkyltio med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt metyltio og etyltio, halogen, fortrinnsvis fluor, klor og brom, alkylkarbonyl med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkylresten, karboksy, nitro, cyano, aldehydfunksjonen og sulfonsyregruppen. Eksempelvis skal det her nevnes -Cr^-Cr^-Cl.
R i betydningen av alkenyl betyr fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkenylrester med 2-6 karbonatomer og 1 - 3 dobbeltbindinger (f.eks. alkyl) som kan ha 1 5, resp. 1-2 substituenter som hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, alkyltio med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro o.l.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av krystallinske forbindelser med ovennevnte generelle formel I erkarakterisert vedat forbindelse med den generelle formel
III
hvori og R2betyr like eller forskjellige mono- eller oligosakkaridrester, idet R2er bundet glykosidisk til restmolekylet og R2bundet vilkårlig over oksygen til restmolekylet, og idet forbindelsene med formel III også eventuelt kan foreligge i form av deres O-beskyttede derivater, omsettes i 0,5-12 timer med en alkohol ROH, idet R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av 0,5-4N protonsyrer HX, hvori X betyr resten av en sterk uorganisk ikke-oksyderende syre, etter omsetningen nøytraliseres reaksjonsblandingen med ^200^, filtreres, konsentreres ved nedsatt trykk til en viskøs masse som opptas i vann og kromatograferes over en sur ioneutveksler og elueres med ca. 1%-ig vandig ammoniakkoppløsning, det basiske eluat inndampes og kromatograferes over aluminiumoksyd med metanol/vann i forholdet 3:1, og de stoffholdige eluater konsentreres og forbindelsene omkrystalliseres fra metanol eller en oppløsningsmiddelblanding, og eventuelt isoleres o-
anomeren fra den dannede blanding ved fraksjonert krystallisering.
I formel III skal skrivemåte H, 0R2bringe til uttrykk at begge mulige stereoisomere forbindelser er omfattet.
De nevnte beskyttelsesgrupper er de i sukker-
kjemien vanlige, eksempelvis acetylgruppen.
Fremgangsmåten å spalte oligosakkaridet med vandig protonsyre er kjent. Anvender man imidlertid forbindelser med formel III i denne reaksjon, så kommer man ikke til forbindelsen I med R=H, men får det tricykliske oksazolidin
IV.
Med dette resultat måtte det sogar regnes, for omfangsrike arbeider av Paulsen og medarbeidere har vist i Angewandte Chemie, 78, s. 501-550, 1966, at under sure betingelser innter ved karbonhydrater med amino-og alkylaminogrupper i 4-stilling spesielt lett en konden-sasjon av denne nukleofile gruppering med aldehydfunksjon-
en under dannelse av piperidin og pyrrolidinsukkere. Denne ringdannelse og etterfølgende følgereaksjoner (eliminering, polymerisasjon, aromatisering) gjøres ansvarlig for en in-
tens spalting av stoffene og således finnes det i littera-turen tallrike eksempler på at ved forsøk til frigjøring av 4-aminosukkere ved sur hydrolyse av deres derivater, f.eks. glukosider, iakttas bare en dyptgripende spalting og delvis utskillelse av sorte polymere stoffer.
Etter disse litteraturfunn er det desto mere over-raskende at ved omsetningen ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel I oppnåelige i gode utbytter i første rekke som anomerblanding som krystallinske stoffer.
Fremgangsmåten er da spesielt fordelaktig når det
for fremstilling av stoffene med formel I anvendes alkohol-
er ROH med 1-6 karbonatomer og som utgangsforbindelser velges stoffer med formel III hvori R^og R2er glukose eller av glukose oppbyggede oligosakkaridrester.
Spesielt gjennomføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som følger:
Forbindelsene med formel I (anomerblanding) fås
ved omsetning av utgangsforbindelsene III med alkoholen ROH
i nærvær av den uorganiske syre ved tem<p>eraturer på 6 0 -
130°C, fortrinnsvis 60 - 100°C, i minst en halv time, vanligvis 5-12 timer. Som uorganiske syrer anvendes ikke-oksyderende sterke syrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, fortrinnsvis saltsyre.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal det spesielt iakttas følgende: Syrekonsentrasjonen skal vanligvis være 0,5 - 4N. Riktignok er konsentrasjonen i dette området ikke å velge vilkårlig, men i avhengighet av den anvendte alkoholen.
Herved må enhver gang i enkelttilfelle den optimale konsen- trasjon eventuelt fastslås ved noen forforsøk. Så meget kan imidlertid sies at i tilfelle metanol kan syrekonsentrasjonen bevege seg i det øvre området uten at det kommer til vesentlige spaltinger. Går man imidlertid over på etanol, så bør syrekonsentrasjonen ikke overskride 1 - 2N.
Også med hensyn til reaksjonstemperaturen er frem-gangsmåteoptimum å fastslå i avhengighet av alkoholen og syrestyrken.
Generelt fører for milde betingelser bare til en partiell spalting av de anvendte forbindelser III og under for drastiske betingelser kommer det til overveiende dannelse av stoff IV resp. til de nevnte spaltingsreaksjoner.
Etter avslutning av omsetningen nøytraliseres den dannede reaksjonsblanding med Na2C0.j, filtreres for atskillelse av faste bestanddeler og konsentreres ved nedsatt trykk. Den gjenblivende viskøse masse opptas i vann og Jcro-matograferes for atskillelse av ikke-basiske reaksjonspro-dukter over en sur ioneutveksler. Eluering av stoffer med formel I (anomerblanding) med ca. 1%-ig vandig ammoniakkopp-løsning.
For atskillelse av ennå gjenblivende basiske bestanddeler inndampes det basiske eluat og kromatograferes over aluminiumoksyd med metanol/vann 3:1 (v/v). De stoffholdige eluater konsentreres og de for biproduktene befridde forbindelser omkrystalliseres av metanol eller en oppløs-ningsmiddelblanding av metanol og isopropanol. Det dannede krystallisat danner et konglomerat av krystaller av a- og glykosider av forbindelsene I. Ved fraksjonert krystallisering og eventuelt selektiv beskyttelsesgruppekjemi kan det deretter fås de rene anomerer. Vanligvis er 3-derivatene mindre oppløselige i metanol enn a-derivatene og kan således fås rene ved omkrystallisering. For renfremstilling av a-derivatene lønner seg en opparbeiding under innføring av beskyttelsesgrupper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av glykosidhydrolaser og egner seg derfor til behandling av sykdommer hvor en inhibering av disse enzymer synes ønskelig.
Aktiviteten av stoffene med formel I ble bestemt in vitro
i sakkarase-inhibisjonsprøven.
Sakkarase- inhibisjonsprøve in vitro
Sakkarase-inhibisjonsprøven in vitro muliggjør bestemmelse av den enzyminhibitoriske aktivitet av et stoff ved sammenligning av aktiviteten av det solubiliserte intestinale disakkaridasekompleks i nærvær eller i fravær av (såkalt 100%-verdi) inhibitoren. Som substrat som bestemmer inhibisjonsprøvens spesifitet tjener derved en praktisk talt glukosefri sakkarose (glukose <100 ppm), enzymaktivitetsbe-stemmelsen baserer på en spektrofotometrisk bestemmelse av frigjort glukose ved hjelp av glukose-dehydrogenase og niko-tinamid-adenin-dinukleotid som kofaktor.
En sakkaraseinhibitorenhet (SIE) er definert som den inhibitoriske aktivitet som i en definert prøveblanding reduserer en på forhånd gitt sakkarolytisk aktivitet med én enhet (sakkaraseenhet = SE). Sakkaraseenheten er derved definert som den enzymaktivitet som under på forhånd gitte betingelser spalter 1 umol sakkarose pr. minutt og dermed fører til frigjøring av hver gang 1 ymol glukose som be-stemmes i prøven og fruktose som ikke omfattes i prøven.
Det intestinale disakkaridasekomplex utvinnes av svinetynntarm-mukosa ved tryptisk fordøyelse, utfelling av 66% etanol ved -20°C, opptak av presipitatet i 100 mM fos-fatbuffer, pH 7,0 og avsluttende dialyse mot samme buffer. 10 yl av en prøveoppløsning som er ansatt således at ekstinksjonen av prøveblandingen ligger minst 10%, imidlertid ikke mer enn 25% under den for 100%-verdien, blandes med 100 yl av en fortynning av det intestinale disakkaridasekompleks i 0,1-molar maleinatbuffer, pH 6,25 og forin-kuberes i 10 minutter ved 37°C. Fortynningen av disakkarida-sekomplekset er å innstille på en aktivitet på 0,1 SE/ml.
Deretter startes den sakkarolytiske reaksjon ved tilsetning av 100 yl av en 0,4-molar oppløsning av sakkarose ("Serva 35579") i 0,1-molar maleinatbuffer, pH 6,25 og etter en inkubasjonsvarighet på 2 minutter ved 37°C stoppes ved tilsetning av 1 ml glukose-dehydrogenasereagens (1 liten flaske glukose-dehydrogenase-mutarotaseblanding lyofilisert ("Merck 14053") og 331,7 mg 3-nikotinamid-adenin-dinukle-otid (fri syre, "Beohringer" Renhetsgrad I) oppløst i 250
ml 0,5-molar tris-buffer, pH 7,6). For påvisning av glukose inkuberes 30 minutter ved 37°C og endelig fotometreres ved 340 nm mot en reagensblindprøve (med enzym imidlertid uten sakkarose).
Beregningen av hemmeaktivitet av inkubitoren er vanskelig gjort ved at allerede små endringer i prøvesystem-et, eksempelvis en liten fra bestemmelse til bestemmelse varierende 100%-verdi er av en innvirkning på prøveresultat-et som det ikke kan ses bort fra. Man omgår disse vanske-ligheter idet man ved hver bestemmelse lar det gå med en standard og som standard tjener en sakkaraseinhibitor med formel<C>25H43°i8<N>(akarbose) som har en spesifikk hemmeaktivitet på 77.700 SIE/g og med anvendte mengder på 10 - 20 ng i prøven fører til en hemming av ovenfor spesifisert stør-relsesorden. Ved kjennskap til differansen av ekstink-sjonene ved 340 nm fra 100%-verdi og ved standardhemmet blanding lar det seg av ekstinksjonsdifferansen fra 100%-verdien og ved prøveoppløsningen blanding under hensyn-tagen til anvendt mengde av inhibitor på kjent måte beregne den spesifikke hemmeaktivitet uttrykt i sakkaraseinhibitor-enheter pr. gram (SIE/g).
Sakkaraseinhibitoraktivitet in vitro av forbindelser med den generelle formel I:
Oppfinnelsen skal forklares nærmere med noen eksempler hvor alle prosentangivelser vedrører vektprosent. Eksempel la (Stoff Ia)
100 g akarbose (stoff med formel II med n=0 og m=2) oppløses i 1000 ml absolutt metanol som inneholder 10% klorhydrogen, omrøres 4 timer ved en temperatur på 6 0°C.
Deretter nøytraliseres med fast natriumkarbonat og den dannede utfelling frafiltreres. Det dannede filtrat inndampes ved nedsatt trykk til en brun viskøs sirup. Denne oppløses i 500 ml vann og has på en søyle med 1000 ml ioneutveksler-harpiks ("Amerlite" IR 120H ). Deretter spyles å lenge med vann inntil det ikke mer elueres ikke-basiske deler (glukose etc). Deretter elueres stoff Ia med 1%-ig vandig ammoniakkoppløsning fra søylen. Det basiske eluat inndampes til sirup, opptas i 300 ml av en blanding av metanol og vann (3:1, v/v) og kromatograferes over en søyle med 100 0 g aluminiumoksyd (Woelm Neutral) (elueringsmiddel: metanol/ vann 3:1, v/v). De stoffholdige fraksjoner konsentreres og produktet Ia krystalliseres fra metanol/isopropanol (ca. 4:1 v/v).
Utbytte: 21 g Ia.
NMR-spektroskopisk karakterisering av forbindelse Ia (anomerblanding).
Ia ble undersøkt etter acetylering NMR-spektroskopisk. Derved kunne det uttas følgende kjemiske forskyvninger (i ppm) for protonene av aglykon R og aminosukkerdelen:
Målingene foregikk i CDCl^ved en frekvens på
250 MHz.
Eksempel 1 b
Fremstilling av rene a- og 6-anomerer av metylglykosider Ia.
Ved fraksjonert krystallisering fra metanol ble
det fra en blanding av metylglykosider (se eksempel la) at-skilt 6-anomerer såvidt inntil moderluten inneholdt ca. 80% av a-metylglykosidet.
Den etter inndamping av moderluten gjenblevne sirup (17 g) ble oppløst i 200 ml absolutt dimetylformamid og under isavkjøling blandet med 6 ml 48%-ig HBr-oppløsning. Deretter ble det ved værelsetemperatur tildryppet så lenge isopropylenmetyleter (ca. 100 ml over et tidsrom på 2 timer) inntil stoffet med en Rf-verdi p 0,5 (DC: kiselgel-ferdig-folie, Merck, elueringsmiddel toluen/etanol 3:1) var hoved-produktet .
For opparbeidelse ble blandingen nøytralisert med fast natriumkarbonat, filtrert og inndampet. Residuet ble opptatt i 200 ml kloroform, den organiske fase vasket to ganger med 100 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råutbytte 21 g.
Ved preparativ søylekromatografi over kiselgel 60 (Merck) med toluen/eddikester 2:1 (v/v) som elueringsmiddel ble det dannet 13 g av diisopropylidenforbindelsen V. En analytisk prøve ble acetylert til VI da V ikke krystalliserte.
For fremstilling av det frie a-metylglykosid ble forbindelsen V oppløst i 60%-ig vandig eddiksyre og omrørt 4 timer ved 60°C. Stoff I-a krystalliserte fra metanol.
Fysikalske data:
I-a Smeltepunkt 157°C [a]D° = + 185'l<0>
(c=0,8 H20)
1-8 Smeltepunkt 208°C ^- a^ ° = + 19'8°
(c=0,5 H20)
VI Smeltepunkt 160°C [a]D° = + 146'5°
(c=0,8 CHC13)
Eksempel 2 (Stoff Ib)
10 g akarbose oppløses i 400 ml absolutt etanol som inneholder 2,5% klorhydrogen og omrøres 8 timer ved 80°C. Opparbeidelsen foregikk anlogt eksempel la, omkrystallisering fra metanol.
Utbytte 0,7 g Ib.
Eksempel 3 (Stoff Ic)
100 g akarbose oppløses i 1000 ml absolutt klor-etanol som inneholder 1,5% klorhydrogen og omrøres 12 timer ved 60°C. Opparbeidelsen foregikk som i eksempel la, omkrystallisering fra metanol.
Utbytte 19 g Ic.
Eksempel 4 (Stoff Id)
10 g akarbose oppløses i 400 ml absolutt allylalko-hol som inneholder 2% klorhydrogen og omrøres 7 timer ved 90°C. Opparbeidelsen foregikk analogt eksempel la, omkry-
stalliseres fra metanol.
Utbytte 1,1 g Id.
NMR-spektroskopisk karakterisering av forbindelsene I b-d.
Glykosidene med den generelle formel I ble etter acetylering undersøkt NMR-spektroskopisk. Derved kunne det utledes følgende kjemiske forskyvninger (i ppm) for protonene av aglykon R og av aminosukkerdelen:
Målingene foregikk i CDCl^ved en frekvens på 250 MHz.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinske forbindelser med den generelle formel
hvori R betyr en eventuelt substituert alkyl- eller alkenylrest,karakterisert vedat forbindelser med den generelle formel III
hvori R^og R2betyr like eller forskjellige mono- eller oligosakkaridrester, idet R2er bundet glykosidisk til restmolekylet og R., bundet vilkårlig over oksygen til restmolekylet, og idet forbindelsene med formel III også eventuelt kan foreligge i form av deres O-beskyttede derivater, omsettes i 0,5-12 timer med en alkohol ROH, idet R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av 0,5-4N protonsyrer HX, hvori X betyr resten av en sterk uorganisk ikke-oksyderende syre, etter omsetningen nøytraliseres reaksjonsblandingen med Na2C03, filtreres, konsentreres ved nedsatt trykk til en viskøs masse som opptas i vann og kromatograferes over
sur ioneutveksler og elueres med ca. 1%-ig vandig ammoniakk-oppløsning, det basiske eluat inndampes og kromatograferes over aluminiumoksyd med metanol/vann i forholdet 3:1, og de stoffholdige eluater konsentreres og forbindelsene omkrystalliseres fra metanol eller en oppløsningsmiddelblanding, og eventuelt isoleres a-anomeren fra den dannede blanding ved fraksjonert krystallisering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat omsetningen gjennomføres ved en temperatur på 60-130°C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813117705 DE3117705A1 (de) | 1981-05-05 | 1981-05-05 | Aminocyclitderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arnzeimittel |
DE19813132691 DE3132691A1 (de) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | Aminocyclitderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821300L NO821300L (no) | 1982-11-08 |
NO154636B true NO154636B (no) | 1986-08-11 |
NO154636C NO154636C (no) | 1986-11-19 |
Family
ID=25793039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO821300A NO154636C (no) | 1981-05-05 | 1982-04-21 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinske aminocyklitolderivater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4526784A (no) |
EP (1) | EP0064635B1 (no) |
KR (1) | KR880001565B1 (no) |
AU (1) | AU546772B2 (no) |
CA (1) | CA1209988A (no) |
DE (1) | DE3267528D1 (no) |
DK (1) | DK199582A (no) |
ES (1) | ES8304152A1 (no) |
FI (1) | FI72523C (no) |
GR (1) | GR75438B (no) |
IE (1) | IE52945B1 (no) |
IL (1) | IL65653A (no) |
NO (1) | NO154636C (no) |
NZ (1) | NZ200496A (no) |
PH (1) | PH18585A (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4595678A (en) * | 1982-03-19 | 1986-06-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars and pharmaceutical compositions containing same |
DE3543999A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
US4824943A (en) * | 1986-03-05 | 1989-04-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inosose derivatives and production thereof |
JPS62242692A (ja) * | 1986-04-15 | 1987-10-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | モラノリン誘導体の製造法 |
US7007696B2 (en) * | 2001-05-18 | 2006-03-07 | Tiara Medical Systems, Inc. | Mask cushion and method of using same |
HRP20010792A2 (en) | 2001-10-26 | 2003-04-30 | Pliva D D | Acarbose purification process |
BRPI0802004A2 (pt) | 2008-05-19 | 2010-01-12 | Univ Minas Gerais | extrato e fração padronizados de folhas de hancornia speciosa e sua composição farmacêutica |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3598865A (en) * | 1968-02-07 | 1971-08-10 | Atlas Chem Ind | Polyglycosides and process of preparing mono and polyglycosides |
JPS5321170A (en) * | 1976-08-11 | 1978-02-27 | Microbial Chem Res Found | Preparation of branched 2-deoxy-alpha-glycosides |
US4175123A (en) * | 1976-12-23 | 1979-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
US4153988A (en) * | 1977-07-15 | 1979-05-15 | International Business Machines Corporation | High performance integrated circuit semiconductor package and method of making |
JPS5953920B2 (ja) * | 1977-12-28 | 1984-12-27 | 東洋醸造株式会社 | 新規なアミノ糖化合物およびその製法 |
-
1982
- 1982-04-19 US US06/369,761 patent/US4526784A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-21 NO NO821300A patent/NO154636C/no unknown
- 1982-04-22 EP EP82103388A patent/EP0064635B1/de not_active Expired
- 1982-04-22 DE DE8282103388T patent/DE3267528D1/de not_active Expired
- 1982-04-28 PH PH27203A patent/PH18585A/en unknown
- 1982-04-29 IL IL65653A patent/IL65653A/xx unknown
- 1982-04-30 AU AU83154/82A patent/AU546772B2/en not_active Ceased
- 1982-05-03 CA CA000402126A patent/CA1209988A/en not_active Expired
- 1982-05-03 GR GR68052A patent/GR75438B/el unknown
- 1982-05-03 FI FI821546A patent/FI72523C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-03 NZ NZ200496A patent/NZ200496A/en unknown
- 1982-05-04 ES ES511911A patent/ES8304152A1/es not_active Expired
- 1982-05-04 KR KR828201939A patent/KR880001565B1/ko active
- 1982-05-04 DK DK199582A patent/DK199582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-04 IE IE1049/82A patent/IE52945B1/en unknown
-
1985
- 1985-01-16 US US06/692,083 patent/US4588710A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-16 US US06/692,100 patent/US4590179A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3267528D1 (en) | 1986-01-02 |
AU8315482A (en) | 1982-11-11 |
PH18585A (en) | 1985-08-12 |
IL65653A (en) | 1985-07-31 |
GR75438B (no) | 1984-07-17 |
ES511911A0 (es) | 1983-02-16 |
DK199582A (da) | 1982-11-06 |
KR830010093A (ko) | 1983-12-26 |
ES8304152A1 (es) | 1983-02-16 |
IL65653A0 (en) | 1982-07-30 |
FI72523B (fi) | 1987-02-27 |
KR880001565B1 (ko) | 1988-08-22 |
US4588710A (en) | 1986-05-13 |
FI821546A0 (fi) | 1982-05-03 |
EP0064635A1 (de) | 1982-11-17 |
CA1209988A (en) | 1986-08-19 |
NO821300L (no) | 1982-11-08 |
US4526784A (en) | 1985-07-02 |
US4590179A (en) | 1986-05-20 |
NZ200496A (en) | 1985-01-31 |
FI821546L (fi) | 1982-11-06 |
FI72523C (fi) | 1987-06-08 |
NO154636C (no) | 1986-11-19 |
AU546772B2 (en) | 1985-09-19 |
IE52945B1 (en) | 1988-04-13 |
EP0064635B1 (de) | 1985-11-21 |
IE821049L (en) | 1982-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hanes | The breakdown and synthesis of starch by an enzyme system from pea seeds | |
GB2058780A (en) | Maltoheptaoside derivatives | |
EP0263435B1 (en) | An aromatic substituted glycoside | |
EP3819302B1 (en) | Fucosylated chondroitin sulfate oligosaccharide, preparation method therefor, composition thereof and use thereof | |
US4431637A (en) | Polycation salts of bis (or tris) [4-O-polyhexose-oxy]-arylene sulfate derivatives | |
NO154636B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinske aminocyklitolderivater. | |
US4359458A (en) | O-β. -D (and O-α.. -D) Multigalactopyranosyl, xylopyranosyl and glucopyranosyl sulfate salts | |
NO174203B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer | |
NO162023B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. | |
Kawasaki et al. | Kikuba-saponin.(1).(Saponins of Japanese Dioscoreaceae. X.) | |
Jeanloz | The Methyl Ethers of 2-Amino-2-Deoxy Sugars | |
Duke et al. | Preparation of cyrstalline α-kojibiose octaacetate from dextran B-1299-S: Its conversion into p-nitrophenyl and p-isothiocyanatophenyl β-kojibioside | |
Weissmann | [10] Synthetic substrates for α-l-iduronidase | |
US4468385A (en) | Poly-cation salts of 4-O-poly-hexaose-thio-alkylene sulfate derivatives and method of use | |
Wolfrom et al. | Amino Derivatives of Starches. 2, 6-Diamino-2, 6-dideoxy-D-mannose Dihydrochloride1 | |
US4359461A (en) | Mono-, di- and tri-adamantylcarbonyl- digalactopyranosyl- glucopyranosyl- fructofuranose sulfate salts | |
AU2002314215B2 (en) | Enzymatic method of producing 4-0-beta-D galactopyranosyl-D-xylose, 4-0-beta-D-galactopyranosyl-D-xylose obtained using said method, compositions containing same and the use thereof in evaluating intestinal lactase | |
US4440758A (en) | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-O-monohexose-oxy]-arylene sulfate derivatives | |
US4407796A (en) | Modulators of the complement system | |
Kyosaka et al. | Rates of acidic and alkaline hydrolysis of substituted phenyl α-and β-D-Mannopyranosides | |
CS236751B2 (en) | Processing of substrates for determining of alpha-amylase | |
US4359459A (en) | O-α-D-Multigalactopyranosyl-O-α-D-multiglucopyranosyl-O-β-D | |
JPH0541636B2 (no) | ||
Takeishi et al. | The modification of nucleoties and nucleosides: XI. A modification of cytosine derivatives with succinic anhydride | |
IE47954B1 (en) | Process for the preparation of maltoheptaoside derivatives |