EP0593536A1 - DIBENZ b,e]AZEPINDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL - Google Patents

DIBENZ b,e]AZEPINDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

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Publication number
EP0593536A1
EP0593536A1 EP92913494A EP92913494A EP0593536A1 EP 0593536 A1 EP0593536 A1 EP 0593536A1 EP 92913494 A EP92913494 A EP 92913494A EP 92913494 A EP92913494 A EP 92913494A EP 0593536 A1 EP0593536 A1 EP 0593536A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
dibenz
compound
dihydro
given above
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP92913494A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Walter-Gunar Friebe
Herbert Leinert
Alfred Mertens
Wolfgang Schäfer
Harald Zilch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0593536A1 publication Critical patent/EP0593536A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to
  • Dibenz [b, e] azepine derivatives processes for their preparation and medicaments containing these compounds.
  • the invention relates to dibenz [b, e] azepine derivatives of the general formula I
  • A is a methylene, carbonyl, thiocarbonyl, carbimino, N-hydroxycarbimino or sulfonyl group
  • X is a valence bond or an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, a CH2S group or an NH group,
  • n is an integer from 1 to 3 and
  • R 1 to R 3 which can be the same or different independently of one another, are each a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical with 1-6 C-ato or C -C 6 -alkoxy, Cx-Cg-alkylmercapto, C 1 -Cs-alkylsulfinyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, A ino, C 1 -Cg-alkylamino, di- Ci-Cs-alkylamino, sulfonamido, C ⁇ -Cg alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, azido, phenyl or benzyloxy and
  • R 4 is hydrogen or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-6 C atoms
  • the object of the present invention was to provide new dibenz [b, e] azepine derivatives. These compounds are used in particular for the production of medicaments.
  • the compounds of the present invention have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papilloma viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr-Vl üs or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and -2.
  • DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papilloma viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr-Vl üs or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodefic
  • the compounds of the formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent, generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • PDL generalized lymphadenopathy
  • ARC advanced stage of the AIDS-related complex
  • the compounds of general formula I according to the invention have a pronounced antiviral effect and are particularly suitable for the treatment of viral or retro-viral infections.
  • Viral infections in mammals, especially humans, are common.
  • Che otherapeutics which cause causally or symptomatically to interfere with the viral or retroviral-related illness with evidently substantial success.
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndro
  • ARC AIDS-related complex
  • CMV cytomegalovirus
  • influenza influenza and other viral infections to heal or to chemically influence the symptoms favorably.
  • 3 '-azido-3' deoxythymidine (AZT) known as Zidovudine or Retrovir R
  • Zidovudine or Retrovir R 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • AZT 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • Zidovudine or Retrovir R 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • Zidovudine or Retrovir R 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • AZT 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • Zidovudine or Retrovir R 3 '-azido-3' deoxythymidine
  • AZT 3 '-azido-3' deoxythy
  • the mentioned compounds are advantageously used prophylactically or therapeutically in the treatment of diseases in which a retroviral infection is of pathophysiological, symptomatic or clinical relevance.
  • the separation of the race ate into the enantiomers can be carried out analytically, semi-preparatively and preparatively chromatographically on suitable optically active phases with common eluents.
  • Suitable optically active phases are, for example, optically active polyacrylamides or polyethacrylamides, some also on silica gel (e.g. ChiraSpher (R) from Merck, Chiralpak (R) OT / OP from Baker), cellulose esters / carbamates (e.g. Chiracel (R ) OB / OY from Baker / Daicel), phases based on cyclodextrin or crown ether (for example Crownpak (R) from Daicel) or microcrystalline cellulose triacetate (Merck).
  • silica gel e.g. ChiraSpher (R) from Merck, Chiralpak (R) OT / OP from Baker
  • cellulose esters / carbamates e.g. Chiracel (R ) OB / OY from Baker / Daicel
  • phases based on cyclodextrin or crown ether for example Crownpak (R) from Daicel
  • Merck microcrystalline cellulose tria
  • A denotes in particular a carbonyl, methylene or thiocarbonyl group, the carbonyl group being preferred.
  • X represents in particular an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group.
  • n is preferably the number 1 or 2.
  • R 1 to R 3 are hydrogen, C] _- C3-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C -alkynyl, C ⁇ ⁇ C3-alkoxy, C_-C 3 -alkylmercapto, C ⁇ ⁇ C 3 -alkylamino , C ] _-C 3 alkoxycarbonyl, amino, halogen, hydroxy, cyano and azido preferred.
  • the ring system can be substituted in the 7-, 8-, 9- or 10-position by R 1 , the 8- and 9-position being preferred.
  • R 1 represents a halogen atom or a Ci-Cg-alkyl group.
  • R 2 and R 3 can be in the 1-, 2-, 3- or 4- position of the ring system, the 3- and 4-position are preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci-Cg-alkyl or Ci-Cg-alkoxy group.
  • R 3 is in particular a chlorine atom, or a methyl or methoxy group.
  • radical R 4 hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl and C 2 -C 4 -alkynyl are preferred.
  • R 1 to R 3 independently of one another, hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, allyl, methoxy, ethoxy, methyl ercapto, ethyl mercapto, methylamino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, azido, cyano, hydroxy and halogen, with chlorine and bromine are preferred for halogen.
  • R 4 hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl and allyl are particularly preferred.
  • the aliphatic radical in the definition of R 1 -R 4 can be straight-chain or branched, saturated or unsaturated and contain a total of up to six carbon atoms.
  • Ci-Cg-alkyl groups are possible as saturated residues, such as. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • Unsaturated radicals are in particular C2-Cg-alkenyl and C2-C 6 -alkynyl groups, which can also be branched, such as. As allyl, vinyl, 2-butenyl or propargyl.
  • the medicaments containing at least one compound of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the usual forms of application come into question, such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, solubilizers and buffers.
  • additives are tartrate and Citrate buffer, ethanol, complexing agents such as ethylene diamine tetraacetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • suitable for applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • Pharmacologically acceptable salts are the acid addition salts with inorganic or organic acids, such as. B. halogen acids (HC1, HBr, etc.), sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, succinic acid, oxalic acid, acetic acid.
  • B. halogen acids HC1, HBr, etc.
  • sulfuric acid phosphoric acid
  • tartaric acid tartaric acid
  • succinic acid oxalic acid
  • acetic acid acetic acid
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of application, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 applications with an active ingredient content of 0.5-500 mg being administered for each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the ⁇ content of active substance of the retarded tablets can be 2 - mg 1000th
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5-1000 mg per day being normally sufficient.
  • n has the meaning given above and Y 'and Y ", which are the same or different, have the meaning of Y,
  • A, X, n and R 1 to R 4 have the meaning given above and Z represents a reactive radical, cyclizes or
  • Racemates can be separated into the antipodes, for example, by chromatography on suitable optically active phases such as cellulose triacetate.
  • reactive residues X, Y, Y 1 and Y ".
  • the groups HY, HY 1 and HY" are advantageously eliminated in a solvent in the presence of a base such as for example an alkali alcoholate in the corresponding alcohol, potassium carbonate in acetone or butanone, sodium hydride in toluene or dimethylformamide.
  • a base such as for example an alkali alcoholate in the corresponding alcohol, potassium carbonate in acetone or butanone, sodium hydride in toluene or dimethylformamide.
  • reactive radicals Z can also be lower alkoxy groups, optionally substituted phenoxy groups or the azide radical.
  • the reduction of a carbonyl group to a CH2 group is advantageously carried out using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride or using catalytically excited hydrogen.
  • the test system contains the purified RT from HIV-1, which was expressed by genetic engineering methods in E. coli, as well as the components of the initiation complex, such as the in vitro transcripts of the HIV-LTR with the neighboring primer binding site as a template and one for Primer binding site complementary 18mer oligonucleotide as a primer.
  • the [ 3 H] -thymidine-5'-triphosphate incorporation was measured by counting in the ß-counter.
  • the table below shows the ICsoth for the compounds examined. This value corresponds to the concentration of the test substance which causes an inhibition of the reverse transcriptase activity by 50%.

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Description

Dibenzrb.elazepinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
Dibenz[b,e]azepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Dibenz[b,e]azepinderivate der all¬ gemeinen Formel I
in der
A eine Methylen-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Carbimino-, N- Hydroxycarbimino- oder Sulfonylgruppe,
X eine Valenzbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine Gruppe CH2S oder eine Gruppe NH,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R1 bis R3, die unabhängig voneinander gleich oder verschie¬ den sein können, je ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C- Ato en oder C -C6-Alkoxy, Cx-Cg-Alkylmercapto, C1-Cs-Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, A ino, C1-Cg-Alkylamino, Di-Ci-Cs-Alkylamino, Sulfonamido, C^-Cg-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy und
R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen
bedeuten,
deren Tautomere, Enantio ere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Dibenz[b,e]azepinderivate zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen werden insbesondere zur Herstellung von Arznei¬ mitteln verwendet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie- Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Vl üs oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbeson¬ dere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV- Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL) , dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS- verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Che otherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Acquired Immune Deficiency Syndro (AIDS) , den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemo¬ therapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast aus¬ schließlich das 3 '-Azido-3 '-deoxy-thymidin (AZT) , bekannt als Zidovudine oder RetrovirR, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec.Dis. 157, 427- 431) . Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allge¬ meinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81, 1911, 1986 bzw. Nature 325. 773 1987) .
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutica besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, könnten die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder thera¬ peutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
Die Trennung der Race ate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durch¬ geführt werden.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Poly ethacrylamide, z.T. auch an Kieselgel (z.B. ChiraSpher (R) von Merck, Chiralpak (R) OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z.B. Chiracel (R) OB/OY von Baker/Daicel) , Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenether¬ basis (z.B. Crownpak (R) von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck) .
In der allgemeinen Formel I bedeutet A insbesondere eine Carbonyl-, Methylen- oder Thiocarbonylgruppe, wobei die Carbonylgruppe bevorzugt in Frage kommt.
X stellt insbesondere ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe dar.
n bedeutet bevorzugt die Zahl 1 oder 2.
Für die Reste R1 bis R3 sind Wasserstoff, C]_-C3-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C -Alkinyl, Cι~C3-Alkoxy, C_-C3-Alkylmercapto, Cι~ C3-Alkylamino, C]_-C3-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido bevorzugt. Das Ringsystem kann in 7-, 8-, 9- oder 10-Stellung durch R1 substituiert sein, wobei die 8- und 9-Stellung bevorzugt sind. Insbesondere bedeutet R1 ein Halogenatom oder eine Ci-Cg-Alkylgruppe.
Die Substituenten R2 und R3 können in 1-, 2-, 3- oder 4- Stellung des Ringsystems stehen, wobei die 3- und 4-Stellung bevorzugt sind. Insbesondere bedeutet R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-Cg-Alkyl- oder Ci-Cg-Alkoxygruppe. In diesem Sinne ist R3 insbesondere ein Chloratom, oder eine Methyl- oder Methoxygruppe.
Für den Rest R4 sind Wasserstoff, C]_-C3-Alkyl, C2~C4-Alkenyl und C2~C4-Alkinyl bevorzugt.
Für R1 bis R3 sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl ercapto, Ethylmercapto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen bevorzugt sind. Für R4 sind besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl und Allyl.
Der aliphatische Rest in der Definition von R1-R4 kann gerad- kettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und insgesamt bis zu sechs C-Atome enthalten. Als gesättigte Reste kommen Ci-Cg-Alkylgruppen in Frage, wie z. B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. Ungesättigte Reste sind insbesondere C2-Cg-Alkenyl- und C2-C6-Alkinyl- gruppen, die auch verzweigt sein können, wie z. B. Allyl, Vinyl, 2-Butenyl oder Propargyl.
Die Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugs¬ weise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetra- essigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregu- lierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Pharmakologisch verträgliche Salze sind die S ureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Halogen- sauren (HC1, HBr, etc.), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Wein¬ säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Essigsäure.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika¬ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tages- dosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der~Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauer¬ infusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man entweder a) eine Verbindung der Formel II
in der A, X, n und R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt, oder
b) eine Verbindung der Formel III
in der A, X, n, R1 bis R4 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben.
unter Abspaltung von HY cyclisiert, oder c) eine Verbindung der Formel IV
in der A, X und R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V) ,
ϊ,-(CH2)n-Y" (V),
worin n die oben genannte Bedeutung hat und Y' und Y", die gleich oder verschieden sind, die Bedeutung von Y haben,
unter Abspaltung von HY1 und HY" umsetzt, oder
d) eine Verbindung der Formel VI
in der A, X, n und R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest darstellt, cyclisiert oder
e) eine Verbindung der Formel (I) , in der eine oder mehrere der n CH2-Gruppen durch CO oder ein Derivat davon ersetzt sind, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I überführt,
und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere, durch den Anspruch umfaßte Verbindungen der Formel I umwandelt und gewünschtenfalls durch Titration mit pharmako- logisch verträglichen Säuren oder Basen in Salze überführt. Racemate können beispielsweise durch Chromatographie an geeigneten optisch aktiven Phasen wie Cellulosetriacetat in die Antipoden getrennt werden.
Als reaktive Reste, X, Y, Y1 und Y" kommen leicht abspaltbare Reste, insbesondere Halogenatome sowie die Mesyloxy- und Tosyloxygruppe in Frage. Die Abspaltung der Gruppen HY, HY1 und HY" erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Alkalialkoholat im entsprechenden Alkohol, Kaliumcarbonat in Aceton oder Butanon, Natriumhydrid in Toluol oder Dimethylformamid. Für reaktive Reste Z können neben den für Y genannten auch niedere Alkoxy- gruppen, gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppen oder der Azidrest stehen.
Die Reduktion einer Carbonylgruppe zu einer CH2-Gruppe erfolgt zweckmäßig mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminium¬ hydrid oder Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder können nach bekannten Verfahren aus beschriebenen Stoffen herstellt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemischen Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
1. 5,6-Dihydro-ll,5-thiomethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
2. l-Methyl-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
3. 2-Methyl-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
4. 3-Methyl-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
5. 4-Methyl-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
6. 3-Chlor-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin- 6-on
7. 4-Chlor-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin- 6-on
8. 3-Methoxy-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
9. 4-Methoxy=5",6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
10. 8-Chlor-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin- 6-on
11. 9-Chlor-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin- 6-on 12. 9-Methyl-5,6-dihydro-ll ,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
13. 9-Methoxy-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on
14. 5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin
15. 6-Imino-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin
16. 6-Oximino-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin
17. 5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-thion
18. 6,11-Dihydro-ll,6-thioethano-dibenzo[c,f] [l,2]thiazepin- 5,5-dioxid
19. ll-Methyl-5,6-dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz- [b,e]azepin-6-on
20. 5,6-Dihydro-5,11-propano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
21. 5,6-Dihydro-ll,5-epoxyethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
22. 5,6-Dihydro-ll,5-iminoethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
23. 5,6-Dihydro-5,11-ethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
24. 5,6-Dihydro-ll,5-thiopropano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on
25. 5,6-Dihydro-ll,5-methanothioethano-llH-dibenz[b,e]azepin- 6-on
26. 5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on-12- oxid 27. 5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on- 12,12-dioxid
Beispiel 1
5,6-Dihvdro-ll.5-thioethano-llH-dibenzfb,eiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 240 mg 50proz. Natriumhydrid (Weißöl- Dispersion) in 20 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) tropft man bei 70°C die Lösung von 1.5 g (5 mmol) ll-(2-Chlor-ethylthio)-5,6- dihydro-HH-dibenz[b,e]azepin-6-on in 10 ml DMF, rührt 1 h bei 70βC nach, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel RP18 (Merck) . Nach Elution mit Methanol/Wasser/ Essigsäure 40:60:1 erhält man nach Verreiben mit Ether 680 mg (51 % d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 201-202βC.
Das als Ausgangsstoff verwendete ll-(2-Chlorethylthio)-5,6- dihydro-HH-dibenz[b,e]azepin-6-on kann wie folgt erhalten werden:
a) Eine Mischung aus 8.0 g (33 mmol) ll-Chlor-5,6-dihydro- HH-dibenz[b,e]azepin-6-on (J.Pharm.Pharmako1. 21, 520 (1969)), 75 ml Dichlormethan und 2.6 g (33 mmol) Mercapto- ethanol wird 4 h bei Raumtemp. gerührt. Man engt im Vakuum ein und setzt das erhaltene ll-(2-Hydroxy-ethylthio)-5,6- dihydro-HH-dibenz[b,e]azepin-6-on (9.5 g öl, quantitativ) als Rohprodukt weiter um.
b) Eine Mischung aus 14.2 g (50 mmol) des vorstehend beschriebenen Rohprodukts, 70 ml Dichlormethan und 5.5 ml Thionylchlorid wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Man engt ein, verreibt mit Ether und filtriert. Es verbleiben 13.8 g ll-(2-Chlor-ethylthio)-5,6-dihydro-HH- dibenz[b,e]azepin-6-on (91 % d.Th.) vom Schmp. 170-172°C. Beispiel 2
5,6-Dihydro-ll.5-thioethano-llH-dibenzrb,eiazepin-6-on
Zu der Lösung von 1.2 g (5 mmol) ll-Mercapto-5,6-dihydro-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on in 20 ml DMF tropft man 0.43 ml (5 mmol) 1,2-Dibromethan, rührt 30 min bei Raumtemp., erwärmt auf 70"C, tropft eine Suspension von 0.48 g 50proz. Natriumhydrid in 20 ml DMF zu, rührt 1 h nach, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 420 mg (31 % d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 196- 198βC.
Das als Ausgangsstoff verwendete ll-Mercapto-5,6-dihydro-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung aus 7.2 g (30 mmol) ll-Chlor-5,6-dihydro-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on, 2.7 g Thioharnstoff und 60 ml Ethanol wird 6 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man 18 ml 5 N Natronlauge zu, erwärmt 2 h zum Rückfluß, stellt mit Salzsäure sauer, engt ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt ein. Nach Verreiben des Rückstands mit Ether erhält man 4.5 g (62 % d.Th.) ll-Mercapto-5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 188-190βC. Beispiel 3
Enantiomerentrennunα von rac-5,6-Dihvdro-ll,5-thioethano-llH- dibenzfb,eiazepin-6-on
Für die Trennung der Antipoden wurden 300 mg des Racemats in 30 ml Methanol gelöst, auf eine Säule mit 50 mm Innendurchmesser und 300 mm Länge (entsprechend 250 g Cellulosetriacetat, 15-25 /um Korngröße, Merck 16326) aufgegeben und mit 80proz. wässrigem Methanol eluiert (Fluß 7.5 ml/min, ca. 1.5 bar).
Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verreiben mit Isohexan wurden erhalten:
a) aus Fraktion 1: 90 mg (-)-5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 177-178"C, [OL]D20 - 121β .
b) aus Fraktion 2: 90 mg (+)-5,6-Dihydro-ll,5-thioethano-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 178-179°C, [^]D20 + 117°C.
3eispiel 4
5,6-Dihvdro-ll,5-thioethano-llH-dibenzTb,eiazepin-hvdrochlorid
Zu einer Lösung-von 1.4 g (5 mmol) Verbindung des Beispiels 1 in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man bei Raumtemperatur 2.6 g Aluminiumchlorid, rührt 30 min nach, trägt innerhalb 1 h 0.74 g Natriumborhydrid ein, rührt 3 h nach, zersetzt mit Eiswasser, stellt alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan und reinigt an Kieselgel. Nach Elution mit Isohexan: Ethylacetat 3:1 erhält man 0.5 g der gewünschten Verbindung (40 % d. Th. ) , die mit etherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid vom Schmp. 220-222 °C überführt wird. Beispiel 5
5,6-Dihvdro-ll.5-thioethano-llH-dibenzfb,eiazepin-thion
Eine Mischung aus 2.1 g (7.9 mmol) Verbindung des Beispiels 1, 60 ml Toluol und 1.5 g Lawesson's Reagenz wird 6 h zum Rückfluß erhitzt, mit weiteren 1.5 g Lawesson's Reagenz versetzt, erneut 6 h unter Rückfluß gekocht, eingeengt und an Kieselgel gereinigt. Nach Elution mit Isohexan:Ethylacetat 3:1 isoliert man 0.6 g Titelverbindung (27 % d. Th.), die nach Verreiben mit Ether bei 192-193 °C schmelzen.
Beispiel 6
5,6-Dihvdro-ll.5-thiopropano-llH-dibenzTb,eiazepin-6-on
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung in 23 % Ausbeute vom Schmp. 222-224 °C aus 11- (3-Chlor-propylthio)5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]azepin-6-on und Natriu hyrid.
Der vorstehend genannte Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden:
a) Eine Mischung aus 14.6 g (60 mmol) ll-Chlor-5,6-dihydro- HH-dibenz[b,e]azepin-6-on, 200 ml Dichlormethan und 5.4 ml (60 mmol) 3-Mercapto-propionsäure wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Sodalösung extrahiert, der Extrakt angesäuert und das Produkt abfiltriert.
Man isoliert 15.9 g 3-(5,6Dihydro-llH-dibenz[b,e]azepin-6- on-ll-yl)mercaptopropionsäure (85 % d. Th.) vom Schmp. 185-187 °C. b) Zu einer Suspension von 2.66 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 15.6 g (50 mmol) der vorstehend beschriebenen Säure in 125 ml Tetrahydrofuran, erwärmt 5 h zum Rückfluß, zersetzt mit Kochsalzlösung, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt an Kieselgel. Nach Elution mit Isohexan:Ethylacetat 3:1 erhält man 8.1 g ll-(3-Hydroypropylthio)-5,6-dihydro-llH- dibenz[b,e]azepin-6-on (54 % d. Th.) vom
Schmp. 113-135 °C.
c) In analoger Weise wie in Beispiel 1 b beschrieben erhält man aus der vorstehenden Zwischenstufe und Thionylchlorid in 68 % Ausbeute das ll-(3-Chlor-propylthio)-5,6-dihydro- HH-dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 110-112 °C (aus Ether) .
Beispiel 7
5,6-Dihvdro-ll.5-thioethano-llH-dibenzTb,eiazepin-6-on-12-oxid
Eine Lösung von 1.3 g (5mmol) Verbindung des Beispiels 1, 50 ml Aceton und 1.2 ml 30%igem Wasserstoffperoxid wird 2 h bei 50 °C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Einengen des Extraktes und Verreiben mit Ether verbleiben 0.8 g Titelverbindung (53 % d. Th) vom Schmp. 108-109 °C als Monohydrat.
Beispiel 8
5,6-Dihvdro-ll,5-thioethano-llH-dibenzrb,e1azepin-6-on-12,12- dioxid
Eine Lösung von 1.3 g (5 mmol) Verbindung des Beispiels 1 in 30 ml Chloroform versetzt man mit einer Lösung von 2.1 g 3- Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Chloroform, rührt 1 h bei Raumtemperatur, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und engt die organische Phase ein. Nach Verreiben mit Ether verbleiben 0.9 g TitelVerbindung (60 % d. Th. ) vom Schmp. 244- 246 °C.
Beispiel 9
Hemmung der Reversen Transskriptase (RT) durch Derivate des DibenzTb,eiazepins.
Das Testsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTR's mit der benachbarten Primer Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der [3H]-Thymidin-5'-triphosphat-Einbau durch Auszählen im ß- Counter. In der folgenden Tabelle wird für die untersuchten Verbindungen der ICso- ert angegeben. Dieser Wert entspricht derjenigen Konzentration der Testsubstanz, die eine Hemmung der Reversen Transkriptase Aktivität um 50% bewirkt.
Ergebnisse

Claims

Patentansprüche
Dibenz [b , e] azepin-Derivate der Formel I
in der
A eine Methylen-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Carbimino-, N-Hydroxycarbimino- oder Sulfonylgruppe,
X eine Valenzbindung oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine Gruppe CH2S oder eine Gruppe NH,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R1 bis R3, die unabhängig voneinander gleich oder ver¬ schieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmercapto, C-_-CQ- Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, Amino, C1-C5- Alkylamino, Di-Ci-Cg-Alkylamino, Sulfonamido, C-_-CQ- Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy und R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten, gesättigten oder ungesättigten alipha¬ tischen Rest mit 1-6 C-Atomen
bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physio¬ logisch verträgliche Salze.
Dibenz[b,e]azepin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 bis R3 Wasserstoff, C]_-C3-Alkyl, C2"C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, C_-C3-Alkoxy, Cι-C3-Alkylmercapto, C]_-C3- Alkylamino, Cι-C3-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido bedeutet.
3. Dibenz[b,e]azepin-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, C!-C3-Al yl, C2-C -Alkenyl oder C2-C - Alkinyl bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von Dibenz[b,e]azepin-Derivaten der Formel I gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
in der A, X, n und R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt, oder
b) eine Verbindung der Formel III
in der A, X, n, R1 bis R4 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben,
unter Abspaltung von HY cyclisiert, oder c) eine Verbindung der Formel IV
in der A, X und R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V) ,
Y,-(CH2)n-ϊ" (V),
worin n die oben genannte Bedeutung hat und Y' und Y", die gleich oder verschieden sind, die Bedeutung von Y haben,
unter Abspaltung von HY' und HY" umsetzt, oder
d) eine Verbindung der Formel VI
in der A, X, n und R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest darstellt, cyclisiert oder
e) eine Verbindung der Formel (I) , in der eine oder mehrere der n CH2-Gruppen durch CO oder ein Derivat davon ersetzt sind, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I überführt,
und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere, durch den Anspruch umfaßte Verbindungen der Formel I umwandelt und gewünschtenfalls durch Titration mit pharmakologisch verträglichen Säuren oder Basen in Salze überführt.
Arzneimittel enthaltend mindestens ein Dibenz[b,e]azepin- Derivat der Formel I gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, sowie übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
6. Verwendung von Dibenz[b,e]azepin-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung von Arznei¬ mitteln zur Behandlung von durch Viren oder Retroviren verursachten Erkrankungen.
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