KR820000419B1 - 니트로소-우레아 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR820000419B1
KR820000419B1 KR7900515A KR790000515A KR820000419B1 KR 820000419 B1 KR820000419 B1 KR 820000419B1 KR 7900515 A KR7900515 A KR 7900515A KR 790000515 A KR790000515 A KR 790000515A KR 820000419 B1 KR820000419 B1 KR 820000419B1
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스타네크 자로스라브
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아놀드 자일러
시바-가이기 에이지
에론스트 알테르
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Abstract

내용 없음.

Description

니트로소-우레아 유도체의 제조방법
본 발명은 새로운 니트로소-우레아 유도체, 특히 다음 구조식(I)의 N1-글루코푸라노시드-6-일-N3니트로소-우레아에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R1, R2및 R5중 어느 것은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아테알킬 또는 아실이고, 또는 R1과 R2는 공히 알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴, R6는 임의로 치환된 알킬을 나타낸다.
이후 특별히 언급된 경우 이외에는, 그룹, 기 및 화합물의 “저급”이란 용어는 바람직하게는 탄소수 7 이하, 특히 4 이하의 탄소수를 포함함을 의미한다.
알킬은 특히 저급알킬, 예를 들면 이소푸로릴, 직쇄 또는 측쇄부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이고 특별히는 어떤 위치에도 각각 결합될 수 있는 메틸, 에틸, 또는 n-푸로필이다.
임의로 치환된 알킬기의 적당한 치환체는 특히 유리 또는 에테르화된 하이드록실기, 예로 저급알콕시 또는 할로겐원자이다. 여기서 저급알킬기와 같은 치환된 알킬기는 1개, 2개 또는 그 이상의 같은 또는 다른 치환체, 특히 유리하이드록실기 또는 할로겐원자를 가질 수 있다. 아르알킬기는 특히 앞서 언급한 저급알킬, 특히 메틸, 에틸에 특히 상당하는 아릴-저급-알킬, 저급알킬기이다. 방향족기는 특히 비사이클릭 뿐만 아니라 모노사이클릭인 아릴기로 특히 페닐이고 나프틸도 포함된다. 그것은 임의로 저급알킬기로 유리 또는 에테르화된 하이드록실기, 예로 저급알콕시 또는 알킬렌디옥시로, 또는 할로겐원자로 및/또는 트리플루오로메틸기로 모노-, 디- 또는 디치환될 수 있다. 특히 언급될 수 있는 것은 2-페닐에틸, 클로로벤질, 메틸벤질, 하이드록시벤질, 메톡시벤질 또는 특히 벤질이다.
알킬리덴기로는 특히 저급알킬리덴기, 즉 2-부틸리덴, 3-펜틸리덴 및 특히 이소푸로필리덴기이다.
사이클로알킬리덴기는 바람직하게는 탄소수 5 내지 7의 환을 포함하며 특히 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이 좋다.
아실은 특히 유기산의 아실기이고 특히 유기카복실산이다. 그러므로 아실은 특히 알칸오일, 특히 2 내지 18의 탄소수를 가진 것, 예를 들면, 아세틸 또는 푸로피오닐, 또는 나프토일-1, 나프토일-2 및 특히 벤조일과 같은 알토일, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플로오로메틸, 하이드록실로 치환된 벤조일 또는 나프토일 또는 저급 알칸오일옥시이다. 아실은 또한 유기설폰산의 아실기일 수 있다. 예를들면 안칸설폰산의 아실기, 특히 메탄설폰산 또는 에탄설폰산과 같은 저급알칼설폰산의 아실기 또는 아릴설폰산의 아실기, 특히 벤젠설폰산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 저급알킬로 임의로 치환된 페닐설폰산의 아실기이다:그것은 또한 비치환 카바모일, 메틸카바모일 또는 페닐카바모일과 같은 저급알킬카바모일 또는 아릴카바모일일 수 있다.
상기 기의 치환체로서 저급알킬은 특히 메틸 또는 에틸 및 n-푸로필 또는 직쇄 또는 측쇄부틸이다.
상기 기의 치환체로서 저급알콕시는 특히 메톡시 또는 에톡시, 또한 n-푸로폭시, 이소푸로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시이다.
할로겐은 예로 불소, 염소 또는 취소이다.
새로운 화합물은 아노메틱 혼합물의 형태일 수도 있고 또는 순수한 α 또는 β-아노머의 형태일 수도 있다.
새로운 화합물은 중요한 약물학적 성질을 가진다. 그들은 특히 전이성 종양 및 출혈성 백혈병의 여러 형태의 증례에서 매우 좋은 효과를 가진다. 25 내지 500mg/kg의 복강내 투여용량에서 그들은 쥐의 종양, 예를 들면 에롤리히의 복수성 종양의 성장을, 또는 쥐에서 예를 들면 월커, 카사 256 종양의 성장을 억제한다. 동용량으로 쥐의 생명이 대조군의 생명, 즉 백혈병 L1210을 가진 쥐의 생명에 비교하여 연장되는 효과를 볼 수 있다.
예를 들면 에틸-6-데스옥시-0-메틸-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-β-D-글루코-푸라노시드의 50 내지 250mg/kg의 복강내 투여로 상기 종양의 성장을 80 내지 100% 억제하고 백혈병 L1200의 경우에는 생명의 연장을 90% 이상 볼 수 있는 효과가 있다. 비슷한 결과를 이 화합물의 경구투여로서도 얻을 수 있다. 내용성이 좋다. 2차적인 효과를 지속적인 치료에서도 볼 수 없다. 3주 동안 경구투여 한 정상동물에서도 기관의 변화를 육안적으로 발견할 수 없었다.
본 발명은 특히 R1과 R2이 각각 수소, 임의로 하이드록실, 저급알콕시 또는 할로겐으로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 특히 P-위치에 하이드록실, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질, 또는 R1과 R2가 공히 탄소수 5 내지 6인 저급알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴을 나타내고 R5가 수소, 임의로 하이드록실, 저급알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급알킬, 임의로 특히 P-위치에 하이드록실, 저급알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, 아세틸 또는 푸로피오닐과 같은 저급알칸오일로 치환된 벤질, 임의로 할로겐, 저급알콕시, 하이드톡실 또는 저급알칸오일옥시로 치환된 벤조일, 예로 P-클로로벤질, P-브로모벤질, P-메톡시벤질 또는 0- 또는 P-하이드록시벤질을 나타내고 R6가 임의로 할로겐, 하이드록실 또는 저급알콕시로 치환된 저급알킬을 나타내는 구조식(I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 강조하는 것은 R1이 저급알킬, R2가 수소, 또는 R1와 R2가 공히 저급알킬리덴, R5가 수소, 저급알킬, 또는 임의로 특히 P-위치에 할로겐, 하이드록실, 저급알콕시 또는 알킬 치환된 벤질 또는 R6가 임의로 염소로 치환된 저급알킬, 예로 메틸 또는 클로로에틸인 구조식(I)의 화합물이다.
특히 언급되는 구조식(I)의 화합물은 R5가 메틸, R6가 메틸, 클로로에틸, R1가 수소, 메틸, 에틸 또는 푸로필, R2가 수소 또는 R1과 R2가 공히 이소푸로필리덴기를 나타내는 것들이다.
새로운 화합물은 이미 알려진 방법으로 니트로소기를 구조식(II)의 화합물에 도입하여 얻는다.
Figure kpo00002
이 목적을 위하여, 구조식 II의 화합물을 바람직하게 아질산과 또는 그 염 또는 유도체와 반응시킨다. 바람직하게는 알카리 금속염 또는 알카리트금속염, 특히 나트륨염과 같은 아질산염이 사용되며 아질산이 무기산, 즉 염산, 황산, 질산으로 또는 카본산 또는 초산과 같은 유기산으로 또는 저급알칸설폰산 예로 메탄설폰산 또는 에탈설폰산과 같은 설폰산으로 암버라이트 1R 120과 같은 설폰산기를 가진 이온교환제로 이들 염으로부터 유리된다. 또한 아질산의 무수물을 사용해도 가능하며 특히 질산 또는 하이드로할로산과 같은 것과 혼합된 무수물로서도 가능하다.
반응은 필요하면 용매 존재하에 수행되며 용매로서 언급된 유기산도 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게 저온, 예로 -10°내지 30℃에서 수행된다.
이 과정에 사용되는 출발물질은 새로운 것이다. 그들은 6위치에 비치환된 해당 글루코푸라노스로부터 기지의 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면, 반응성 에스테르로 하고 즉 알칸설폰산, 아릴설폰산 또는 하이드로 할로산과 반응시키고 다음 아지드로 하고, 얻은 아지드를 환원시켜 6-데스옥시-6-아미노-글루코푸라노스를 얻고, 이것을 뒤이어 적당한 N-R6-카발산 유도체로 즉 해당 이소시아네이트와 축합시켜 6-데스옥시-6-(3-R6-우레이도)-글루고푸라노스를 얻는다. 위에 언급한 대로, 이들의 반응은 알려진 방법대로 행하여진다.
새로운 니트로소-우레아를 제조하는 더 좋은 방법은 구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체와 반응시키는 것이다.
Figure kpo00003
반응성 유도체는 예로 산무수물일 수 있고, 바람직하게는 혼합된 산무수물, 즉 산아지드 또는 활성화된 에스테르 등일 수 있다. 언급될 수 있는 활성화된 에스테르는 특히 시아노메틸 에스테르, 카복시메틸 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-하이드록시-석신이미드 에스테르, N-하이드록시 팔이미드에스테르, 8-하이드록시 퀴놀린에스테르 또는 N-하이드록시피페리딘 에스테르이다.
이 반응은 알려진 방법으로 바람직하게는 물과 같은 용매내에서 디클로로 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소내에서, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 에테르내에서, 피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 퀴놀린과 같은 임의로 알킬화된 피리딘내에서 수행된다.
사용되는 출발물질은 알려진 것이며 알려진 방법으로 생산될 수 있다. 그러므로 구조식 Ⅲ의 아민은 6-위치에 비치환된 해당 글루코푸라노스로부터 얻을 수 있다. 예를들면 알칸- 또는 아릴설폰산 또는 하이드로할릭산과 반응시켜 반응성 에스테르를 얻고 다음 아지드로 하고 이렇게 얻은 아지드를 환원하여 6-데스옥시-6-아미노-글루코푸라노스를 얻는다.
앞서 기술된 방법들은 이미 알려진 방법으로 희석제 또는 용매의 부존재 또는 바람직하게는 존재하에 필요하면 냉각 또는 가열하면서 상승된 압력하게 및/또는 불활성 공기내에서 예로 질소공기하에 수행된다.
새로운 화합물은 순수한 α 또는 β-아노머로서 또는 아노머릭 혼합물로서 존재할 수 있다. 구성물의 물리적-화학적 차이에 의해, 후자의 것이 기지의 방법으로 두 개의 순수한 아노머로 분리될 수 있다. 예로 박층크로마토그라피와 같은 크로마토그라피 분리에 의해 또는 다른 적당한 분리법에 의한다. 바람직하게는 두 개의 더 활성인 아노머가 분리된다.
본 발명은 또한 반응조건하에서 출발물질이 형성되는 제조방법과 또는 반응성 유도체 또는 염의 형태로서 사용되는 방법에 관한 것이다. 바람직하게 본 발명의 방법에 의해 특별한 가치를 가지는 앞서의 화합물이 얻어지는 출발물질을 사용된다.
또한 본 발명은 구조식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 의한 약학적 제제의 경우에 그들은 경구 또는 직장투여와 같은 경구투여에 적당한 제제이며 또한 온혈동물에의 비경구 투여에 적당한 제제이며, 약학적으로 용인되는 담체물과 같이 또는 단독으로 약학적 유효성분을 포함하는 제제이다. 유효물질의 용량은 투여방법 뿐만 아니라, 온혈동물의 종류, 나이, 개개의 조건에 따른다.
새로운 약학적 제제는 유효성분을 약 10% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90% 함유한다. 본 발명에 의한 약학적 제제는 당의정, 정제, 캡슐, 좌제 또는 앰플 등의 용량단위의 형태이다. 본 발명의 약학적 제제는 기지의 방법으로 제조된다. 에를 들면 통상의 혼합, 제피, 용액 또는 냉동건조 방법에 의한다.
적당한 담체 특히 중량제로는 유당, 사카로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀루로즈 제제 및/또는 인산칼슘 예로 트리칼슘 포스페이트, 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트이고 또한 결합제로는 전분파스트 예로 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분 또는 감자전분, 제라틴, 트라가칸드, 메틸셀루로즈, 하이드록시푸로필메틸셀루로즈, 나트륨카복시메틸 셀루로즈 및 또는 폴리비닐 피롤리딘이 있고 그리고/또는 원하면 상기의 전분 또한 카복시메틸전분, 십자결합된 폴리비닐 필롤리딘 아가, 알기닌산 또는 알긴산나트륨과 같은 그 염과 같은 발포제가 있다. 보조제로는 일차적으로 유동조정제 및 윤활제가 있다. 예로 실리식산, 탈쿰, 스테아린산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트와 같은 그 염이다. 당의정핵은 임의로 위산에 저항인 적당한 제피를 제공한다. 이 목적을 위해서는 특히 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌글리콜 그리고/또는 2산화티타늄, 적당한 유기용매속의 락카용액 또는 용매 혼합물을 포함하는 농 설탕용액에 사용된다. 위액에 저항인 제피의 제조를 위해서는 아세틸 셀루로즈 또는 하이드록시푸로필메틸셀루로즈 프탈레이트와 같은 적당한 셀루로즈 제제의 용액이 사용된다. 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 제피에 가해질 수 있다. 예를 들면 유효성분의 여러 용량의 구별 또는 표시를 위해서이다.
본 발명은 또한 종양 또는 백혈병을 앓는 온혈동물의 치료에 관한 것이며, 본 발명에 의한 약학적 제제의 투여로 종양 그리고/또는 백혈병 억제효과를 얻는 것에 관한 것이다. 약 70kg의 체중을 가지는 온혈동물의 경우 1일 용량은 유익하게는 1일 약 10 내지 500mg이고, 바람직하게는 1일 50 내지 300mg이다.
다음의 실시예는 앞서 언급한 본 발명을 예시하며 본 발명의 범위에 제한을 주는 것은 아니다. 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.
[실시예 1]
증류수 20mlso의 나트륨니트리트 3.6g의 용액을 0℃로 냉각된 증류수 150ml 및 빙초산 6.2ml 내의 에틸-5-0-메틸-6-테옥시-6-(3-메틸우레이도)-α-D-글루코푸라노시드 13.5g의 용액에 2시간 이내에 적가한다. 교반을 냉욕에서 16시간 동안 계속하고 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 뒤이어 클로로포름 200ml로 5번 추출한다. 유기층을 모으고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발 건조한다. 잔류물을 증류수 100ml에 녹이고 냉동 건조하여 에틸-5-0-메틸-6-데스옥시-6-(3-메틸-3-니트로소-우레이도)-α-D-글루코푸라노시드를 얻는다. 융점:54 내지 55℃,
Figure kpo00004
(클로로포름, C=1.003)
출발물질을 다음과 같이 제조한다. 수소화나트륨 8g(오일무)를 N,N-디메틸-포름아미드 600ml 내의 6-아지도-3-0-벤질-6-데옥시-1,2-0-이소푸로필렌-α-D-글루코푸라노스 52.6g의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그 후 0℃에서 냉각한다. 이 후 19.2ml의 메틸이오디드를 적가하고 혼합물을 1시간 더 교반하고, 여과하고 여액을 증발 건조한다. 증류수를 잔류물에 가하고 전체를 에테르로 추출한다. 유기층을 중성이 될 때까지 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발한다. 얻은 6-아지도-α-D-글루코푸라노스 황색오일,
Figure kpo00005
(클로로포름, C=0.667).
절대에탄올 430ml과 4.6N 알콕성 하이드로클로라이드산 120ml 내의 본 화합물 54.6g의 용액을 실온에서 18시간 동안 방치하고 물-제트 진공에서 증발한다. 잔류물을 에테르에 녹이고 이 용액을 포화된 나트륨 하이드로젠 카보네이트 용액 및 증류수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발 건조한다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(19/1)을 가진 실리카겔 1.2kg에서 컬럼 크로마토그라피하여 무색오일의 형태로 에틸-6-아지조-3-0-벤질-6-데옥시-5-0-메틸-α-D-글루코푸라노시드를 얻는다.
Figure kpo00006
(클로로포름, C=0.834).
100ml 에탄올 내의 본 화합물의 10.1g을 5% 팔리듐/목탄 0.5g의 존재하에 90분 동안 수소를 환원한다. 촉매를 여과하고 36.7ml 메틸이소시아네이트를 떨어뜨리고 교반하고 냉각하여 여액을 얻고 전체를 증발 건조한다. 잔류물을 에틸아세테이트/에테르로부터 결정하여 에틸-3-0-벤질-6-데옥시-5-0-메틸-6-(3-메틸-우레이도)-α-D-글루코푸라노시드를 얻는다. 융점 92 내지 93.5°,
Figure kpo00007
(클로로포름, C=0.973).
이 생성물을 메탄올에 녹이고 10% 팔리듐/목탄 존재하에 수화한다. 이렇게 하여 에틸-α-데옥시-5-0-메틸-6-(3-메틸우레이도)-α-D-글루코푸라노시드를 오일로서 얻는다.
Figure kpo00008
(클로로포름, C=0.330).
[실시예 2]
에테르 40ml 내의 N-니트로소-메틸-카바밀아지드 2.5g 용액을 교반하면서 0°까지 냉각한 클로로포름 40ml 내의 에틸-6-아미노-6-데옥시-5-0-메틸-α-D-글루코푸라노시드 4.7g 용액에 적가한다. 교반을 3시간 더 실온에서 행한다. 용액을 증발 건조하고 잔류물을 증류수에 녹인다. 이 용액을 에테르로 1번 추출하고 수용층을 냉동 건조한다. 이렇게 하여 에틸-6-데옥시-5-0-메틸-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드를 얻는다. 융점 654 내지 55℃,
Figure kpo00009
(클로로포름, C=0.914).
[실시예 3]
같은 방법으로 해당 출발물질로 시작하여 다음의 화합물을 얻는다.
a) 에틸-6-[3-(2-클로로에틸)-3-니트로소우레이도)-6-데옥시-5-0-메틸-α-D-글루코푸라노시드
b) 에틸-6-데옥시 6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
c) 6-데옥시-1,2-0-이소프로필리덴-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
d) 5-아세틸-6-데옥시-1,2-0-이소프로필리덴-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
e) 에틸-5-0-에틸-6-데옥시-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
f) 에틸-6-데옥시-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-5-0-프로필-α-D-글루코푸라노시드
g) 에틸-5-0-벤질-6-데옥시-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
h) 메틸-6-데옥시-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-5-0-메틸-α-D-글루코푸라노시드
i) 에틸-6-데옥시-2,5-디-0-메틸-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
k) 에틸-2-0-아세틸-6-데옥시-5-0-메틸-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-α-D-글루코푸라노시드
l) 6-데옥시-1,2-디-0-아세틸-5-0-메틸-6-(3-메메-3-니트로소우레이도)-D-글루코푸라노시드
m) 벤질-6-데옥시-5-0-메틸-6-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-D-글루코푸라노시드

Claims (1)

  1. 통상의 방법으로 니트로소기를 구조식(Ⅱ)의 화합물에 도입하거나 또는 구조식(Ⅲ)의 아민을 N-니트로소-N-R6-카밤산(Ⅳ)의 반응성 유도체와 축합시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 N1-글루코푸라노시드-6-일-N3-니트로소-우레아를 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    여기서 R1,R2및 R5중 어느 것은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 또는 아실, 또는 R1및 R2는 공히 알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴, R6는 임의로 치환된 알킬을 나타낸다.
KR7900515A 1978-02-21 1979-02-20 니트로소-우레아 유도체의 제조방법 KR820000419B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

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CH1849/78-5 1978-02-21
CH184978 1978-02-21

Publications (1)

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KR820000419B1 true KR820000419B1 (ko) 1982-04-01

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