Przedmiotem wynalazku jest sposób (wytwarza¬ nia nowych Ninglikofuaranozydylo^nN^-nitrozomo- czników o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R§ oznaczaga artom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy lub aryloalkilowy lub acylowy albo Ri i R2 razem tworza rodnik alki- lidenowy lub cyikloalkilidenowy a Re oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy.$ Rodniki, grupy lub zwiazki poprzedzone okres¬ leniem „nizszy", o tile nie podano . inaczej, za- wieraija .korzystnie do 7, zwlaszcza do 4 aitoimów wegla.(Rodnikiem alkilowym jest w szczególnosci niz¬ szy irocjnik alkilowy, np. izopropylowy, w dowol¬ nym polozeniu zwiazany rodnik 'butylowy, penty- lowy, hiejksylowy lub hepitylowy o lancuchu pro¬ stym lub (rozgalezionym a zwlaszcza metylowy, etylowy lub n^propylowy.Podstawnliikami ewentualnie podstawionego rod¬ nika alkilowego sa przejde wszystkim wiolkie lub zeteryfikowane grupy -hydroksylowe, np. nizsze grupy alkoksylowe, albo atomy chlorowca. Pod¬ stawiony LTodnik alkilowy, jak nizszy rodnik al- ikilowy, moze zawierac jeden, idwa lub kilka jed¬ nakowych lub róznych podstawników, zwlaszcza wolne grupy hydroksylowe lub atomy chlorow¬ ca.Rodnik .aryloalkilowy jest w iszczególnoscii niz¬ szym rodnikiem aryloalkilowym, którego nizsza czesc alkilowa odpowiada przede wszystkim wy¬ zej wymienionym rodnikom alkilowym, i jest zwla¬ szcza rodndikdem ttieltyilowyim lub etylowymi. Czesc 5 aromatyczna jeist w 'Szczególnosci jiednopriersclie- niawyim, jak równliez dwupiersoiiendlowyim rodni- ikiem arylowym, zwlaszcza fenydowyim lub nafty- lawym. Moze on byc ewentualnie jedno-, dfwu- lub wtielopodstawiony, np. niiaszym rodnikliiem al- *o kilowymi, wolna lub zeisftryiiilkiowana girupa hydiio- ikisylioiwa, np. nizsiza grupa allkolklsylowa lub nizsza grupa alkilenodiiiolksyilowa, atomem cMorowca Mub grupa foc mienic rojdimilk clilOLTofoenzyilowy, metylabenzyibowy, 15 hyidrokisyibenzylowy, mietojksyibenjzylowy, a zwlasz¬ cza bemizyjjowy.Rodnilkiem alkilidenowym jeist w szczególnosci nizszy rodnik altóilidenowy, jaik 2-foutylidenowy, 3-pentylidenowy, a zwlaszcza izoptropylidenowy.Rodnik cykloalkilidenowy zawiera 'korzystnie 5—7 atomów wegla w pierscieniu i jetst zwlasz¬ cza rodnikiem cyiklopentylidenowym lub cyklohe- 'ksylidenowym. 25 Rodnikiem acylowym jest w szczególnosci rod¬ nik ikwasu organicznego, zwlaszcza organicznego (kwasu karboksylowego. Tak wiec rodnikiem acy¬ lowym jest w .szczególnosci rodnik aikanoilowy, zwlaszcza o 2—18 atomach wegla, jak acetylowy 30 lub priojpionylowy, lut) tez ajroilowy, jak Inriafto- 20 117 8943 ilowy, 2Hnaftoiiowy, a zwlaszcza benzoilowy, albo rodnik benzoilowy lob naftoilowy, podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alikokisylowa, grupa trójfluoromety- lowa, hydroksylowa lub nizsza grupa alfcanoiloksy- lowa.Rodnikiem acylowym moze byc takze rodnik organicznego kwasu sulfonowego, np. alkanosul- fenowego, zwlaszcza nizszego kwasu alkanosulfo- nowego, jak kwas metanosulfonowy lub etano- sulfonowy, albo ikwasu arylosulfonowego, zwlasz¬ cza kwasu fenylosulfonowego ewentualnie, pod¬ stawionego nizszym [rodnikiem alkilowym, jak kwas ibenzenosulfonowy lub pHtoluenosulfonowy, jak równiez rodnikiem ikwasu kairbaminowego, jak ndepodstawiony (rodnik karbaimoilowy, nizszy rod¬ nik alkilokarbamoilowy lub rodnik arylokarba- moilowy, jak metylokarbamoilowy lub fenylokar- bamoilowy.Nizszym rodnikiem alkilowym, stanowiacym podstawnik wyzej wymienionych oxdnik6w, jest przede wszystkim irodnik metylowy lub etylowy, jak tez rodnik nnpropylowy, izopropylowy lub bu¬ tylowy o lancuchu prostym lub (rozgalezionym.Nizsza grupa alkoksylowa, stanowiaca podstaw¬ nik wyzej wymienionych rodników, jest w szcze¬ gólnosci grupa metoksylowa lub etoksyiowa, na¬ stepnie nnpropoksylowa, izopropoksylowa, nnbuto- ksylowa lub izobutoksylowa.Atomem chlorowca jest np. aitom fluoru, chlo¬ ru lub bromu.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci mie¬ szaniny anomerów albo w postaci czystych a- lub /^anomerów.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wytkazuja one bar¬ dzo dobre dzialanie przy róznorodnych przeszcze- pialnych guzach i bialaczkach. Zwiazki te w daw- ikach 25—'500 mg/kg podawane dootrzewnowo, po¬ woduja silne zahamowanie wzrostu guza u my¬ szy np. z woidobrzuszem na tle raka Ehrlicha i u szczurów np. z miesakiem Walkera GaSa 256.Analogiczne dawki powoduja przedluzenie zycia u myszy np. z bialaczka L 1210 w porównaniu do myszy konitrolnych.Tak wiec np. za pomoca etykM5-dezoksy-5-0-ime- tylo-6-/3-metylo^-niiitnK)G^ zydu w dawikach 50—250 mg^kg podawanych do¬ otrzewnowo osiaga sie 60—dOOtyo zahamowanie wzrostu wspomnianych giuzów, a przy bialaczce L 1210 — przedluzenie zycia powyzej 90%. Po¬ dobne wyniki osiaga sie po podaniu per os. Zwiaz¬ ki sa dobrze tolerowane prziez organizm. Nie stwierdzono dzialan ubocznych równiez przy dluz¬ szym podawaniu. Talkze u normalnych zwierzat, po trzytygodniowym podawaniu per os nie ob¬ serwuje sie makroskopowo zadnych zmian narza¬ dów.Wynalazek dotyczy /w szczególnosci zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, nizszy irodnik alkilowy (ewentualnie pod¬ stawiony girupa hydroksylowa, nizsza grupa alko^ /ksylowa lub atomem chlorowca, rodnik benzylo¬ wy ewentualnie podstawiony, zwlaszcza w poloze^ im A niu para, girupa hydroksylowa, nizsza grupa alko*- ksylowa, atomem chlorowca lub grupa trójcfluoro- metylowa, albo Ri i R2 razem oznaczaja nizszy modmik alkilidenowy lub cylkLoaltoilidenowy o 5^6 5 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodniik alkilowy ewentualnie podsitajwiiony grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub ato mem chlorowca, rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony, zwlaszcza w polozeniu para, grupa 10 hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, atomem icMorowca lub grupa trójliuorometylowa, albo niz¬ szy rodniik alkanoiilowy, np. acetylowy lub propio- nylowy, albo benzoilowy ewentualniie podstawio¬ ny atomem chlorowca, nizsza grupa alkoksylowa, 15 grupa 'hydroksylowa lub nizsza grupa alkanoilo- ksylowa, np. rodniik p-icahlorobenzylowy, p-broimoi- fberuzylowy, pHmetoksylbenzylowy lub o- lub pnhy- droksylbenzylowy, a Re oznacza nizszy rodniik al¬ kilowy ewentualnie podstawiony atomem chlor 20 rowca, grupa liydirokrylowa lub nizsza gmupa afl.- ikoksylowa.Korzystne sa w szczególnosci zwiazki o wzor- rze 1, w iktórym Ri oznacza ^nizszy rodnik alki¬ lowy a R2 loznacza atom wodoru lub Ri i R2 razem loznaczaja nizszy rodnik alkilidenowy, R5 oznacza atom wodoru, niizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony, zwla¬ szcza w polozeniu para, atomem chlorowca, gru¬ pa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa alkilowa albo Re oznacza nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ ru, np. metylowy lub chloroetylowy.(Szczególnie nalezy wyróznic zwiazki, w iktórych R5 oznacza rodnik metylowy, Re oznacza rodniik metylowy lub chloroetylowy, Ri oznacza atom woidoru, rodnik metylowy, etylowy lub propylo¬ wy, a R2 oznacza atom wodoru albo Ri i R2 ra¬ zem oznaczaja rodnik izopropylidenowy. 40 Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze jl polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna (kwasu N-nitrozo-N-R-enkarbaminowego, w którym 45 Re ma wyzej podane znaczenie.Reaktywna pochodna moze byc na przyklad bez¬ wodnik kwasowy, korzystnie mieszany bezwod¬ nik kwasowy, jak azydek kwasowy lub aktywo¬ wany ester. Jako aktywowane estry nalezy zwla- 50 szcza wymienic ester cyjonometylowy, ester kar- boksymetylowy, ester paranitrofenylotio, ester 2,4, 5Htrójchloirofenylowy, ester pieciochlorofenylowy, ester N-hydroksynsukcynimidowy, ester N-hydro- iksy-ftalimidowy, ester 8Hhydroksychinolinowy lub 55 ester N^hydroksypiperydynowy.Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku, (jak woda, chlorowco¬ wany weglowodór, np. dwuchloro- lub ibrójchloro- etan, eter, jak eter dwuetylowy, tetrahydrotfuran, 60 dwumetyloformamiid, dwumetylosulfotlenek, albo ewentualnie alkilowana pirydyna, jak pirydyna, pikolina, lutydyna lub chinolina.Stosowane zwiazki wyjsciowe sa znane lub moz¬ na je wytworzyc w znany sposób. Tak wiec ami- 65 ne o wzorze 3 mozna otrzymac z odpowiedniej,117 894 6 ndeipodstaiwionej w polozeniu 6 glikofuramozy, np. przez reakcje do nieaktywnego* estru, np. z kwa¬ sem alkano- lub arylosulfonowym, albo kwasem chlorowcowodoirowyim, a nastepnie do azydku i redukcje itak otrzymanego azydku do 6Hdezoksy- -6-aminioglikofuranozy.Powyzej opisany proces przeprowadza sie we¬ dlug znanych metod, w nieobecnosci lub korzy¬ stnie w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika i, w razie potrzeby, podczas chlodzenia lub ogrzewania, pod zwiekszonym cisnieniem i/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu.Nowe izwiazki moga wystepowac jako czyste a- lub i/ff-amomery lub jako mieszaniny anome¬ row. Mieszaniny anomerow mozna rozdzielic na oba czyste anomery na podstawie róznic wlaisnos- ci fizykochemicznych (Skladników, np. za pomoca rozdzialu chrorriatograficznego, jak chromatografia cienkowarstwowa lub jakiegokolwiek innego od¬ powiedniego sposobu [rozdzialu. Korzystnie wyod¬ rebnia sie bardziej czynny z obu anomerow.Wynalazek dotyczy równiez /tych wariantów re¬ alizacji sposobu, w których zwiazek wyjsciowy tworzy sie w warunkach reakcji albo stosuje sie go w postaci ireaktywnej pochodnej lub soli. Wy¬ chodzi sie przy tym korzystnie z takich zwiaz¬ ków wyjsciowych, które wedlug wynalazku pro¬ wadza .do zwiazków /wyzej opisanych jako szcze¬ gólnie cenne.Zwiazki o (wzorze 1 [stosuje sie jako substan¬ cje czynna do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych. Sa (to preparaty ido podawania doje- litowego, jak doustnego i idoodbytniczego, jak rów¬ niez do podawania pozajelitowego cieplokrwistym, zawierajace isama farmakologiczna substancje czynna lub razem z nosnikiem stosowanym w farmacji. Dawlkowaniie substancji czynnej zalezy od gatunku cieplokrwistego, wieku i stanu imdy- widualniego, jak równiez od sposobu podawania.Preparaty farmaceutyczne zawieraja od okolo 10*/o do okolo 95M, korzystnie okolo od okolo 20D/o do okolo 90°/o isubstancji czynnej. Preparaty mo¬ ga byc wytwarzane w postaci dawek jednostko¬ wych, jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki. Preparaty te wytwarza isie znanymi spo¬ sobami, np. konwencjonalnymi sposobami miesza¬ nia, granulowania, idrazetkowania, przygotowywa¬ nia roztworów lub liofilizacji.Odpowiednimi nosnikami sa w szczególnosci wy¬ pelniacze, jak cukier, np. laktoza, sacharoza, man¬ nit lub sorbit, preparaty celulozowe i/iub fosfo¬ rany wapniowe, np. ontofosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, oraz srodki wiaza¬ ce, jak iklej skrobiowy otrzymany przy uzyciu np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragant, metyloceluloza, hydroksypropylo-metyloceluloza, sól sodowa kar- boksymetyloceluloiza i/lub poliwinyiopirolidon, i/ /lub, w razie potrzeby, srodki rozkruszajace, jak wyzej wymienione skrobie, Ikarboksymetyloskro- bia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian sodowy.Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki smarne, np. ipwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak sitearyniian magnezowy lub wap¬ niowy, i/lub glikol polietylenowy. Drazetki moga byc powleikane odpowiednimi powlokami, ewen- 5 tualnie odpornymi na sok zoladkowy, przy czym stosuje sie miedzy innymi stezone roztwory cu¬ kru, zawierajace ewentualnie gume arabska, talk, ipoliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory laku w odpowiednich io irozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninie riozpuszczalników, albo, w celu utworzenia powlok odpornych na -sok zoladkowy, roztwory odpowied¬ nich preparatów celulozowych, jak ftalan acetylo¬ celulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulo- 15 zy. Do itabletelk lub /drazetek mozna dodac barw¬ niki lub pignementy, np. w celu /identyfikacji lub ~ oznaczenia róznych (dawek substancji czynnej.Preparaty farmaceutyczne stasuje- sie w leczeniu ciaploknwistych dotknietych guzami lub bialacz- 20 ka w celu osiagniecia (dzialania hamujacego guz i/lub bialaczke. Dawka idzienna (dla cieplokrwiste- go o wadze okolo 70 kg wynosi ikorzystnie okolo 10—500 mg na idzien, zwlaszcza 50—300 mg na dzien. 25 Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczaja jednak jego zakresu. Temperatury po¬ dano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do ochlodzonego do (temperatu¬ ry 0°C roztworu 4,7 g etylo^-amino-6-dezoksy- -5-0-mietylOnanD^glikofuranozydu w 40 ml chloro¬ formu, mieszajac, wkrapla sie roztwór 2,5 g azyd¬ ku kwasu N^nitrozo-metylokarbaminowego w 40 ml eteru, po czym miesza w ciagu 3 godzin.M Roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w wodzie destylowanej i ekstrahuje eterem. Faze wodna oiddziela sie i liofilizuje. O- tnzymuje sie etyio-6^dezciksy-5-0^metylo^6-/3-mety- lo-3-nitrozoureido/-«-D^giikofuranozyd o tempera- « turze topmienda 54r-55°C i [a]™ = +6:5°±1° (chlo¬ roform, c= 0,914).Przyklad II. W ipodoibny sposób, stosujac od¬ powiednie substancje wyjsciowe, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: etylo-6-I3-/2^chloroetylo/-3-nitrozoureido]-6-dezo- ksy-5-O-metylo-a-D^glikofuranozyd, [«]^ = +53°± ±1° (chloroform, c ¦= 1,23(W; etylo-6^dezoksy-6-/3-metylo-3-nitrozoureido/-a-D- 50 -glikofuranozyd, [a]™ = +31°±1° (woda, c p- = I/L24); 6^dezoksy-l,2,-0-izopropylidenoH6-/3Hmeitylo^3Hni- trozoureido/-«-D-glikofuranoze, [«]JJ = —.110±;10 (chloroform, c i= 1,002), temperatura topnienia 55 115° (z rozkladem); etyk-5-0-etyilo-6-dezoksy-6-/3-metylo-3^nitrozoure- ido/^a-D^glikofuranozyd, i[«]£° = +'570±1° (chlo¬ roform, c ,= 1,023); 30 45 60 etylo-6-dezoiksy-6-/3Hme(tylo^3Hnitrozoureido/-5-0- +450±1° -propylo-a^D^glikofuranozyd, \[a] D (chloroform, c = 1,045); etylo-5-0^benzylo-6-dezoksy-6-/3Hmetylo-3-nitrozo- ureido/ia^D-glikofuranozyd, \[ 65 roform, c = 1,217);7 117 894 * metylo^Hdezo(ksy^V3nmetylo-3^nitroizouTieidc/-'5-0- -metylo^-DHglitoofuranozyd, i[a]£° '= + 760±1° (chloroform, c = 1,001); temperatuira topnienia &2—&3°; 'etyló-e^dez<^ksy-2,5^dwu-0-me!tylo-6^3-mei;yla-3-ni- trozouxeiido/-«-D-glikofuraaiO!zyd, [a]™ = +97°±1° (chloroform, c = 1,049), temperatura topnienia 93,5—95°; ei;ylo-2-0-acetylo-6-deizoiksy-5-0-metylo-6-/3-m€l;y- l'O^Hnitooz = +lÓ,90±il° (oMorotform, c = 1,0111), temperatu¬ ra topnienia 55—'57°; 6^dezoksy-l,2-diwu-0^acetylo-5-0-m'etylo^6-/3-mety- lo-3Hndtr<)(zoureido/-D^glik:ofiiraiiioizel i[«]^ = +17°± ±1° (cMoroform, c = 0,995); benzylo-6Hdeao(ksy^5-0-(metylo^6n/3-meitylo-3-nitiro- Ei^urelido-Digliikoifuraaiozyd, l[ot]^° = +69°±1° (chlo^ reform, c = il,318) i Snacetylo-endezaksy^lA-O-izopK^ t3tto-3Htldtxozoureiido/^^ ,[a] ^ = -= -^26°±= 1,107).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych Ni-gliteofurano- zydylo^-Ns-nitroizoimocziriiików o TOgokiym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R5 xznacziaja aitom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy lub a- ryloalfcilowy lub acylowy albo Ri i R2 razem twojrza rodmiik alikilidenowy lufo cykloialtóiMdenowy a R* oznacza ewentualnie podstawiony rodnik al- 5 kilowy, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje isde kondensacji z reaktywna pochodna kwasu NHnitrozo-N-R^karbamiinowego, w którym R$ ma wyzej podane znaczenie. w 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któryim Ri oznacza ntSszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aitom wodoru albo Ri i R2 razem oznaczaija nizszy rodnik alkilideno- wy a R5 oznacza aitom wodoru lub rodnik ben- 15 zylowy ewenitualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa, nizsza 'grupa aliko- iksylowa lub grupa alkilowa, .koodensuje sie z re¬ aktywna pochodna kwasu N-niitrozo-N-ReHkarba- minowiego, gdzie Re odznacza nizszy rodnik alkilo- 10 wy ewentualnie podstawiony aitornem chloru. 13. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w iktórym \Si oznacza -atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub propylo¬ wy, R2 oznacza atom wodoru albo Ri i R2 razem 25 oznaczaija rodniiik izopropylidenowy a R5 oznacza rodnik meitylowy, kondensuje istie z reaktywna po¬ chodna kwasu N-nitrozonN-RgHkairbaminowiego, gdzie R< oznacza rodnik metylowy lub chloroety- lowy.NO CH2-NH-C0-flj-Rc B5-O-CH 0-R-i €-ft5 Wzór t 0-Rr DN-3, z. 499/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL