CS203193B2 - Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas - Google Patents

Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas Download PDF

Info

Publication number
CS203193B2
CS203193B2 CS783897A CS389778A CS203193B2 CS 203193 B2 CS203193 B2 CS 203193B2 CS 783897 A CS783897 A CS 783897A CS 389778 A CS389778 A CS 389778A CS 203193 B2 CS203193 B2 CS 203193B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
hydrogen
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS783897A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Stanek
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS793337A priority Critical patent/CS203194B2/cs
Publication of CS203193B2 publication Critical patent/CS203193B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(54) Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů nitrosomočoviny, zejména Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin obecného vzorce
NO I CH-NH-CO-N-R6
R*O-CNn
O-Ri
v němž
Ri a Rž znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž Ri znamená také alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
Ri a Rž společně znamenají také alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
Alkylem je například skupina isopropylová, přímá nebo rozvětvená, v libovolné poloze vázaná skupina butylová nebo pentylová, a především skupina methylová, ethylová nebo n-propylová.
Alkylidenovým zbytkem je zejména 2-butylidenový, 3-pentylidenový a především isopropylidenový zbytek.
Halogenem je například fluor, chlor nebo brom.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě anomerních směsí nebo čistých a- nebo β-anomerů.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména vykazují velmi dobrý účinek u některých různým způsobem transplantovatelných nádorů a leukémií, jakož i z části u leukémie indukované virem. Tak způsobují v dávkách od 25 do 500 mg/kg
i. p. silné potlačení růstu nádoru u myší s Ehrlichovým ascitickým karcinomem nebo pevným Harding-Passeyovým melanomem, a u krys například s Yoshidaovým ascitickým sarkomem. Analogické dávky způsobují prodloužení života ve srovnání s kontrolou u myší například s leukémií L 1210 nebo Rauscherovou leukémií.
Tak se dosahuje například pomocí ethyl-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-
-nitrosoureidoj-S-D-glukofuranosidu v dávkách od 50 . do. :25a... mg/kg · i. p. 80 až 100' % potlačení růstu . ' uvedených nádorů a u leukémie L 1210 prodloužení života o asi 60 %, a po perorální aplikaci u myší s Rauseherovou leukémií prodloužení života o. asi 150 proč. Snásitelnost je dobrá. Vedlejší účinky nebyly zjištěny ani při delším ošetřování. Také u normálních zvířat nebyly po třítýdenním ošetřování při perorální aplikaci makroskopicky zjištěny žádné změny orgánů.
Zdůraznit je nutno zejména sloučeniny shora uvedeného . vzorce I, v němž Ri znamená nižší alkylovou skupinu a R2 znamená vodík nebo Ri a R2 znamenají společně nižší alkylidenovou skupinu, R3 a Rs znamenají nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě halogenem, hydroxyskupinou, nižší alko- íyskupmou nebo alkylovou skupinou, zejména v p-poloze, substituovanou benzylovoii skupinu nebo R6 znamená popřípadě chlorem substituovanou nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu.
Především nutno uvést sloučeniny, ve kterých R3 - a Rs znamenají methylovou skupinu, R6 znamená methylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu a Ri znamená vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a R2 znamená vodík nebo- Ri a R2 společně . představují isopropylidenovou skupinu.
Nové sloučeniny se získají tím, že se sloučenina obecného vzorce II
CHzNb-CO-NH^
ve kterém
Ri, R2, R3, Rs a R6' mají .shora uvedený význam, o ' sobě známým způsobem nitrosuje.
Za tím účelem se výhodně sloučenina vzorce II uvádí v reakci s . kyselinou dusitou, s jejími solemi nebo s jejími deriváty. Výhodně se - k tomuto účelu - používá soli, jako soli . s . alkalickým ' kovem nebo . soli s kovem alkalické . zeminy, . zvláště soli sodné kyseliny dusité, a z ní se uvolní kyselina dusitá ' ' působením kyseliny, jako minerální ' kyseliny, . například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny dusičné, nebo organické .' kyseliny, jako kyseliny uhličité, kyseliny octové nebo sulfonové kyseliny, ' například . nižší alkansulf onové kyseliny, jako methan- nebo ethansulf onové kyseliny, nebo iontoměniče, · . který obsahuje sulfoskupiny, . jako je například „Amberlite IR 120“. Může se ' však ' používat také anhydridu kyseliny ' dusité, zejména . smíšeného' anhydridu například s kyselinou dusičnou nebo s ' kyselinou halogenovodíkovou.
Pokud je to nutné, pracuje se v přítomnosti rozpouštědla, přičemž se může například přítomná organická kyselina používat· rovněž jako taková. Reakce se provádí výhodně při nižší ' teplotě, například při —10 až 30 °C.
Výchozí látky používané při této . metodě postupu jsou nové. Dají se získat o sobě známým způsobem z odpovídající, v poloze. 6 nesubstítuované glukofuranosy, například reakcí za vzniku reaktivního esteru, ' například ' s alkansulfonovou kyselinou, . arylsulfonovou kyselinou nebo. halogenvodíkovou · kyselinou, potom za vzniku azidu a redukcí takto získaného azidu na 6-desoxy-6-aminoglukofuranosu, která se potom kondenzuje s vhodným derivátem N-R6-karbamové kyseliny, jako s odpovídajícím isokyanátem na
6-desoxy-6- (3-Re-ureido jglukofuranosu. Jak již bylo shora . uvedeno, provádějí se tyto reakce o sobě . známými způsoby.
Shora popsané postupy se provádějí osobě známými metodami, v nepřítomnosti nebo výhodně v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a-nebo v inertní .atmosféře, například pod dusíkem.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat jako čisté a- nebo β-anomery nebo jako směsi anomerů. Posléze uvedené se mohou na základě fyzikálně chemických rozdílů jednotlivých složek dělit o sobě známým způsobem na oba čisté . anomery, například chromatografickým dělením, jako chromatografií na' tenké vrstvě ' nebo libovolným jiným vhodným dělicím . postupem. Výhodně se izoluje účinnější z obou anomerů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních' podmínek nebo se používá ve formě reaktivního derivátu nebo soli. Přitom se výhodně ' používá takových výchozích látek, které vedou podle vynálezu ke sloučeninám označeným . shora jako. zvláště cenné.
Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I. U farmaceutických . prostředků podle vynálezu se jedná o prostředky pro enterální, jako orální a rektální, jakož i parenterální aplikaci teplokrevným, '' a které obsahují farmakologickou účinnou látku samotnou nebo' společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného, na stáří a na individuálním stavu, . jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsahují od asi 10 do asi 95 hmotnostních °/o, výhodně .
od asi 20 do asi 90 hmotnostních % . účinné látky. Farmaceutické přípravky podle ' vynálezu se mohou vyskytovat například ve formě jednotkových dávek, jako dražé, tablety, . kapsle, čípky nebo ampule. Farmaceutic203193 ké přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpoustěcích nebo lyofilizačních postupů.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například · laktóza, sacharóza, mannit nebo· sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například terciární nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového· škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo popřípadě látky způsobující rozpad tablet, jako jsou shora uvedené . škroby, dále karboxymethylcelulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její· sůl,· například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především prostředky k regulaci tekutosti a látky . lubrikační, jako například . . silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je horečnatá nebo · vápenatá sůl kyseliny stearové, a/nebo polyethylen- . glykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči účinkům žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují například koncentrované roztoky cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinkům žaludečních šťáv, roztocích vhodných celulózových přípravků jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky dražé se mohou používat s přísadou barviv nebo · pigmentů, například k identifikaci nebo označení různých dávek· účinných látek.
Vynález se dále týká léčení teplokrevných napadených nádory nebo leukémií za účelem dosažení účinků, které se projeví potlačením nádorů a/nebo leukémie za aplikace farmaceutického přípravku podle vynálezu. Výhodně činí denní dávka u teplokrevného hmotnosti asi 70 kg přibližně 10 až 500 mg/den výhodně 50 až 300 · mg/den.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah tohoto vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
K roztoku 60,7 · g ethyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6- (3-methylureido) -a-D-glukof uranosidu v 500 ml vody a 15 ml ledové· kyseliny octové ochlazenému na 0 °C se během minut · přikape roztok 15,8 g dusitanu sodného · v 80 ml vody. Směs · se míchá při stejné teplotě 1 hodinu a potom se ponechá β
v klidu při teplotě místnosti 16 hodin. Vykrystalovaný produkt se· odfiltruje, promyje se malým množstvím ledové · vody a vysuší se. Matečný louh sa extrahuje chloroformem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým · a rozpouštědlo se oddestiluje. Od-, parek se čistí sloupcovou · chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchlori- du a ethylacetátu (85 : 15) jako elučního činidla. Vykrystalovaný produkt se spojí s prvním krystalizátem a překrystaluje se zc směsi etheru a petroletheru. · Ethyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6- (3-methyl-3-nltrosouřeido)-a-D-glukofuranosid taje při 90 °C. Hodnota Rf činí · 0,45 na tenkých silikagelových destičkách za použití rozpouštědlového systému methylenchlorid/methanol [15 : 1). ' [ft-]n20 = +43° + г · (chloroform, c — 1,465j,
Výchozí látka · se může vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku 207 g 3,5-di-O-methyl-l,2-O-isopropyliden-oj-D-glukofuranosidu v 600 · ml absolutního pyridinu se , za míchání a · za vnějšího chlazení přikape během 45 minut · 67 ml chloridu methansulfonové kyseliny · a směs se ponechá 4 hodiny v klidu při teplotě · místnosti. Nyní se přidá 50 ml vody_ a odpaří se po· dalších 15 · minutách hlavní množství pyridinu. · Zbytek se vyjme etherem, etherický roztok se promyje vodou, ledem ochlazeným 2 N roztokem . kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem kyseného uhličitanu sodného a znovu vodou, · vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo' se oddestiluje. Olejovitý zbytek představuje
3,5-d--O-melhyl-l,2-o-isopropyliden-6-O-mesyl-a-D-glykofuranasu o hodnotě Rf = 0,35 na tenké vrstvě silikagelových destiček za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylynchlořidu a ethylacetátu (85 : 15).
240 g tohoto produktu se rozpustí v 1700 ml Ν,Ν-dlmethylfořmamidu, přidá se . 142 g azidu · sodného a 170 ml vody a směs se míchá 3 hodiny při 110 °C. Potom se reakční směs ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme etherem, promyje se' vodou, vysuší se síranem · horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Takto · se získá 6-azido-6-dУoxr-3,5-dl-O-methyl-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranosa ve formě nažloutlého oleje o hodnotě Rf — 0,61 na tenkých vrstvách silikagelových destiček · za použití rozpouštědlového· systému tvořeného směsí methylynchloridu a ethylacetátu (85 : · . 15) a optickou otáčivostí [a]o20 — —57° + l° (chloroform, · c · — 1,915.).
Roztok 193 · g této sloučeniny v · 3500· · ml 1 N roztoku alkoholického chlorovodíku se nechá v klidu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se · · hlavní množství rozpouštědla odpaří ve vakuu vodní vývěvy, zbytek · svyjme etherem , a · tento roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného и vodou, vysuší · se síraneni sodným a odpaří se k suchu. Získaná směs anomerů se dělí sloupcovou chroma-tog-rafií na 'silikagelu za použití směsi methylenchloridu a - ethylacetátu (85 : 15). Ethyl-6-azido-6-deoixy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranošiď má- -hodnotu Rf — - 0,32 ' na tenké vrstvě ' ' silikagelových destiček za použití rozpouštědlového systému - tvořeného směsí methylenchloridu a ethylacetátu (85 : 15) a optickou - otáčivost [«]d20 = +56° + 1° (chloroform, ' c ' = - 0,89).' Odpovídající Jglukofuranosid - vykazuje ve stejném systému - hodnotu Rf = 0,11.
21,9 -g ethyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosidu ve 2θ0 ml ethanolu - se ' redukuje v přítomnosti - 2 g 5% paládia - - - na uhlí - - vodíkem. Po odfiltrování katalyzátoru a po oddestilování alkoholu se získá ethyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-α-D-glukofuranosid ve - formě nažloutlého oleje.
K roztoku 74,9 g tohoto oleje v 550 ml ethanolu se přikape roztok 18,5 ml methylisokyanátu - v 60 ml methylenchloridu během 1 - hodiny a reakční směs se odpaří k suchu. Získaný ethyl-B-deoKy^^-di-O-methyl-O-^-methylureidó)-α-D-glukófuranosid krystaluje - ze směsi ethylacetátu a etheru. Teplota tání 144 °C, [a]D20- = + 57° ± 1° (chloroform, c - = 1,134). Hodnota Rf - činí 0,22 na silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu a methanolu - (15 : 1).
Příklad 2
K roztoku 33,4 - g 3,5-di-O-methyl-6-deóxy-l,2-O-isoprópyliden-6- (3-methylureido) - ¢-D-glukofuranosy ve 280 - ml vody a 8,0 ml ledové kyseliny octové, ochlazenému na 0 až - 5 °C, - se během 30 minut přikape roztok
8,5 g dusitanu sodného ve 40 ml vody. S-měs se míchá 1 - hodinu při teplotě 0 až 5 °C a 18- hodin při teplotě místnosti. Potom se tento roztok extrahuje chloroformem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se chromatografuje na 1200 g silikagelu - za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (85 : 15) - jako elučního činidla. Frakce o hodnotě Rf = 0,41 s 6-deoxy-3,5-di-O-methylll,2-O-isopropyliden-6-(3-methyl-3-nitr osoureido) -α-D-glukof uranosou se odpaří k -suchu. [a]D20 = — 49° + 1° (chloroform, c = 1,127).
Používaná výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
60,0 g 6-azido-6-deoxy-3,5-ddiO-me’thylll,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranosy se rozpustí - v 600 ml ethanolu a redukuje se v přítomnosti 5% paládia - na uhlí vodíkem. Po oddělení katalyzátoru a po oddestilování rozpouštědla se získá 6-amlno-6-deoxyi3,5i idiiO-methyl-l,2iO-isóprópyliden-aiDiglukOi furanosa ve formě bezbarvého oleje. 33,2 g tohoto produktu se rozpustí ve 250 ml ethanolu a za - míchání se přikape během 30 minut roztok 8,4 ml methylisokyanátu ve 25 ml methylenchloridu. Po - dalších 60 minutách míchání se reakční směs odpaří k suchu a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonu. Takto získaná 6-deoxy-3,5-dii0-methyl-l,2-0iisopropyИdeni6- (3-methylureido) -a-D-glukofuranosa o hodnotě Rf = 0,45 na silikagelu v systému tvořeného acetonem - a [a]D2ů = — 57°+ 1° (chloroform, c = = 1,987), taje při 66 až 69 °c.
Příklad 3
K roztoku 52,4 g - - ethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methy 1-6- (3-methylureido) -/J-D-glukof uranosidu ve 420 ml vody a 24,5 ml ledové kyseliny octové, který je ochlazen na 0 až 5 °C se za míchání přikape během 45 -minut- roztok 25,4 g dusitanu sodného v 130 ml vody a směs se -míchá 18 hodin- při stejné vnitřní teplotě. Potom se provede extrakce chloroformem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým - a odpaří se k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití- směsi - methylenchloridu a ethylacetátu (85 : 15) jako - elučního činidla. - Frakce s ethyl-G-dedKy-SíS-di-O-methyl-6- (3-methyli3-n-itr osoureido J-j-D-glukofuranosidem o hodnotě Rř = 0,15 se spojí a odpaří se k - suchu - [a]^ = — 57° + 1° (chloroform, c = 1,858).
Používaná výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
g ethyli6-azido-6-deoxy-3,5-díiO-methyli -e-D-glukofuranosidu se rozpustí ve 240 ml methanolu a - provádí se redukce vodíkem - v přítomnosti 5% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Takto získaný - 6-aminoderivát se používá přímo pro další reakci.
K roztoku 39,2 g této sloučeniny v 330 ml ethanolu se za míchání přikape během - 40 minut roztok 10 - ml methylisokyanátu v 30 ml methylenchloridu a směs se ponechá v klidu 16 hodin při teplotě -místnosti. Potom se reakční směs odpaří k suchu a zbytek se vyjme ethylacetátem. Získaný roztok se filtruje přes aktivní uhlí a filtrát se odpaří k suchu.
Získaný olej představuje - ethyl-6ideoxyi3,5idiiO-methyli6- (3-methylureido) -β-D-gIukofuranosid o hodnotě Rf = 0,10 na - silikagelu v systému -tvořeného- směsí - methylenchloridu a methanolu - (15 : 1).
Příklad 4
Analogickým způsobem se za použití odpovídajících výchozích látek získají následující sloučeniny:
a) -ethyli2iOiacetyl-θ-deoxy-3,5-di-Oi -methyl- (3imethyli3-nitгósoureidó ] -D-glukofuranosid, olej, - [a]DM — + 96° + l° (chloroform, c = 0,710),
b) ethyli6i (3-^γ1-3-η1ίΓθ5οη^άο)-6ideóxy-3,5-di-0imethyl·a-Digukófuгаnósid, olej, [a|D 20 = +41 + 1° (chloroform, с = = 1,174),
c) ethyl-6- [ 3- (2-chlorethyl)-3-nitrosoureido ] -6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosid, olej, [a]D 20 = + 37° + 1° (chloroform, c = 0,935),
d) ethyl-6- (3-n-butyl-3-nitrosoureido) -6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glukofuranosid, olej, [a]D 20 = + 25° + 1° (chloroform, c = 1,579),
e) ethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-3- (methyl-3-nitr osoureí do) -a-D-glukof uranosid, teplota tání 54 až 55 °C, [a]D 20 = + 65° + + 1° (chloroform, c = 1,003),
f) ethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido) -3-O-propyl-a»-D-glukofuranosid, teplota tání 41 °C, [a]D 20 = + 37°+ 1° (chloroform, c — 0,930),
g) ethyl-5-O-ethyl-6-deoxy-6- (3-methyl-3-nitrosoureido)-3-0-propyl-a-D-glukofuranosid, t. t. 60 °C; [x]D 20 = + 28° + l° (chloroform, c = 1,362) a
h) ethyl-3-O-benzyl-6-deoxy-5-O-methyl-6- (3-methyl-3-nitrosoureido) -a-D-glukofuranosid, teplota tání 92 až 93 °C;

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovln obecného· vzorce I
    NO I CH-NH-CO-N~R6
    O’R< °'R^ (() v němž
    Ri a R2 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž Ri znamená také alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
    Ri a R|ž společně znamenají také alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· benzylovou skupinu,
    Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a
    Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž
    Ri, Rz, R3, Rs a R6 mají shora uvedený význam·, nitrosuje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž
    Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
    Rž znamená vodík nebo
    Ri a R2 znamenají společně alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
    Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
    R6 znamená popřípadě chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž
    Ri znamená vodík, methyl, ethyl nebo propyla
    Rz znamená vodík nebo·
    Ri a Rz znamenají společně isopropylidenový zbytek,
    R3 a Rs znamenají methylovou skupinu a
    R6 znamená methylovou nebo chlorethylovou skupinu.
CS783897A 1977-06-15 1978-06-14 Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas CS203193B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS793337A CS203194B2 (cs) 1977-06-15 1979-05-15 Způsob výroby Ni-glukofuranosid-6-yl-N3-nitrosomočovin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH735977 1977-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203193B2 true CS203193B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=4323894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783897A CS203193B2 (en) 1977-06-15 1978-06-14 Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4273766A (cs)
EP (1) EP0000126B1 (cs)
JP (1) JPS545909A (cs)
AR (2) AR221845A1 (cs)
AT (1) AT358601B (cs)
AU (1) AU517665B2 (cs)
CA (1) CA1096859A (cs)
CS (1) CS203193B2 (cs)
CY (1) CY1263A (cs)
DD (1) DD137360A5 (cs)
DE (1) DE2862098D1 (cs)
DK (1) DK267078A (cs)
ES (1) ES470738A1 (cs)
FI (1) FI65781C (cs)
GR (1) GR73054B (cs)
HK (1) HK2285A (cs)
HU (1) HU179686B (cs)
IE (1) IE47090B1 (cs)
IL (1) IL54909A (cs)
MY (1) MY8700029A (cs)
NO (1) NO145843C (cs)
NZ (1) NZ187571A (cs)
PL (2) PL112747B1 (cs)
PT (1) PT68164A (cs)
SG (1) SG44284G (cs)
SU (2) SU910118A3 (cs)
ZA (1) ZA783430B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003788B1 (de) * 1978-02-21 1981-12-09 Ciba-Geigy Ag Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate
FR2487343A1 (fr) * 1980-07-25 1982-01-29 Anvar Nouveaux nitroso-carbamates, procede pour leur preparation et application a la synthese selective de n-nitrosourees
JPS57165398A (en) * 1981-04-02 1982-10-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd Nitrosourea derivative and its preparation
JPS57200397A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Akira Kimura Novel aldohexopyranose-, aldopentopyranose-, or and medicament composition comprising it aldopentofuranose- nitrosourea compound, its preparation
US4902791A (en) * 1983-08-30 1990-02-20 Sanofi S.A. Nitrosourea derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
US4613590A (en) * 1985-08-19 1986-09-23 Abbott Laboratories Amino D-manno-2-octulopyranosidonate containing compounds, pharmaceutical compositions and method of use
FR2614304A1 (fr) * 1987-04-22 1988-10-28 Sanofi Sa Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
JPH09501148A (ja) * 1993-06-11 1997-02-04 ボストン ライフ サイエンシィズ，インコーポレイテッド 免疫調節性、抗炎症性および抗増殖性化合物：イドースの５，６−ジデオキシ，５−アミノ誘導体およびグルコースの６−デオキシ，６−アミノ誘導体
US20060134043A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Kao Corporation Makeup composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5230491B2 (cs) * 1974-07-05 1977-08-09
JPS5126876A (en) * 1974-08-08 1976-03-05 Suami T Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho
JPS5126819A (en) * 1974-08-08 1976-03-05 Tokyo Tanabe Co Arukiru nn karubamiru n**22 kuroruechiru n** nitoroso dd gurukopiranoshidojudotaino seizoho
US3940383A (en) * 1974-12-12 1976-02-24 Stanford Research Institute Streptozotocin analogs
JPS5175072A (ja) * 1974-12-18 1976-06-29 Tokyo Tanabe Co Ribofuranoozunonitorosokarubamirujudotaino seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
EP0000126A1 (de) 1979-01-10
HK2285A (en) 1985-01-18
FI65781B (fi) 1984-03-30
GR73054B (cs) 1984-01-26
CA1096859A (en) 1981-03-03
DD137360A5 (de) 1979-08-29
PL207625A1 (pl) 1979-06-04
MY8700029A (en) 1987-12-31
FI65781C (fi) 1984-07-10
PL113378B1 (en) 1980-12-31
ATA433378A (de) 1980-02-15
AU517665B2 (en) 1981-08-20
FI781779A7 (fi) 1978-12-16
US4273766A (en) 1981-06-16
IL54909A (en) 1981-09-13
IE47090B1 (en) 1983-12-14
SG44284G (en) 1985-03-29
CY1263A (en) 1984-11-23
AU3708978A (en) 1979-12-20
SU910118A3 (ru) 1982-02-28
DE2862098D1 (en) 1983-01-05
AR222844A1 (es) 1981-06-30
AR221845A1 (es) 1981-03-31
DK267078A (da) 1978-12-16
AT358601B (de) 1980-09-25
JPS545909A (en) 1979-01-17
NO782069L (no) 1978-12-18
ES470738A1 (es) 1979-01-16
NO145843C (no) 1982-06-09
PL112747B1 (en) 1980-10-31
IE781193L (en) 1978-12-15
NO145843B (no) 1982-03-01
PT68164A (en) 1978-07-01
HU179686B (en) 1982-11-29
ZA783430B (en) 1979-06-27
SU917699A3 (ru) 1982-03-30
NZ187571A (en) 1980-10-08
EP0000126B1 (de) 1982-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0323171A2 (en) Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them
US4145414A (en) Organic compounds and compositions of ara-cytidine
US3936439A (en) 2,6-Diaminonebularine derivatives
US4490366A (en) 2&#39;-Deoxy-5-fluorouridine derivative and a process for producing the same and an antitumor agent comprising the same
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
CS203193B2 (en) Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas
EP0129984B1 (en) Novel 2&#39;-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same
US4503045A (en) 2&#39;-Deoxy-3&#39;,5&#39;-di-O-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivatives, a process for the preparation of the derivatives and anti-tumor agents containing the derivatives
SU1240363A3 (ru) Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина
US4785018A (en) Glycine derivatives
EP0028936A2 (en) 4-Carbamoylimidazol-5-ol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4049816A (en) Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
EP0003788B1 (de) Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate
US4346096A (en) Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives and pharmaceutical composition thereof
US3407191A (en) Adamantoate esters of nucleosides
US4002753A (en) 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines
Kondo et al. Studies on biologically active nucleosides and nucleotides. 5. Synthesis and antitumor activity of some 2, 2'-anhydro-1-(3', 5'-di-O-acyl-. beta.-D-arabinofuranosyl) cytosine salts and 2, 2'-anhydro-1-(3'-O-acyl-. beta.-D-arabinofuranosyl) cytosine 5'-phosphates
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
US4587052A (en) 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity
GB2072164A (en) 2%-Deoxy-3%,5%-di-O- alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivatives, a process for the preparation of the derivatives and anti-tumor agents containing the derivatives
JPH06211762A (ja) Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6318590B2 (cs)
Lerner 9-. beta.-Melibiosyladenine. Protection of the (1. fwdarw. b)-glycosidic linkage of melibiose with benzoate ester blocking groups
US3872081A (en) Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates