CS203194B2 - Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin - Google Patents
Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin Download PDFInfo
- Publication number
- CS203194B2 CS203194B2 CS793337A CS333779A CS203194B2 CS 203194 B2 CS203194 B2 CS 203194B2 CS 793337 A CS793337 A CS 793337A CS 333779 A CS333779 A CS 333779A CS 203194 B2 CS203194 B2 CS 203194B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- glucofuranoside
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 2-butylidene, 3-pentylidene Chemical group 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZUFAEJLPZYZKRH-IGORNWKESA-N (2s,3r,4r,5r)-5-[(1r)-2-amino-1-methoxyethyl]-2-ethoxy-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CCO[C@H]1O[C@H]([C@@H](CN)OC)[C@H](OC)[C@H]1O ZUFAEJLPZYZKRH-IGORNWKESA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFIUSMZLZMWRJ-UHFFFAOYSA-N 1-diazo-3-(nitrosomethyl)urea Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)NCN=O ALFIUSMZLZMWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYAELVKAAODIB-ISUQUUIWSA-N 3-[(2R)-2-[(2R,3R,4R,5R)-5-ethoxy-4-hydroxy-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-methoxyethyl]-1-methyl-1-nitrosourea Chemical compound CCO[C@@H]1O[C@H]([C@@H](CNC(=O)N(C)N=O)OC)[C@H](OC)[C@H]1O DRYAELVKAAODIB-ISUQUUIWSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 150000008153 D-glucofuranosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů nitrosomočoviny, zejména Na..-glukO'furanosld-6-yl-N3-nitrosomočovin obecného vzorce I
NO
I cn-nh-co-n-r6
O“^·) (I) v němž
Ri a Rz znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž Ri znamená také alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
Ri a R<2 společně znamenají také alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a
Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
Alkylem je například skupina isopropylová, přímá nebo rozvětvená, v libovolné poloze vázaná skupina butylová nebo pentylová a především skupina methylová, ethylová nebo n-propylová.
Alkylidenovým zbytkem je zejména jako 2-butylidenový, 3-pentylidenový a především isopropylidenový zbytek.
Halogenem je například fluor, chlor nebo brom.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě anoímerních směsí nebo čistých oínebo /J-anomerů.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména vykazují velmi dobrý účinek u některých různým způsobem transplantovaných nádorů a leukémií, jakož i z části u leukémie indukované virem. Tak například způsobují v dávkách od 25 do 500 mg/kg i. p. silné potlačení růstu nádoru u myší a Ehrlichovým ascitickým karcinomem nebo pevným Harding-Passeyovým melanomem, a u krys například s Yoshidaovým ascitickým sarkomem. Analogické dávky způsobují prodloužení života ve srovnání s kontrolou u myší například s leukémií L 1210 nebo Rauscherovou leukémií.
Tak se dosahuje například pomocí ethyl-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-6- (3-methyl-3nitrosoureido)-(3-D-glukofuranosidu v dávkách oíd 50 do 250 mg/kg i. p. 80 až 100% potlačení růstu uvedených nádorů a u leukémie L 1210 prodloužení života o asi 60 proč, a po1 perorální aplikaci u myší s Rauscherovou leukémií prodloužení života o asi 150 %. Snášitelnost je dobrá. Vedlejší účinky nebyly zjištěny ani při delším ošetřování. Také u normálních zvířat nebyly po třítýdenním ošetřování při perorální aplikaci makroskopicky zjištěny žádné změny orgánů.
Zdůraznit je nutno zejména sloučeniny shora uvedeného vzorce I, v němž Ri znamlená nižší alkylovou skupinu a R2 znamená vodík nebo Ri a R2 znamenají společně nižší alkylidenovou skupinu,
R3 a Rs znamenají nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou, zejména v p-poloze, substituovanou benzylovou skupinu nebo Re znamená popřípadě chlorem substituovanou nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu.
Především nutno uvést sloučeniny, ve kterých R3 a Rs znamenají methylovou skupinu, R6 znamená methylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu a Rt znamená vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a R2 znamená vodík nebo Ri a R2 společně představují isopropylidenovou skupinu.
Nové sloučeniny se získají tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
v němž
Rt, R2, R3 a Rs mají shora uvedený význam, působí reaktivním derivátem N-nitroso-N-R6-karbamové kyseliny obecného vzorce III
NO
Rs—N—COOH (HI), v němž
Re má shofa uvedený, význam.
Reaktivním derivátem může být například ánhydrid kyseliny, výhodně smíšený ánhydrid kyseliny, jako· azid kyseliny nebo aktivovaný ester. Jako aktivované estery lze uvést zejména kyanmethylester, karboxymethylester, p-nitrofenylthioester, p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, N-hydroxysukcinimidester, N-hydroxyftalimidester, 8-hydroxychinolinester nebo N-hydroxypiperidinester.
Tato· reakce se provádí o sobě známým způsobem, výhodně v rozpouštědle, jako je voda, v halogenovaném uhlovodíku, například v dichlór- nebo v trichlorethanu, etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, diměthylformamidu, dimethylsulfoxidu, nebo popřípadě alkylovaném, pyridinu, jako je pyridin, pikolin, lutidin nebo chinolin.
Používané výchozí látky jsou známé nebo se dají vyrobit o sobě známým způsobem. Tak je možno získat amin vzorce II z odpovídající, v poloze 6 nesubstituované glukofuranosy, například reakcí za vzniku reaktivního esteru, například s alkannebo arylsulfonovou kyselinou nebo halogenvodíkovou kyselinou, a potom za vzniku azidu a redukcí získaného azidu na 6-desoxy-5-aminoglukofuranosu.
Shora popsané postupy se provádějí o sobě známými metodami, v nepřítomnosti neboi výhodně v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a/nebo v inertní atmosféře, například pod dusíkem.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat jakoi čisté a- nebo /3-anomery nebo jako směsi anomerů. Posléze uvedené se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů jednotlivých složek dělit o sobě známým způsobem na oba čisté anomery, například chromatografickým dělením, jako chromatografií na tenké vrstvě nebo libovolnými jiným vhodným dělicím postupem. Výhodně se izoluje účinnější z obou anomerů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za. reakčních podmínek nebo se používá ve formě reaktivního derivátu neboi soli. Přitom se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou podle vynálezu ke sloučeninám označeným shora jako zvláště cenné.
Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I. U farmaceutických prostředků podle vynálezu se jedná o prostředky pro enterální, jako orální a rektální, jakož i parenterální aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakologičkou účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevnéhb, na stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsahují od asi 10 do asi 95 hmotnostních %, výhodně od asi 20 do asi 90 hmotnostních % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou vyskytovat napři203194 klad ve formě jednotkových dávek, jako dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například poimocí běžných mísicích, granulačních', dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharéza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například terciární nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škroib za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového1 škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/njebo, popřípadě látky způsobující rozpad tablet, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylcelulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její sůl, například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především prostředky k regulaci tekutosti a látky lubrikační, jako například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je horečnatá nlebo· vápenatá sůl kyseliny stearové, a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči účinkům žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují například koncentrované roztoky cukrů, které polpřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinkům žaludečních šťáv, roztocích vhodných celulózových přípravků jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo· povlaky dražé se mohou používat s přísadou barviv nebo pigmentů, například k identifikaci nebo! označení různých dávek účinných látek.
Vynález se dále týká léčení teplokrevných napadených nádory nebo leukémií za účelem dosažení účinků, které se projeví potlačením nádorů a/nebo leukémie za aplikace farmaceutického přípravku podle vynálezu. Výhodně činí denní dávka u teplokrevného hmotnosti asi 70 kg přibližně 10 až 500 mg/den výhodně 50 až 300 mg/ /den.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah tohoto vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
K roztoku 5,0 g ethyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosidu ve 40 ml chloroformu ochlazenému na 0 °C se za míchání přikape roztok 2,5 g N-nitrosomethylkarbamoylazidu ve 40 ml etheru během 10 minut a dále se míchá 1 hodinu na ledové lázni a 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se nyní zahustí na polovinu původního objemu, promyje se ledem ochlazeným 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, voidou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Krystalický zbytek ethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6- (3-methyl-3-nitrosoureidoj-a-D-glukofuranosidu se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Teplota tání 90 °C. [a]D 20 == + 43° + 1° (chloroform, c = 1,102).
Příklad 2
Analogickým způsobem za použití odpovídajících výchozích látek se získají následující sloučeniny:
6-deoxy-3,5-di-0-methyl-l,2-0-isopropyliden-6- (!3-methyl-3-nitrosoureido) -a-D-glukofuranosid, olej [α]η 2θ = — — 49α + 1° (chloroform, c — 1,127), ethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6- (3-methyl-3-nltrosoureido) -/3-D-glukof uranosid, olej [ícď]D 20 — — 57° + 1° (chloroform, c = 1,858), ethyl-2-0-acetyl-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido) -D-glukofuranosid, olej [a]d20 = + 96° +1° (chloroform, c = 0,710), ethyl-6- (3-ethyl-3-nitrosoureido) -6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosid, olej [ajn20 — + 41° + 1° (chloroform, c = 1,174), ethyl-6- [ 3- (2-chlorethyl) -3-nitrosoureido] -6-deoXy-3,5-di-O-methyl-,a-D-glukofuranosid, olej [a]D 20 = -J-37O'+1° (chloroform·, c — 0,935), ethyl-6- (3-n-butyl-3-nitrosoúreido) -6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosid, olej [ia]D 20 = + 25° + 1° (chloroform, c = 1,579), ethyl-6-deoxy-5-0-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido) -a-D-glukofuranosid, teplota tání = 54 až 55° [a]D 20 = + 65° + + 1° (chloroform, c = 1,003), ethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido)-3-O-propyl-a-D-glukofuranosid, teplota tání — 41° [a]D 20 — = + 37° +1° (chloroform, c = 0,93), ethyl-5-O-ethyl-6-deoxy-6- (3-methyl-3-nitrosoúreido)-3-O-propyl-a-D-glukofuranosid, teplota tání = 60° [a]D 20 — — +28° + l° (chloroform, c = 1,362), ethyl-3-O-benžyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido) -α-D-glukof uranosid, teplota tání = 92 až 93° [<x]D 20 = = -)-32° + l0 (chloroform, c = 1,438).
Claims (3)
1. Způsob výroby Ni-glukoíuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin obecného vzorce I
NO
I
CH-NH-CO-N-R,
I A ω
v němž
Ri a Rz znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž Rt znamená také alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
Ri a Ra společně znamenají také alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rs znamená akylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ch£nh&
RjO-ch
A>~or, v němž
Ri, R2, R3 a Rs mají shora uvedený význam, kondenzuje s relativním derivátem N-nitroso-N-Re-karbamové kyseliny obecného vzorce III
NO
I
Re—N—COOH (III), v němž
R6 má shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných1 vzorců II a III, v nichž
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R2 znamená vodík nebo
Ri a R2 znamenají společně alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R6 znamená popřípadě chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v nichž
Ri znamená vodík, methyl, ethyl nebo propyla
R2 znamená vodík, nebo
Ri a R2 znamenají společně isopropylidenový zbytek,
R3 a Rs znamenají methylovou skupinu a
Re znamená methylovou nebo chlorethylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793337A CS203194B2 (cs) | 1977-06-15 | 1979-05-15 | Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH735977 | 1977-06-15 | ||
| CS783897A CS203193B2 (en) | 1977-06-15 | 1978-06-14 | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas |
| CS793337A CS203194B2 (cs) | 1977-06-15 | 1979-05-15 | Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203194B2 true CS203194B2 (cs) | 1981-02-27 |
Family
ID=25701187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793337A CS203194B2 (cs) | 1977-06-15 | 1979-05-15 | Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203194B2 (cs) |
-
1979
- 1979-05-15 CS CS793337A patent/CS203194B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| FI112365B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6815428B2 (en) | Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| CZ301077B6 (cs) | Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4490366A (en) | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivative and a process for producing the same and an antitumor agent comprising the same | |
| JPH07107066B2 (ja) | 置換インドキノキサリン類 | |
| US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
| FI65781C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinaemnen | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| CS203194B2 (cs) | Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin | |
| CS248718B2 (en) | Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PT87517B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados azotados glucosidos derivados da epipodofilotoxina | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| PL84879B1 (en) | Lysergic acid derivatives[gb1410349a] | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| US3494913A (en) | Lower alkyl-2-o-(beta-carboxy-propionyl)-trisubstituted-d-glucofuranosides | |
| CS203947B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| RU2065863C1 (ru) | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция | |
| EP1430059B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 20(s)-camptothecins | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4587052A (en) | 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity | |
| EP0308977A2 (en) | Anthracycline derivatives having inhibitory activity against reverse transcriptase of human immunodeficiency virus |