CS203946B2 - Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas - Google Patents
Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas Download PDFInfo
- Publication number
- CS203946B2 CS203946B2 CS791135A CS113579A CS203946B2 CS 203946 B2 CS203946 B2 CS 203946B2 CS 791135 A CS791135 A CS 791135A CS 113579 A CS113579 A CS 113579A CS 203946 B2 CS203946 B2 CS 203946B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- und
- ethyl
- deoxy
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- ILSUNMIGPQOJMA-IGORNWKESA-N 1-[(2R)-2-[(2S,3R,4R,5S)-5-ethoxy-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-methoxyethyl]-3-methylurea Chemical compound CCO[C@H]1O[C@H]([C@@H](CNC(=O)NC)OC)[C@H](O)[C@H]1O ILSUNMIGPQOJMA-IGORNWKESA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XCHPVAASELNLDD-QCODTGAPSA-N (2S,3R,4R,5R)-5-[(1R)-2-azido-1-methoxyethyl]-2-ethoxy-4-phenylmethoxyoxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](OCC)O[C@H]([C@@H](CN=[N+]=[N-])OC)[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 XCHPVAASELNLDD-QCODTGAPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DCTBMJDDUARXIG-IVMDWMLBSA-N (3r,4r,5r)-5-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]oxolane-2,3,4-triol Chemical compound NC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DCTBMJDDUARXIG-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů nitrosomočoviny; zejména Ni-glykofuranosid-6-yl-Ns-nitrosomočovih obecného vzorce I,.
v němž
Ri, Rž a Rs znamenají vodík,, alkylovou Skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou. skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
Ri a R-г představují společně také alk.ylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R6 znamená popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu: s 1 až 5 atomy uhlíku.
Alkylem je zejména isopv.opyl, přímý nebo rozvětvený, v libovolné poloze vázaný buty2 lový nebo pentylový a především methylový, ethylový nebo n-propylový zbytek.
Alkylidenovým zbytkem' s 1 až 5 atomy uhlíku je například 2-buťylidenový zbytek,
3-pentylidenový zbytek a především isopropylidenový zbytek.
Alkanoylovým zbytkem je především acetyl nebo propionyl.
Halogenem je například fluor, chlor nebo brom.
Nové sloučeniny se mohou, vyskytovat ve formě směsí anomerů nebo jaká čisté ctného d-anomery.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologieké vlastnosti, zejména vykazují, velmi dobrý účinek u některých různými způsoby transplantovatelných nádorů a leukémií. Tak způsobují v dávkách od 25 do 500 mg/kg
i. p. silné potlačení růstu- nádorů a myší například s Ehrlichovým (ascites) karcinomem nebo u krys například s nádorem Walker CaSa 256. Analogické dávky způsobují prodloužení života ve srovnání s kontrolou: u myší například s leukémii L 1210.
Tak se dosahuje například působením ethylr6-deoxy-5-Q--methyl-6-(:3-methyl-3-nl· trosoureido )-/i-D-glukofuranosidu v dávkách od 50 do 250 mg/kg 80 až 100% potlačení růstu uvedených nádorů a u leukémie L1210 prodloužení délky života o více než 90 %.
203948
Podobných výsledků bylo dosaženo i při post-aplikaci účinné látky. Snášitelnost je dobrá. Vedlejší účinky nebyly zjištěny ani při delším působení. Ani u normálních zvířat nebyly po třítýdenním perorálním podávání patrny makroskopicky žádné změny orgánů.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, v němž
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R2 znamená vodík nebo
Ri a Ra znamená společně alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
Rs znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu nebo
R6 znamená popřípadě chlorem substituovaný alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, například methylový nebo ehlorethylový zbytek.
Především nutno uvést sloučeniny obecného vzorce I, v němž
Rs znamená methylovou skupinu,
Re znamená methylovou nebo chlorethylovou skupinu a
Ri znamená vodík, methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu a
R2 znamená vodík nebo
Ri a R2 znamenají společně isopropylidenovoú skupinu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají tím, že se známým způsobem nitrosuje sloučenina obecného vzorce II,
C^NH-CO-NM-fy
RšO-CHq v němž
Ri, Rž, Rs a Re mají shora uvedený význam.
Za tím účelem se výhodně uvádí v reakci sloúčenina vzorce II s kyselinou dusitou, s jejími solemj nebo s jejími deriváty. Výhodně se pro tento účel používá soli, jako soli kyseliny dusité s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, zvláště soli sodné, a kyselina dusitá se z ní uvolní působením kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo dusičné, organické kyseliny, jako kyseliny uhličité, octové nebo sulfonové, například nižší alkansulfonové kyseliny, jako methan- nebo ethansulfonové kyseliny, nebo působením iontoměničů obsahujících sulfoskupiny, jako je například Amberlite IR 20. Je však možno používat také anhydridu kyseliny dusité, zejména smíšeného anhydridu, například s kyselinou dusičnou nebo halogenvodíkové kyseliny.
Je-li to nutné, pracuje se v přítomnosti rozpouštědla, přičemž například přítomná organická kyselina se může rovněž používat jako rozpouštědlo. Reakce se výhodně provádí při nižší teplotě, například při teplotě —10 až 30 °C.
Výchozí látky používané při této metodě výroby jsou nové. Dají se získat známým způsobem z odpovídající glukofuranosy, která není substituována v poloze 6, například reakcí s reaktivním esterem, například s alkansulfonovou kyselinou, arylsulfonovou kyselinou nebo halogenvodíkovou kyselinou, poté převedením na azid a redukcí takto získaného azidu na 6-deoxy-6-aminoglukofuranosu, která se potom kondenzuje s vhodným derivátem N-R6-karbamové kyseliny, jako s odpovídajícím isokyanátem na 6-deoxy-6-(3-R6-ureido)glukofuranosu. Jak bylo shora uvedeno, provádějí se tyto reakce známým způsobem.
Shora popsaný postup se provádí známými metodami, v nepřítomnosti nebo výhodně v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a/nebo v inertní atmosféře, například pod dusíkem.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat jako čisté a- nebo Д-anomery nebo jako směsi anomerů. Posléze uvedené směsi se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů složek rozdělit známým způsobem na oba čisté anomery, například chromatografickým dělením, jako chromatografií na tenké vrstvě nebo libovolným jiným vhodným dělicím postupem. Výhodně se izoluje účinnější z obou anomerů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se používá ve formě reaktivního derivátu nebo soli. Přitom se výhodně vychází z takových výchozích látek, které postupy podle vynálezu vedou ke sloučeninám, jež byly shora popsány jako zvláště cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce
I. U farmaceutických přípravků podle vynálezu jde o přípravky к enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i к parenterálnímu podávání teplokrevným živočichům, a které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky je závislá na druhu teplokrevného jedince, stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsahují asi 10 až 95 %, výhodně asi od 20 o/o do 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být přítomny například ve formě jednotlivých dávek, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dra203946
S žovacích, -rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo· bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelu-óza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo popřípadě látky umožňující rozpad tablet, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, pomocné látky, kterými jsou především regulátory tekutosti a látky lubrikační, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, a/nebo polyethylenglykol.
Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyri^olk^c^r^, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý, dále roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči účinkům žaludečních ' šťáv, roztoků vhodných -celulózových derivátů, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé mohou obsahovat přídavek barviv nebo pigmentů, například k rozlišení nebo k identifikaci různých dávek účinné látky.
Vynález se týká dále léčení teplokrevných živočichů napadených nádory nebo leukémií k dosažení účinků projevujících se potlačením nádorů a/nebo leukémie za použití farmaceutického přípravku podle vynálezu. Denní dávka činí u teplokrevného živočicha o hmotnosti asi 70 kg asi 10 až 500'mg na 1 den, -výhodně 50 až 300 mg na 1 den.
Shora popsaný vynález ilustrují následující příklady provedení. Tyto příklady však rozsah tohoto- vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
K roztoku 13,5 g ethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-me tli ylureido) -α-D-glukofuranosidu ve 150 ml destilované vody a 6,2 ml ledové - kyseliny octové, -ochlazenému na 0 °C, se během 2 hodin přikape roztok 3,6 g dusitanu sodného ve 20 ml destilované vody. Reakční směs se míchá 16 hodin na lázni s ledem, potom se nasytí chloridem sodným a pětkrát se extrahuje 200 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyjme 100 ml destilované vody a vysuší se vymrazením. Získá se ethyl-6-deoxy-5-O-meehyl-6- ( 3^-^(^11^^1^-^--^111г os oureido) -α-D-glukof uranosidu o teplotě tání 54 až 55 °C a [aji20 rovná se +65° ± 1° (chloroform, c = 1,003).
Výchozí látku je možno připravit tímto způsobem:
K roztoku 52,6 g 6-azido-3-O-benzyl-6-deoxy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glukofuranosy v 600 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 8 g hydridu sodného (prostého oleje), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0°C. Nyní se během 30 minut přikape 19,2 ml methyljodidu a -směs se další hodinu - míchá. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá destilovaná voda a provádí se extrakce etherem. Etherický roztok se promyje destilovanou vodou do- neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří -se. Takto se získá 6-azido-3-O-benzyl-6-deoxy-l,2-O-isopropyliden-5-O-methyl-α-D-glukofuranosa ve formě nažloutlého oleje o [»]d20 = —59° ± 1° (chloroform, c = 0,667).
Roztok 54,6 g 6-azido-3-O-benzyl-6-deoxy-l,2,-0-i'sopropyliden-5-0-methyl-a'-D-glukofuranosy ve 430 ml absolutního ethanolu a 120 ml 4,6 N alkoholického chlorovodíku se ponechá 18 hodin v klidu při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. - Zbytek se vyjme etherem, promyje se nasyceným -roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Sloupcovou chromatografií na 1,2 kg silíkagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (19 : 1) jako elučního činidla se ve formě bezbarvého oleje získá ethyl-6-azido-3-O-benzyl-6-deoxy-5-O-methy---a-D-glukofuranosid o hodnotě [«]d20 = +35° - ± 1° (chloroform, c = = 0,834).
10,1 g ethy--6-azido-3-O-benzy--6-deoxy-5-O-methyl-a-D-glukofuranosidu ve 100 ml ethanolu se redukuje v přítomnosti 0,5 g paládia na uhlí (5%) jako katalyzátoru vodíkem po- dobu 90 minut. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát za míchání a vnějšího chlazení smísí s přídavkem 36,7 ml methylisokyanátu, který se přidá po- kapkách, a poté se směs -odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Takto se získá ethyl-3-O-benzyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methylureido) -α-D-glukof uranosid o teplotě tání 92 až 93,5 °C a [aji^0 = = +42° ± 1° (chloroform, -c - = 0,973).
Tento produkt se rozpustí v methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 10Í% paládia na uhlí. Po- zpracování se získá ethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methy-ureido) -a-D-glukofuranosid ve formě oleje, [«Jd20 = = +73° ± 1° (chloroform, c = 0,330).
příklad 2
Analogickým způsobem se za použití od203948
povídajících výchozích- látek získají tyto sloučeniny:
aj ethyl-6-[ 3-(2-chlorethyl ):-3-nitrosoureido -)-6-deoxy-S-^^i^^^t^l^^^.l-a-D^íglukofuranosid, [a]D 20- = +53.p ± Γ [-chloroform, c = = 1,231),
b) ethyl-6-deoxy-6-[3-methyl-3-nitrosoureido)-ojD-glukofuranosid, - [ ®] D 20 - = + 31° ± Γ [voda, c - = 1,124),
c)
6’-deoxy-l,2-O-isopropyltdeii-6- [3-methyl-3-nitrosoui^i^i^f^i^.) -α-D-glukofuranosa, [a] p0 rovná- se - 11° ± 1° [chloroform, c = = 1,002), teplota tání = 45 °C [rozklad),
d) ethyl·5-O-ethyl-6-defxy-6- [3-methyl-3-nlt’roso.uFeido-j--a-D-g].u.kGfuranosid·, - [a)^0 rovná· se +57° ± 1° [chloroform, - c = = 1,023),
e) ethyl-6--defxy [3-methyl-3mitrosoureid.o) -5-O-propylna-D-glukofuranosid,, [aJ®20 <= = +45° ± 1° [chloroform, c = 1,045.),
f) ethyl’5-O-benzyl-6-deoxy-6-[3-methyb3-nitrosureido+a-D-gluk-ofuranosid', [t»]©20- = + 41° ±- 1° [chloroform, c = 1,217),
g) metllyl·-6-defxy-6-[3-methyl-3-nitrfsourei- do - ^-Omethyl-a-D-gluko-fu-ranosld, [taJo20 = +76° ± 1° [chloroform, c = .
=- 1,001), teplota-, tání- 82 až- 83 °C,.
h) ethyl-6ldefxyl2,5-di-O'methyl-6-[3-methyl-
-3°nitrosoureido)-alD-glukofuгanosid, . [a)®20 = - +97° ± 1° [chloroform,, c = = 1,049), - teplota - tání- 9.3',5 až 95 - °C,
i) etlΊyl-2Ό-actty6-6-deox-y-5lQ-metltyl·-t^
- -[3lmethyll3-nitr.osfu¢eido.).->l-D-glfι-ko.° furanosid, [alD 20'-=·- +109° - ± 1°- [chloroform,. c -- 1,011), teplota tání- 55 až 57- °C, jl
6ldeoxy-l,2idi-O-acУtyll5-O-methyl-6- [3-methyllЗ-nitrfSfureidf)..)-Dlgluko0uranosa, [«]d20 - = +i<7‘ +]£ [chloroform, - c = = 0,995),
k) benzy]l6-defxy-5-Olmethyl-6-[3-methyll3l lnitrfsoureido.)-Dlglukofuгanfзid, [#)d20= +69? ±Γ [chloroform, c = 1,318),
l) '
5-acetyl-6-deoxy-l,2-O-issprsp.y.lidenl6-l3- lmethyl-3-nttτosoureido.)r®-D·glukoO'israno-sa, [alD20 = —26° ± 1° [chloroform, c = 1,107) - am) ethyl-6-- ^.-ethyl^-nitr fsoureid0),-6ldeoxy-5-O-mettly·l]la-D·-glukofuranosid, [a]o20 = +58? + 1°- [chloroform, .
c = - 0,949).(
Claims (2)
1( Způsob výroby Nl-gluko0uranfsid-6lyll -N3-nitrosomočovin obecného- vzorce I,
CMNNWCO-N--R± Rs°-ci4O °·χ m v němž
Ri, R2 a- Rs znamenají vodík,- alkylovou skupinu- s - 1 až 5 atomy- uhlíku, benzylovou skupinu nebo- a·lkanoylovfu- skupinu- s 1 až 5 atomy uhlíku, .
R.i a- Rz - představují společně také- alkylidenovou- skupinu- -s - 1 až 5 atomy- uhlíku a
Rs znamená popřípadě- halogenem substituovanou alkylovou- skupinu- s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že -se nitrosuje sloučenina obecného vzorce II, v němžRi, Rz, Rs a Rs- mají - shora· uvedený - význam.
2( Způsob podle bodu 1- vyznačující - ' se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II, v -němž
Ri znamená vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu- nebo- s,rfsylovfu- skupinu a
Rz znamená vodík nebo
Ri a Rz znamenají- společně - isoprosylSdenovou- skupinu, a
Rs- znamená- methylovou skupinu a
R6 znamená methylovou- skupinu- nebo chlorethylovou- skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH184978 | 1978-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203946B2 true CS203946B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=4220040
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791135A CS203946B2 (en) | 1978-02-21 | 1979-02-20 | Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas |
| CS797793A CS203947B2 (en) | 1978-02-21 | 1979-02-20 | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797793A CS203947B2 (en) | 1978-02-21 | 1979-02-20 | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003788B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54122226A (cs) |
| KR (1) | KR820000419B1 (cs) |
| AR (1) | AR227004A1 (cs) |
| AT (1) | AT362389B (cs) |
| AU (1) | AU525495B2 (cs) |
| CA (1) | CA1123825A (cs) |
| CS (2) | CS203946B2 (cs) |
| CY (1) | CY1264A (cs) |
| DE (1) | DE2961524D1 (cs) |
| DK (1) | DK73579A (cs) |
| ES (1) | ES477889A1 (cs) |
| FI (1) | FI65782C (cs) |
| GR (1) | GR74066B (cs) |
| HK (1) | HK96984A (cs) |
| HU (1) | HU179949B (cs) |
| IL (1) | IL56696A (cs) |
| NO (1) | NO146398C (cs) |
| NZ (1) | NZ189703A (cs) |
| PL (2) | PL117325B1 (cs) |
| PT (1) | PT69253A (cs) |
| SU (2) | SU913944A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA79803B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3157684A (en) * | 1961-02-13 | 1964-11-17 | Atomic Energy Authority Uk | Tritiated-2-methyl-naphthaquinol-(1, 4)-diphosphoric acids |
| JPS5681596A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Glucopyranose-nitrosourea derivative, carcinostatic agent consisting of the same and preparation |
| US4387220A (en) * | 1980-11-05 | 1983-06-07 | The Nissin Sugar Manufacturing Co., Ltd. | Nitrosourea derivatives of sucrose |
| FR2614304A1 (fr) * | 1987-04-22 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
| PL233967B1 (pl) | 2016-03-24 | 2019-12-31 | Naturlen Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania materiału opatrunkowego z zastosowaniem włókien lnianych oraz materiał opatrunkowy z zastosowaniem włókien lnianych |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175072A (ja) * | 1974-12-18 | 1976-06-29 | Tokyo Tanabe Co | Ribofuranoozunonitorosokarubamirujudotaino seizoho |
| JPS52151125A (en) * | 1976-05-18 | 1977-12-15 | Tokyo Tanabe Co | Process for manufacturing chloroethylnitrosourea derivatives of alkylglucopyranose |
| FI65781C (fi) * | 1977-06-15 | 1984-07-10 | Ciba Geigy Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinaemnen |
-
1979
- 1979-02-12 DE DE7979100400T patent/DE2961524D1/de not_active Expired
- 1979-02-12 EP EP79100400A patent/EP0003788B1/de not_active Expired
- 1979-02-12 CY CY1264A patent/CY1264A/xx unknown
- 1979-02-19 CA CA321,736A patent/CA1123825A/en not_active Expired
- 1979-02-19 GR GR58402A patent/GR74066B/el unknown
- 1979-02-19 FI FI790556A patent/FI65782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-19 IL IL56696A patent/IL56696A/xx unknown
- 1979-02-20 NZ NZ189703A patent/NZ189703A/xx unknown
- 1979-02-20 CS CS791135A patent/CS203946B2/cs unknown
- 1979-02-20 ES ES477889A patent/ES477889A1/es not_active Expired
- 1979-02-20 SU SU792734802A patent/SU913944A3/ru active
- 1979-02-20 HU HU79CI1915A patent/HU179949B/hu unknown
- 1979-02-20 NO NO790564A patent/NO146398C/no unknown
- 1979-02-20 ZA ZA79803A patent/ZA79803B/xx unknown
- 1979-02-20 PT PT69253A patent/PT69253A/pt unknown
- 1979-02-20 KR KR7900515A patent/KR820000419B1/ko not_active Expired
- 1979-02-20 AT AT128979A patent/AT362389B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-20 DK DK73579A patent/DK73579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-20 AU AU44393/79A patent/AU525495B2/en not_active Ceased
- 1979-02-20 CS CS797793A patent/CS203947B2/cs unknown
- 1979-02-21 PL PL1979213595A patent/PL117325B1/pl unknown
- 1979-02-21 AR AR275566A patent/AR227004A1/es active
- 1979-02-21 PL PL1979219884A patent/PL117894B1/pl unknown
- 1979-02-21 JP JP1852679A patent/JPS54122226A/ja active Pending
- 1979-12-11 SU SU792853127A patent/SU1028250A3/ru active
-
1984
- 1984-12-13 HK HK969/84A patent/HK96984A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT362389B (de) | 1981-05-11 |
| FI65782B (fi) | 1984-03-30 |
| DK73579A (da) | 1979-08-22 |
| CS203947B2 (en) | 1981-03-31 |
| NO146398B (no) | 1982-06-14 |
| HK96984A (en) | 1984-12-21 |
| DE2961524D1 (en) | 1982-02-04 |
| CY1264A (en) | 1984-11-23 |
| NO146398C (no) | 1982-09-22 |
| EP0003788A2 (de) | 1979-09-05 |
| NZ189703A (en) | 1981-07-13 |
| ES477889A1 (es) | 1979-08-01 |
| ZA79803B (en) | 1980-10-29 |
| SU913944A3 (en) | 1982-03-15 |
| PL213595A2 (cs) | 1980-04-08 |
| PL117894B1 (en) | 1981-08-31 |
| CA1123825A (en) | 1982-05-18 |
| IL56696A (en) | 1982-08-31 |
| FI790556A7 (fi) | 1979-08-22 |
| HU179949B (en) | 1983-01-28 |
| PL117325B1 (en) | 1981-07-31 |
| EP0003788B1 (de) | 1981-12-09 |
| ATA128979A (de) | 1980-10-15 |
| AU525495B2 (en) | 1982-11-11 |
| GR74066B (cs) | 1984-06-06 |
| KR820000419B1 (ko) | 1982-04-01 |
| AU4439379A (en) | 1979-08-30 |
| JPS54122226A (en) | 1979-09-21 |
| NO790564L (no) | 1979-08-22 |
| PL219884A1 (cs) | 1980-07-14 |
| AR227004A1 (es) | 1982-09-15 |
| PT69253A (de) | 1979-03-01 |
| IL56696A0 (en) | 1979-05-31 |
| SU1028250A3 (ru) | 1983-07-07 |
| EP0003788A3 (en) | 1979-10-31 |
| FI65782C (fi) | 1984-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0298650B1 (en) | Azithromycin dihydrate | |
| DE68923387T2 (de) | 2',3'-Dideoxy-2',2'-difluornucleoside. | |
| US3894000A (en) | Ara-cytidine derivatives and process of preparation | |
| NO128156B (cs) | ||
| US3531462A (en) | Carbonates of cardenolide tridigitoxosides and ester derivatives thereof | |
| EP0593536A1 (de) | DIBENZ b,e]AZEPINDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL | |
| WO2011013735A1 (ja) | 新規フラバノン誘導体 | |
| EP0255894B1 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten | |
| CS203946B2 (en) | Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| US3652579A (en) | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles | |
| EP0314011A2 (de) | Purinderivate | |
| CS203193B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| SE466238B (sv) | Terapeutisk komposition innehaallande adenosinderivat | |
| US3956277A (en) | Purine sugar derivatives | |
| KR880001565B1 (ko) | 아미노시클리톨 유도체의 제조방법 | |
| US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
| US5220002A (en) | Deacetylcolchicine derivatives | |
| EP0349928A2 (de) | Purinderivate | |
| WO1992019638A1 (fr) | DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE | |
| DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
| EP0004270B1 (en) | Streptovaricin c derivatives, a process for their preparation and antiviral compositions containing them | |
| EP0192317B1 (en) | Homocarnosine or acylhomocarnosine salts | |
| JPS6318590B2 (cs) | ||
| JPH05148292A (ja) | ６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| US3992543A (en) | (Pyridyl-3)-methyl 2-(p-chlorophenoxy-phenoxy) propionate and use as a hypolipemising drug |