JPH06508840A

JPH06508840A - ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体およびそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06508840A
Application number: JP5501932A
Authority: JP
Inventors: フリーベ，ウォルター−グーナー; ライナート，ハーバート; マーテンス，アルフレッド; シェーファー，ヴォルフガング; ツィルヒ，ハラルド
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1994-10-06
Also published as: AU2194292A; EP0593536A1; WO1993001195A1; CA2111710A1; DE4122240A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン誘導体およびそれを含む医薬組成物本発明の主題は、ジベンゾ［ｂ、ｅ〕アゼピン誘導体、その製造方法およびその化合物を含有する医薬組成物にある。

本発明は、一般式■；〔式中、Ａはメチレン、カルボニル、チオカルボニル、カルビミノ、Ｎ−ヒドロキシ力ルビミノまたはスルホニル基を表し、Ｘは原子価結合、酸素または硫黄原子、スルフィニルまたはスルホニル基、ＣＨ２５基もしくはＮＨ基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ１〜Ｒ’は互いに独立して同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和もしくは不飽和脂肪族基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＩ−Ｃ，アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ， −Ｃ，アルキルアミノ、ジＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃｌ− Ｃ６アルコキシカルポニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、モしてＲ４は水素、または炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和もしくは不飽和脂肪族基を表す〕で表されるジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン誘導体、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学的に適合しうる塩に関するものである。

本発明の基礎をなす研究は新規なジベンゾ（ｂ、ｅ〕アゼピン誘導体を利用可能にすることであった。これらの化合物は特に医薬の調製のために使用される。

本発明の化合物は有益な薬理作用を示す。とりわけ、それらはＤＮＡウィルス、例えば単純庖疹ウィルス、サイトメガロウィルス、乳頭腫ウィルス、水痘−帯状庖疹ウィルスまたはエプスタイン−バーウィルス、またはＲＮＡウィルス、例えばトガウィルス、特にレトロウィルス、例えば腫瘍ウィルスＨＴＬＶ−Ｉおよび ■、並びにレンチウィルスビスナおよびヒト免疫不全ウィルスＨＩＶ−１および −２により引き起こされる感染症の治療および予防に適している。

式Ｉの化合物は、ヒトにおけるレトロウィルスＨＩＶ感染症の臨床的発現、例えば持続性全身リンパ節症（ＰＧＬ）　、進行期のＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）および臨床上完全なＡＩＤＳ症状を治療するのに特に適しているようだ。

本発明による一般式■の化合物は顕著な抗ウィルス作用を有し、とりわけウィルスおよびレトロウィルス感染症の治療に適している。哺乳動物の、特にヒトのウィルス感染症は世界中に蔓延している。集中的な努力にもかかわらず、これまでウィルスまたはレトロウィルスによる病気の出現を、原因的にあるいは徴候的に妨げる化学療法は認めうる程度の成果をあげていない。今日、ある種のウィルス病、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）とその予備段階、ヘルペス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザおよび他のウィルス感染症を治療したり、これらの症状に化学療法で効果的な影響を与えたりすることができない。現在では、例えばＡＩＤＳの治療には、シトプシン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）またはレトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ■）として知られる、３゛　−アジド−３′−デオキシチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）がほとんど排他的に利用されている。しかしながら、ＡＺＴは治療スペクトルが非常に狭いこと、または極めて強い毒性が治療域ですでに現れることにより特徴づけられる（Ｈｉｒｓｃｈ。

Ｍ、Ｓ、　（１９８８）　Ｊ、　１ｎｆｅｃ、　Ｄｉｓ、　１５７．４２７−４３１）。一般式Ｉの化合物はこれらの欠点をもっていない。それらは薬理学的に関係した用量で細胞毒性を示すことなく抗ウイルス的に作用する。

今回、一般式Ｉの化合物は、ウィルス特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ転写の段階でＤＮＡおよびＲＮＡウィルスの増殖を抑制することが見いだされた。これらの物質は逆転写酵素の阻害によりレトロウィルスの増殖に影響を及ぼすことができる（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

正常な自然の身体機能に影響を及ぼさずにレトロウィルスが原因で起こる疾病をできる限り特異的に妨げる化学療法の必要性が非常に高まってきているので、前記化合物はレトロウィルス感染が病態生理学的に、徴候的に、または臨床的に関係がある疾病の処置において予防上または治療上有利に使用することができよう。

鏡像異性体へのラセミ化合物の分離は、通常の溶出剤を用いて適当な光学活性相でのクロマトグラフィーにより分析的に、半調製的に、または調製的に行うことができる。

光学活性相として、例えば、光学的に活性なポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミド、部分的にシリカゲルに担持されたもの〔例えば、Ｍｅｒｃｋ社製のキラスフェア（ＣｈｉｒａＳｐｈｅｒ■）、Ｂａｋｅｒ社製のキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ■）　０Ｔ１０Ｐ　）　、セルロースエステル／カルバミド〔例えば、Ｂａｋｅｒ／Ｄａｉｃｅ１社製のキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ■）　０Ｂ１０Ｙ　）　、シクロデキストリンまたはクラウンエーテルに基づいた相〔例えば、Ｄａｉｃｅ１社製のクラウンバック（Ｃｒｏｗｎｐａｋ■）〕または微結晶質セルローストリアセテート（Ｍｅｒｃｋ社製）が挙げられる。

一般式Ｉにおいて、Ａは特にメチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基を表し、中でもカルボニル基が問題になる。

Ｘは特に酸素または硫黄原子、あるいはスルフィニルまたはスルホニル基を表す。

ｎは好ましくは１または２の数を表す。

基Ｒ１〜Ｒ３については、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルメルカプト、Ｃ，−ＣＭアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびアジドが好ましい。理系は７−１８−１９− または１０−位がＲ１で置換されていてもよく、８−および９−位が好ましい。

Ｒ１は特にハロゲン原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基を表す。

置換基Ｒ２およびＲ３は理系の１−１２−１３−または４−位に存在することができ、３−および４−位が好ましい。Ｒ２は特に水素原子を表し、そしてＲ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣｔ　Ｃｓアルコキシ基を表す。この意味において、Ｒ１は特に塩素原子、メチルまたはメトキシ基である。

基Ｒ４については、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２Ｃ＜アルケニルおよびＣ２ −Ｃ４アルキニルが好ましい。

基Ｒ’−Ｒ３については、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプトメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンが特に好ましく、ハロゲンは塩素および臭素が好ましい。Ｒ４については、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびアリルが特に好ましい。

Ｒｌ　、、、　Ｒ１の定義中の脂肪族基は直鎖または分枝鎖の飽和もしくは不飽和基であり、すべてにおいて６個までの炭素原子を含む。

飽和基として、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルが問題になる。不飽和基は特にＣｔ　ＣａアルケニルおよびＣ２−Ｃ，アルキニル基で、分枝鎖であってもよく、例えばアリル、ビニル、２−ブテニルまたはプロパルギルである。

ウィルス感染症を治療するための式Ｉの化合物を少なくとも１種含有する医薬組成物は、液体または固体の形態で腸内もしくは非経口的に投与することができる。その場合に、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、溶液剤または懸濁剤のような通常の投与形態が問題になる。注射媒体として、好ましくは、安定剤、可溶化剤、緩衝剤といった注射液の場合に常用される添加剤を含む水が用いられる。このような添加剤は例えば酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、エチレンジアミン四酢酸およびその無毒性塩のような錯体形成剤、粘度調整用の液体ポリエチレンオキシドのような高分子ポリマーである。注射液用の液状担体物質は無菌でなければならず、アンプルに充填することが好ましい。固体の担体物質は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）などである。経口投与に適する組成物は、所望により、香味または甘味物質を含んでいてもよい。

生理学的に適合しうる塩は無機または有機酸、例えばハロゲン酸（ＨＣＩ、ＨＢｒなど）、硫酸、リン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、酢酸などとの酸付加塩である。

投与量は投与方法、種、年齢、個々の健康状態といった種々の要因に左右される。本発明の化合物は通常、体重１ｋｇあたり０゜１−１００ｍｇ／日、好ましくは０．２〜８０ｍｇ／日の量で投与される。１日分の投与量を２〜５回に分けて、各回に０．５〜５００ｍｇの活性物質含量を有する錠剤１〜２錠を投与することが好ましい。錠剤を徐放性にすることもでき、その場合は１日の投与回数を１〜３回に減らす。徐放性錠剤の活性物質含量は２〜１０００ｍｇであり得る。また、活性物質を連続注入により投与してもよく、その場合は通常１日あたり５〜ｌｏｏＯｍｇの量で十分である。

本発明の一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法により製造され、この方法、ａ）式１１：〔式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびＲ’−Ｒ’は上記の意味を有し、Ｙは反応性の基を表す〕の化合物を環化する；またはｂ）式ＩＩＩ　：〔式中、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｒ’　＝Ｒ’およびＹは上記の意味を有する〕の化合物を、ＨＹの分離を伴って、環化する；またはＣ）式■ｖ：〔式中、Ａ、ＸおよびＲ’−Ｒ’は上記の意味を有する〕の化合物と式Ｖ：ｙ’　−（ＣＨ２）、−Ｙ’　（Ｖ）〔式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＹ′およびＹ′は同一または異なり、Ｙの意味を有する〕の化合物とを、ＨＹ’およびＨＹ′の分離を伴って、反応させる；またはｄ）式Ｖ１：〔式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびＲ’−Ｒ’は上記の意味を有し、そしてＺは反応性の基を表す〕の化合物を環化する；またはｅ）ｎ個のＣＨｔ基のうち１個またはそれ以上がＣＯまたはその誘導体で置換されている式（１）の化合物を還元により式■の化合物に変換する；そして、場合により、その復式■の化合物を請求の範囲に含まれる他の式Ｉの化合物に変換し、所望により、薬理学的に適合しうる酸または塩基で滴定することにより塩に変換することから成っている。ラセミ化合物は例えばセルローストリアセテートのような適当な光学活性相でのクロマトグラフィーにより対掌体に分離することができる。

反応性の基Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＹ′として、容易に切り離すことができる基、特にハロゲン原子、メシルオキシおよびトシルオキシ基が問題になる。ＨＹＳＨＹ ’およびＨＹ’の分離は便宜上溶媒中で塩基の存在下に、例えば対応するアルコール中でアルカリ金属アルコラード、アセトンまたはブタノン中で炭酸カリウム、トルエンまたはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に行う。

反応性の基Ｚについては、Ｙに関して挙げたもののほかに、低級アルコキシ基、場合により置換されたフェノキシ基またはアジド基も含まれる。

ＣＨ２基へのカルボニル基の還元は便宜上、水素化アルミニウムリチウムやホウ水素化ナトリウムのような複金属水素化物、または触媒により活性化された水素を用いて行う。

式ＩＩ〜ｖＩの出発物質は文献から知られているか、あるいは既知物質から公知の方法に従って製造することができる。

本発明の趣旨において、実施例に記載した化合物および請求の範囲に記載した置換基のすべての意味の組み合わせによるもののほかに、ラセミ混合物または光学活性形態もしくはＲ−およびＳ−鏡像異性体として存在する次の式■の化合物が問題になる。

１．５．６−シヒドロー１１．５−チオメタノ−１１’Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕チアゼピン６−オン；２．１−メチル−５，６−シヒドロー１１，５−チオエタノ−ＩＩＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；３．２−メチル−５，６−シヒドロー１１．５ −チオエタノ−１ＬＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］チアゼピン６−オン；４．３−メチル−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１ＬＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；５．４−メチル−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ −１ＩＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；６．３−クロロ−５，６− シヒドロー１１，５−チオエタノ−１ＩＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕チアゼピン６− オン；７．４−クロロ−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−ＩＩＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕チアゼピン６−オン；８．３−メトキシ−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ〕チアゼピン６−オン；９．４−メトキシ−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌアゼピン−６−オン；１０．８−クロロ−５，６−シヒドロー１１，５ −チオエタノ−１ＩＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］チアゼピン６−オン；１１、　９− クロロ−５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１ＩＨ−ジベンゾＣｂ、ｅ〕アゼピン−６−オン；１２．９−メチル−５，６−ジヒドロ−１１，５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；１３．９−メトキシ −５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１ＬＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅｌアゼピン−６−オン；１４、　５．　６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１ＬＨ −ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン；１５．６−ゴミツー５，６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕チアゼピン１６．６−オキシミノ−５，６−ジヒドロ−１１，５−チオエタノ−１ＩＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌアゼピン；＋７．　５．　６−シヒドロー１１，５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−チオン；１８．６．１１−ジヒドロ−１１，６−チオニタノージベンゾ（ｃ。

ｆ）［１，２）チアゼピン　５，５−ジオキシド；１９．１１−メチル−５，６ −シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］チアゼピン６ −オン；２０、　５．　６−シヒドロー５，１１−プロパノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；２１、　５．　６−シヒドローＩＩ、５−エポキシエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン：２２、　５．　６−シヒドロー１１，５−イミノエタノ−１１Ｈ−ジベンゾＴｏ、ｅ〕アゼピン−６−オン；２３、　５．　６−シヒドロー５，１１−エタノ−１１８−ジベンゾ［ｂ、ｅｌアゼピン−６−オン；２４、　５．　６−シヒドロー１１．５−チオプロパノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン；２５、　５．　６−シヒドロー１１．５−メタノチオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ〕チアゼピン６−オン；２６、　５．　６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｅｌアゼピン−６−オン　１２−才キシト；２７、　５．　６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン　１２．１２−ジオキシド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中の５０％水素化ナトリウム（ホワイトオイル分散体）２４０ｍｇの懸濁液に、ＤＭＦｌＯｍｌ中に溶解した１ｌ−（２−クロロエチルチオ）−５，６−シヒドロー１１８−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン１．５ｇ　（５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で滴下し、７０°Ｃで１時間攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンに取り、水で洗い、乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルＲＰ　１８　（Ｍｅｒｃｋ社製）でのクロマトグラフィーにより精製する。メタノール／水／酢酸４０　：　６０　：　１で溶出した後、エーテルですりつぶして、融点２０１〜２０２℃の表題化合物６８０ｍｇ（理論量の５１％）を得る。

出発物質として用いた１ｌ−（２−クロロエチルチオ）−５゜６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オンは次のようにして得ることができる：ａ）１１−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ〕チアゼピン６−オン（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、　２１．５２０（１９６９））８．　０　ｇ　（３３ｍｍｏ　ｌ）　、ジクロロメタン７５ｍ１およびメルカプトエタノール２．６　ｇ　（３３ｍｍｏ　ｌ）の混合物を室温で４時間攪拌する。真空下で蒸発させ、粗生成物として得られた１ｌ−（２ −ヒドロキシエチルチオ）−５，６−ジヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン（９，５ｇのオイル、定量的）をさらに反応させる。

ｂ）　上記の粗生成物１４．　２　ｇ　（５０ｍｍｏ　Ｉ）　、ジクロロメタン７０　ｍ　ｌおよび塩化チオニル５．５ｍｌの混合物を還流下で２時間加熱する。これを蒸発させ、エーテルで細かくすりつぶし、濾過する。融点１７０〜１７２℃の１ｌ−（２−クロロエチルチオ）−５，６−ジヒドｏ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン１３．８ｇ（理論量の９１％）が残る。

実施例２５．６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１８−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６一オンＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解した１１−メルカプト−５，６−ジヒド０−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕アゼピン−６−オンｌ、２ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液に１，２− ジブロモエタン０．４３ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌し、７０℃に加熱し、そこにＤＭＦ２０ｍｌ中の５０％水素化ナトリウム０．４８ｇの懸濁液を滴下する。１時間攪拌した後、蒸発させ、ジクロロメタンに取り、水で洗い、乾燥し、蒸発させ、そして実施例１に記載したように精製する。

融点１９６〜１９８℃の表題化合物４２０ｍｇ（理論量の３１％）を得る。

１１−メルカプト−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕アゼピン−６−オンは次のようにして得ることができる＝１１−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ〕アゼピン−６−オン７、　２　ｇ　（３０ｍｍｏ　ｌ）　、チオ尿素２゜７ｇおよびエタノール６０ｍ１の混合物を窒素下に還流しながら６時間加熱する。

続いて、これに５Ｎ力セイソーダ溶液１８ｍ１を加え、還流下で２時間加熱し、塩酸で酸性となし、蒸発させ、水に取り、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして蒸発させる。

残留物をエーテルで細かくすりつぶした後に、融点１８８〜１９０℃の１１−メルカプト−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン４．５ｇ（理論量の６２％）を得る。

実施例３ｒａｃ−５，６−ジヒド０−１１．５−チオエタノ−１１８−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オンの鏡像体の分離対車体の分離のために、ラセミ化合物３００ｍｇをメタノール３０ｍ１に溶解し、内径５０ｍｍ、長さ３００ｍｍ（粒子サイズ１５〜２５μｍのセルローストリアセテート２５０ｇに相当する、Ｍｅｒｃｋ　１６３２６　）のカラムにかけ、そして８０％水性メタノール（流速７．５ｍｌ／分、約１．　５バール）を用いて溶出した。

適当な画分を蒸発させて、イソヘキサンで細かくすりつぶした後に、次の化合物を得た：ａ）画分１から：（−）−５，８−ジヒドロ−１１，５−チオエタノ−１１Ｈ− ジベンゾ［ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン、融点１７７〜１７８℃、［α］。　− １２１’ｂ）画分２から：　（＋）　−５，ｅ−ジヒドロ−１１，５−チオエタノ−１１８−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン、融点１７８〜１７９℃、［α］ｏ　＋１１７゜５．６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ１、　２−ジメトキシエタン２０ｍＩ中の実施例１の化合物１゜４　ｇ　（５ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、室温で塩化アルミニウム２．６ｇを加え、３０分間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム０．７４ｇを１時間以内で導入する。３時間攪拌した後、氷水で分解し、アルカリ性となし、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルで精製する。イソヘキサン：酢酸エチル３：ｌで溶出した後、目的化合物０．５ｇ（理論量の４０％）を得、エーテル性塩化水素溶液を用いて融点２２０〜２２２℃の塩酸塩に変換する。

実施例５５．６−シヒドロー１１，５−チオエタノ−１１８−ジベンゾ［ｂ、ｅ］アゼピン−チオン実施例１の化合物２．１ｇ　（７，９ｍｍｏｌ）、トルエン６０ｍ１およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．５ｇの混合物を還流下で６時間加熱し、さらに１．５ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と混合し、還流下で６時間再度加熱し、蒸発後、シリカゲルで精製する。イソヘキサンコ酢酸エチル３：ｌで溶出した後、表題化合物０．６ｇ（理論量の２７％）を単離する。エーテルで細かくすりつぶした後の融点１９２〜１９３℃。

実施例６５．６−シヒドロー１１．５−チオプロパノ−１１８−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン実施例１に記載した方法と類似した方法で、１ｌ−（３−クロロプロピルチオ） −５，６−シヒドロー１１８−ジベンゾ［ｂ。

ｅ〕アゼピン−６−オンおよび水素化ナトリウムから融点２２２〜２２４℃の表題化合物を収率２３％で得る。

上記の出発物質は次のようにして得ることができる：ａ）１１−りｏｏ−５，６ −シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ〕アゼピン−６−オン１４．６ｇ　（６０ｍｍｏｌ）、ジクロ。

メタン２００ｍｌおよび３−メルカプトプロピオン酸５．　４ｍ１（６０ｍｍｏ　１）の混合物を室温で４時間攪拌し、ソーダ溶液で抽出し、抽出物を酸性となし、生成物を濾過する。

融点１８５〜１８７℃の３−（５，６−シヒドロー１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン−１１−イル）−メルカプトプロピオン酸１５．９ｇ（理論量の８５％）を単離する。

ｂ）　テトラヒドロフラン７５ｍ１中の水素化アルミニウムリチウム２．６６ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン１２５ｍ１中の上記の酸１５．　６　ｇ　（５０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を滴下し、５時間還流下で加熱し、通常の塩溶液で分解し、酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲルで精製する。イソヘキサン：酢酸エチル３：ｌで溶出した後、融点１１３〜１３５℃の１ｌ−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−５，６−ジヒド０−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン８．１ｇ（理論量の５４％）を得る。

Ｃ）　実施例１ｂに記載した方法と類似した方法で、上記の中間体および塩化チオニルから６８％の収率で融点１１０〜１１２℃（エーテルから）の１ｌ−（３ −クロロプロピルチオ）−５，６−シヒドロー１ＬＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン−６−オンを得る。

５．６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ〕アゼピン−６−オン　１２−オキシド実施例１の化合物１．　３　ｇ　（５ｍｍｏ　１）　、アセトン５０ｍ１および３０％過酸化水素１．２ｍｌの溶液を５０℃で２時間攪拌し、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、エーテルで細かくすりつぶした後に、融点１０８〜１０９℃の表題化合物０．８ｇ（理論量の５３％）を１水和物として得る。

実施例８５．６−シヒドロー１１．５−チオエタノ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン　１２．１２−ジオキシドクロロホルム３０ｍ１中の実施例１の化合物１．３ｇ　（５ｍｍｏ１）の溶液をクロロホルム３０ｍ１中の３−クロロペルオキシ安息香酸２．１ｇの溶液と混合し、室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、有機相を蒸発させる。エーテルで細かくすりつぶした後に、融点２４４〜２４６℃の表題化合物０，９ｇ（理論量の６０％）を得る。

実施例９ジベンゾ［ｂ、ｅ）アゼピン誘導体による逆転写酵素（ＲＴ）の世直試験系は、ＨＩＶ−１からの精製ＲＴ（遺伝子工学的手法により大腸菌に発現させたもの）、並びに開始複合体の成分、例えば鋳型として隣接プライマー結合部位を有するＨＩＶ−ＬＴＲのｉｎ　Ｖｉｔｒｏ転写物およびプライマーとして前記プライマー結合部位に相補的な１８ｍａｒオリゴヌクレオチドを含んでいる。

β−カウンターで計数して〔３Ｈ〕−チミジン−５′−トリホスフェートの取り込みを測定【７た。以下の表に試験した化合物のＩＣ，。値を示す。この値は逆転写酵素の５０％阻害をもたらす試験物質の濃度に相当する。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法　第１８４条の８）平成６年１月５日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａはメチレン、カルボニル、チオカルボニル、カルビミノ、Ｎ−ヒドロキシカルビミノまたはスルホニル基を表し、Ｘは原子価結合、酸素または硫黄原子、スルフィニルまたはスルホニル基、ＣＨ２Ｓ基もしくはＮＨ基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ１〜Ｒ３は互いに独立して同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、炭素原子数１〜６の直鎮または分枝鎖の飽和もしくは不飽和脂肪族基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１ −Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、そしてＲ４は水素、または炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和もしくは不飽和脂肪族基を表す〕で表されるジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学的に適合しうる塩。
２．Ｒ１〜Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルメルカプト、Ｃ１− Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはアジドを表すことを特徴とする、請求項１記載のジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体。
３．Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルを表すことを特徴とする、請求項１または２記載のジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体。
４．請求項１、２または３記載の式Ｉのジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体の製造方法であって、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびＲ１〜Ｒ４は上記の意味を有し、Ｙは反応性の基を表す〕の化合物を環化する；またはｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ４およびＹは上記の意味を有する〕の化合物を、ＨＹの分離を伴って、環化する；またはｃ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ａ、ＸおよびＲ１〜Ｒ４は上記の意味を有する〕の化合物と式Ｖ：Ｙ′−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ′′（Ｖ）〔式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＹ′およびＹ′′は同一であるかまたは異なり、Ｙの意味を有する〕の化合物とを、ＨＹ′およびＨＹ′′の分離を伴って、反応させる；またはｄ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびＲ１〜Ｒ４は上記の意味を有し、そしてＺは反応性の基を表す〕の化合物を環化する；またはｅ）ｎ個のＣＨ２基のうち１個またはそれ以上がＣＯまたはその誘導体で置換されている式（Ｉ）の化合物を還元により式Ｉの化合物に変換する；そして、場合により、その後式Ｉの化合物を請求の範囲に含まれる他の式Ｉの化合物に変換し、所望により、薬理学的に適合しうる酸または塩基で滴定することにより塩に変換することを特徴とする方法。
５．少なくとも１種の請求項１、２または３記載の式Ｉのジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体、および通常の担体または補助物質を含有する医薬組成物。
６．ウイルスまたはレトロウイルスが原因で起こる疾病の治療用医薬を調製するための請求項１、２または３記載の式Ｉのジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピン誘導体の使用。