CH628620A5

CH628620A5 - Process for the preparation of sulphinylazetidinone compounds

Info

Publication number: CH628620A5
Application number: CH271381A
Authority: CH
Inventors: Stjepan Paul Kukolja
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1981-04-24
Publication date: 1982-03-15
Also published as: HU175226B; DE2556045C2; HU177431B; DK585875A; FR2333804B1; PL114521B1; AR220505A1; GB1536288A; JPS5188992A; ES457884A1; IL48565A; PL113883B1; RO74273A; SU799667A3; FR2300080B1; AU503202B2; YU206481A; GR59922B; IE42190L; CH625528A5

Abstract

Sulphinylazetidinone compounds of the formula <IMAGE> in which the substituents are defined in Claim 1, are prepared. The compound of the formula IIA is prepared by reacting a corresponding halosulphinylazetidinone with a corresponding nitrogen compound. This nitrogen compound can be in the form of an alkali metal compound. The resulting compounds can be used as starting materials for the preparation of intermediates which are used for preparing antibiotics.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfinylazetidinonverbindungen. The invention relates to a process for the preparation of sulfinylazetidinone compounds.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Herstellung von 3-Methylcephamsulfoxiden verwendet werden, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephemantibiotika darstellen. The compounds which can be prepared according to the invention can be used for the preparation of 3-methylcepham sulfoxides which are useful intermediates for the preparation of cephem antibiotics.

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihrer hohen antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere ß-Lactamantibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C6-Acylaminosubstituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C7-Acylaminosubstituenten als auch des C3-Substituen-ten von Cephemverbindungen unternommen. The penicillins and, more recently, the cephalosporins are known for their high antibacterial activity and are widely used for the treatment of infectious diseases in humans. Significant research efforts have been made to chemically modify these compounds to find more active beta-lactam antibiotics. Considerable efforts have been made in particular to vary the C6 acylamino substituent of penicillin compounds and both the C7 acylamino substituent and the C3 substituent of cephem compounds.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon ["Journal of Organic Chemistry", 38 (1973) 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy- und 3-Halogencephemen ["Journal of the American Chemical Society", 96 (1974) 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencephamzwischenprodukte aus Cephalosporansäuren dadurch hergestellt, dass man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharn-stoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natrium-thiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C3-substituierten Thiomethylcephemderivate entweder mit Raney-Nickel in wässrigem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisensäuredimethylformamidmischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephemantibiotika hat die Suche nach Alternativverfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst. More recently, R.R. Chauvette and P.A. Pennington the use of 3-methylene cephamates both for the production of 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid and biologically active derivatives thereof ["Journal of Organic Chemistry", 38 (1973) 2994] as well as for the production of new 3-methoxy and 3-halogensphemes ["Journal of the American Chemical Society ", 96 (1974) 4986]. In both cases, the 3-methylene cepham intermediates were prepared from cephalosporanic acids by first treating the cephalosporanic acids with selected nucleophilic sulfur compounds, such as thiourea, thiobenzoic acid, potassium ethyl xanthate or sodium thiosulfate, and then treating the corresponding C3-substituted thiomethyl cephem derivatives with the product Raney nickel reduced in aqueous ethanol or with zinc in a formic acid dimethylformamide mixture. The proven versatility of 3-methylene cephamals as intermediates for the production of new cephemantibiotics has triggered the search for alternative processes for the production of such compounds from easily accessible, economical starting materials.

ist, in der R2 eine Alkenylgruppe mit 2 ibis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylgruppe darstellt; 35 oder in which R2 represents an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, a 1,2-phenylene group or a 1,2-cyclohexenyl group; 35 or

(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel (2) an amido group of the general formula

O O

II II

r3cnh- r3cnh-

40 40

bedeutet, in der means in the

R3 a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine R3 a) a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a halomethyl group or one

3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppeist, Is 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl group,

45 b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 45 b) a benzyloxy group, a 4-nitrobenzyloxy group, a 2,2,2-trichloroethoxy group, a tert-butoxy group or one

4-Methoxybenzyloxygruppe bedeutet, 4-methoxybenzyloxy group means

c) eine Gruppe R" ist, wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 so oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt; c) is a group R ", where R" is a 1,4-cyclohexadienyl group, a phenyl group or one substituted by 1 or 2 substituents which independently of one another are protected from the halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, trifluoromethyl groups, alkyl groups with 1 to 3 Carbon atoms and alkoxy groups having a group comprising 1 to 4 carbon atoms are selected, substituted phenyl group;

55 d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel 55 d) an arylalkyl group of the general formula

R"-(0)m-CH2- R "- (0) m-CH2-

ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder 60 e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel in which R "has the meanings given above and m represents 0 or 1; or 60 e) a substituted arylalkyl group of the general formula

R""CH— R "" CH—

I I.

W W

65 bedeutet, in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, 65 means in which R "" has the same meanings as the group R "defined above and W represents a protected hydroxyl group or a protected amino group,

(3) eine Imidrogruppe der allgemeinen Formel (3) an imidro group of the general formula

628 620 628 620

4 4th

O O

n r'2-c. n r'2-c.

in der R] und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R',0Fi umsetzt, in der R'10 eine Gruppe der Formel in which R] and R have the meanings given above and Hai represents a chlorine atom or a bromine atom, with a compound of the general formula R ', 0Fi, in which R'10 a group of the formula

:n- : n-

r"-(0)ch,c' r "- (0) ch, c '

m 2,, m 2 ,,

0 0

bedeutet, in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygrup-pe darstellt; oder R! means in which R "and m have the meanings given above and R2 'represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a trichloroethoxy group; or R !

(4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel (4) an imidazolidinyl group of the general formula

-N -N

/ \ / \

Re r7 Re r7

ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und X' eine Gruppe der allgemeinen Formel in which R "has the meanings given above and Y represents an acetyl group or a nitroso group; and X 'is a group of the general formula

R« R «

N N

/ \ / \

R, R,

bedeutet, in der a) R0 ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — NHRS darstellen, wobei Rs eine Amino-carbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder b) R6, R7 und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel means in which a) R0 represents a hydrogen atom and R, a hydrogen atom, a group R "as defined above, or a group of the general formula - NHRS, where Rs is an amino-carbonyl group, an alkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part is an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part or a tosyl group; or b) R6, R7 and the nitrogen atom to which these groups are bonded together are an imido group of the general formula

0 0

A A

-V -V

II II

0 0

darstellen, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. represent in which R2 has the meanings given above.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIA ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogensulfinylazetidinonverbindung der allgemeinen Formel The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula IIA is characterized in that a halosulfinylazetidinone compound of the general formula

0 0

ii (III) ii (III)

.shal .shal

Ri Ri

/ V/ / V /

II II

\ \

COOR COOR

ist, worin R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation mit der Massgabe bedeutet, dass, wenn die Gruppe R'i„ eine Imidogruppe der folgenden allgemeinen Formel in which R6 and R7 have the meanings given above and B means a hydrogen atom or an alkali metal cation with the proviso that when the group R'i "is an imido group of the following general formula

0 ii 0 ii

/c\ / c \

—N. ßz —N. ßz

V V

ii 0 ii 0

25 darstellt, B für ein Alkalimetallkation steht. 25 represents, B represents an alkali metal cation.

Bei der obigen Definition steht der Ausdruck Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für Methylgruppe, Äthylgruppen, n-Pro-pylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht z.B. für Gruppen wie die 30 Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe oder die 2-Chlorpropylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonyl-gruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbonyl-gruppe. Vertreter von Halogenmethylgruppen sind die Chlormethyl-35 gruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R2 für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-Äthyl-maleinimidogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimidogruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R2 eine 1,2-CyclohexenyIen- oder 40 1,2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetra-hydrophthalimidogruppe bzw. die Phtalimidogruppe. In the above definition, the term alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represents methyl group, ethyl groups, n-propyl groups or isopropyl groups. The term haloalkyl group with 1 to 3 carbon atoms is e.g. for groups such as the 30 chloromethyl group, the bromoethyl group, the iodoethyl group or the 2-chloropropyl group. Examples of alkoxycarbonyl groups with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part are the methoxycarbonyl group, the ethoxycarbonyl group and the isopropoxycarbonyl group. Halogenmethyl groups are represented by the chloromethyl group, the bromomethyl group or the iodomethyl group. Examples of imido groups in which R2 represents an alkenylene group with 2 to 4 carbon atoms are the maleimido group, the 3-ethyl-maleimido group or the 3,4-dimethylmaleinimido group. Examples of imido groups in which R2 represents a 1,2-cyclohexenylene or 40 1,2-phenylene group are the 3,4,5,6-tetra-hydrophthalimido group and the phthalimido group.

Wenn gemäss der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono-oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 45 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine If, according to the above definition, the group R "stands for a substituted phenyl group, the group R" can be a mono- or disubstituted halophenyl group, for example a 45 4-chlorophenyl group, a 2,6-dichlorophenyl group, a 2,5-dichlorophenyl group, a 3,4-dichlorophenyl group, a

3-Chlorphenylgruppe, eine 3-Bromphenylgruppe, eine 3-chlorophenyl group, a 3-bromophenyl group, a

4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenylgruppe, eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe; eine geschützte so Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-bromophenyl group, a 3,4-dibromophenyl group, a 3-chloro-4-fluorophenyl group or a 2-fluorophenyl group; a protected hydroxyphenyl group such as a 4-benzyloxyphenyl group, a

3-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe, eine 3-benzyloxyphenyl group, a 4-tert-butoxyphenyl group, a

4-T etrahydropyranyloxyphenylgruppe, eine 4-(4-Nitrobenzyloxy)phenylgruppe, eine 2-Phenacyl-oxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenylgruppe oder eine 4-T etrahydropyranyloxyphenyl group, a 4- (4-nitrobenzyloxy) phenyl group, a 2-phenacyloxyphenyl group, a 4-benzhydroxyphenyl group or one

55 4-Trityloxyphenylgruppe; eine Nitrophenylgruppe, wie eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophenylgruppe; eine Cyano-phenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cyanophenylgruppe; eine mono-oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie eine 4-Methyl-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethylphenylgruppe, eine 2-Äthyl-60 phenylgruppe, eine 4-Isopropylphenylgruppe, eine 4-Äthylphenyl-gruppe oder eine 3-n-Propylphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, beispielsweise eine 2,6-Dimethoxy-phenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Äthoxy-phenylgruppe, eine 4-Isopropoxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxy-65 phenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-methoxyphenylgruppe, bedeuten. Weiterhin steht die Gruppe R" für disubstituierte Phenyl-gruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor- 55 4-trityloxyphenyl group; a nitrophenyl group such as a 3-nitrophenyl group or a 4-nitrophenyl group; a cyano-phenyl group, for example a 4-cyanophenyl group; a mono- or dialkyl-substituted phenyl group such as a 4-methylphenyl group, a 2,4-dimethylphenyl group, a 2-ethyl-60 phenyl group, a 4-isopropylphenyl group, a 4-ethylphenyl group or a 3-n-propylphenyl group; or a mono- or dialkoxyphenyl group, for example a 2,6-dimethoxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3-ethoxyphenyl group, a 4-isopropoxyphenyl group, a 4-tert-butoxy-65 phenyl group or a 3-ethoxy 4-methoxyphenyl group. Furthermore, the group R "represents disubstituted phenyl groups, the substituents of which can be different, for example the 3-methyl-4-methoxyphenyl group, the 3-chloro

5 5

628620 628620

4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Methoxy-4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-nitrophenylgruppe, die 2-Methyl-4-chlorphenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phe-nylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen. 4-benzyloxyphenyl group, the 2-methoxy-4-bromophenyl group, the 4-ethyl-2-methoxyphenyl group, the 3-chloro-4-nitrophenyl group, the 2-methyl-4-chlorophenyl group and similar disubstituted phenyl groups which have different substituents .

Der Ausdruck geschützte Aminogruppe, wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogruppe, die z.B. mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoblockierungsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methylbenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäuremethylester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in "Protec-tive Groups in Organic Chemistry" (J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls geeignet. The term protected amino group, as used in the above definition, stands for an amino group, e.g. is substituted with one of the commonly used amino blocking groups, such as the tert-butoxycarbonyl group (t-BOC), the benzyloxycarbonyl group, the 4-methylbenzyloxycarbonyl group, the 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group or the 1-carbomethoxy-2- propenyl group formed with methyl acetoacetate. Amino protecting groups similar to those of J.W. Groups described in "Protective Groups in Organic Chemistry" (J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2) are also suitable.

Der Ausdruck geschützte Hydroxygruppe steht vorzugsweise für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyl-oxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyl-oxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgrup-pe, einschliesslich die von C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 3 beschriebenen, fallen ferner unter den Ausdruck geschützte Hydroxygruppen, wie er hierin verwendet wird. The term protected hydroxyl group preferably stands for the easily removable groups formed with a hydroxyl group, such as the formyloxy group, the chloroacetoxy group, the benzyloxy group, the benzhydryloxy group, the trityloxy group, the 4-nitrobenzyloxy group, the trimethylsilyloxy group, the phenacyloxy group, the tert .-Butoxy group, the methoxymethoxy group or the tetrahydropyranyloxy group. Other hydroxy protecting groups, including that of C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Chapter 3, also fall under the term protected hydroxy groups as used herein.

Der Ausdruck Carbonsäureschutzgruppe oder Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, dass sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxy-benzylgruppe, die Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydrylgrup-pe), die Phenacylgruppe, die 4-Halogenphenacylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Trialkyl-silylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrup-pen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 5 beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsgemäss geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch. The term carboxylic acid protecting group or protecting group for the carboxylic acid group refers to the commonly used carboxylic acid protecting groups, which serve to block or protect the carboxylic acid group during reactions carried out on other functional groups of the compound. Such carboxy protective groups are known for being able to be split off hydrolytically or hydrogenolytically with the formation of the corresponding carboxylic acid. Examples of ester groups representing carboxylic acid protective groups are the methyl group, the tert-butyl group, the benzyl group, the 4-methoxy-benzyl group, the alkanoyloxymethyl group with 2 to 6 carbon atoms in the alkanoyl part, the 2-iodoethyl group, the 4-nitrobenzyl group, the diphenylmethyl group (benzhydryl group pe), the phenacyl group, the 4-halophenacyl group, the dimethylallyl group, the 2,2,2-trichloroethyl group, the trialkylsilyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl groups or the succinimidomethyl group. Other known carboxy protecting groups, such as the groups described by E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Chapter 5, are also suitable according to the invention. However, the nature of these ester-forming groups is not critical.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinonsulfinsäurederiva-te weisen vorzugsweise eine säurelabile Carboxyschutzgruppe auf, wie eine 4-Methoxybenzylgrappe, eine Benzhydrylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe. In ähnlicher Weise weisen die Verbindungen der Formel IIa vorzugsweise ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Aminoschutzgruppen auf, die üblicherweise unter sauren Bedingungen abgespalten werden. The azetidinone sulfinic acid derivatives which can be prepared according to the invention preferably have an acid-labile carboxy protective group, such as a 4-methoxybenzyl group, a benzhydryl group, a tert-butyl group or a trialkylsilyl group having 1 to 3 carbon atoms per alkyl group. In a similar manner, the compounds of the formula IIa preferably have similar acid-labile hydroxyl or amino protective groups which are usually cleaved off under acidic conditions.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinonverbindungen weisen diese Schutzgruppen auf, da bei der Verwendung der genannten Verbindungen zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden und deren weiteren Verarbeitung zu Cephemantibiotika reaktive funktionelle Reste geschützt sein sollten. Bei der Weiterverarbeitung ist die Art der Schutzgruppen nicht kritisch. Die bevorzugten Carbonsäureesterschutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jod-äthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe. The azetidinone compounds which can be prepared according to the invention have these protective groups, since when the compounds mentioned are used for the preparation of 3-methylene cepham sulfoxides and their further processing into cephem antibiotics, reactive functional residues should be protected. The type of protective groups is not critical for further processing. The preferred carboxylic acid ester protecting groups are the methyl group, the 2-iodoethyl group, the 4-nitrobenzyl group, the 4-haloacyl group and the 2,2,2-trichloroethyl group.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten werden können. However, the above definitions for the hydroxy, amino and carboxy protecting groups are not exhaustive. The function of these groups is to protect the reactive functional groups during production, which groups can be split off at a later point in time without changing the rest of the molecule.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so dass auch andere Gruppen bei der Weiterverarbeitung eingesetzt werden können. Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen Formel Many protective groups of this type are readily known to the person skilled in the art, so that other groups can also be used in further processing. Representative representatives of the acylamino group of the general formula

O O

II II

R3CNH-, R3CNH-,

wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Aceta-midogruppe, die Propionamidogruppe, die Butyramidogruppe, die as defined above are the formamido group, the aceta-mido group, the propionamido group, the butyramido group, the

2-Pentenoylaminogruppe, die Chloracetamidogruppe, die Bromace-tamidogruppe oder die 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxy-carbonylvaleramidogruppe. 2-pentenoylamino group, the chloroacetamido group, the bromace tamido group or the 5-tert-butoxycarbonylamino-5-tert-butoxy-carbonylvaleramido group.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemeinen Formel Examples of special acylamino groups of the general formula

O O

II II

R"CNH—, R "CNH",

sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamidogruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenzamidogruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die are the benzamido group, the 2,6-dimethoxybenzamido group, the 4-chlorobenzamido group, the 4-methylbenzamido group, the 3,4-dichlorobenzamido group, the 4-cyanobenzamido group, the

3-Brombenzamidogruppe oder die 3-Nitrobenzamidogruppe. Beispiele für Acylaminogruppen, der allgemeinen Formel 3-bromobenzamido group or the 3-nitrobenzamido group. Examples of acylamino groups, the general formula

O O

II II

R3CNH-, R3CNH-,

in der R3 für eine Gruppe der Formel R"(0)mCH2—, in der m O bedeutet, sind die Cyclohexa-l,4-dienylacetamidogruppe, die Phenyl-acetamidogruppe, die 4-Chlorphenylacetamidogruppe, die in the R3 for a group of the formula R "(0) mCH2", in which m denotes O, the cyclohexa-1,4-dienylacetamido group, the phenyl-acetamido group, the 4-chlorophenylacetamido group are the

3-Methoxyphenylacetamidogruppe, die 3-Cyanophenyl-acetamidogruppe, die 3-Methylphenylacetamidogruppe, die 3-methoxyphenylacetamido group, the 3-cyanophenyl-acetamido group, the 3-methylphenylacetamido group, the

4-Bromphenyläcetamidogruppe, die 4-Äthoxyphenyl-acetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacetamidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogruppe; während repräsentative Acylaminogruppe der obigen Formel, in der m die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacetamidogruppe, die 4-Cyanophenoxy-acetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dichlor-phenoxyacetamidogruppe, die 2-Chlorphenoxy-acetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyacetamidogruppe, die 4-bromophenylacetamido group, the 4-ethoxyphenyl-acetamido group, the 4-nitrophenylacetamido group or the 3,4-dimethoxyphenylacetamido group; while representative acylamino group of the above formula in which m has the meaning of 1, the phenoxyacetamido group, the 4-cyanophenoxyacetamido group, the 4-chlorophenoxyacetamido group, the 3,4-dichlorophenoxyacetamido group, the 2-chlorophenoxyacetamido group, the 4- Methoxyphenoxyacetamido group, the

2-Äthoxyphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dimethylphenoxy-acetamidogruppe, die 4-Isopropylphenoxyacetamidogruppe, die 2-ethoxyphenoxyacetamido group, the 3,4-dimethylphenoxyacetamido group, the 4-isopropylphenoxyacetamido group, the

3-Cyanophenoxyacetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxy-acetamidogruppe sind. 3-cyanophenoxyacetamido group or the 3-nitrophenoxy-acetamido group.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R3 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel Exemplary representatives of acylamino groups in which R3 is a substituted arylalkyl group of the formula

R""—CH—, R "" - CH—,

W W

worin W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt, sind die 2-Formyloxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamidogruppe, die 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamidogruppe, die 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-phenyl-acetamidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamidogruppe oder die 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Chloracetamido-2-(l ,4-cyclohexadien-l-yl)acetamidogruppe, die2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxy-phenyl)acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe oder die 2-(l-Carbomethoxy-2-propenyl)amino-2-phenylacetamidogruppe. where W represents a protected hydroxy group are the 2-formyloxy-2-phenylacetamido group, the 2-benzyloxy-2- (4-methoxyphenyl) acetamido group, the 2- (4-nitrobenzyloxy) -2- (3-chlorophenyl) acetamido group, the 2-chloroacetoxy-2- (4-methoxyphenyl) acetamido group, the 2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido group, the 2-trimethylsilyloxy-2- (4-chlorophenyl) acetamido group or the 2-benzhydryloxy-2-phenylacetamido group. Representative representatives of groups in which W represents a protected amino group are the 2- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -2-phenylacetamido group, the 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -2-phenylacetamido group, the 2-chloroacetamido-2 - (1,4-cyclohexadien-l-yl) acetamido group, the 2- (4-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetamido group, the 2-benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamido group or the 2- (l-carbomethoxy- 2-propenyl) amino-2-phenylacetamido group.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628 620 628 620

6 6

Repräsentative Vertreter von Gruppen Rj, wenn Rj eine Imidogruppe der allgemeinen Formel Representative representatives of groups Rj when Rj is an imido group of the general formula

0 II 0 II

R *C R * C

* V * V

/ /

N- N-

R"-(0) CH C m 2„ R "- (0) CH C m 2"

darstellt, sind die N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppe, die N-Trichloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, die N-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)acetylaminogruppe oder die N-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe. are the N-acetyl-N-phenylacetylamino group, the N-trichloroethoxycarbonyl-N-phenoxyacetylamino group, the N-propoxycarbonyl-N- (4-chlorophenoxy) acetylamino group or the N- (2-bromoacetyl) -N-phenoxyacetylamino group.

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel Examples of acylamino groups of the formula

O O

II II

r3cnh-, r3cnh-,

in der r3 eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R""—CH2 — darstellt, sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel in which r3 represents a heteroarylmethyl group of the general formula R "" - CH2 -, are the 2-thienylacetamido group, the 3-thienylacetamido group, the 2-furylacetamido group, the 2-thiazolylacetamido group of the formula

-N -N

0 0

\ /"\ " \ / "\"

S CH CNH- S CH CNH-

2 2nd

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamidogruppe der Formel j* #v or the 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-ylamido group of the formula j * #v

/ V / V

\ / \ /

Repräsentative Imidazolidinylgruppen Rt der allgemeinen Formel Representative imidazolidinyl groups Rt of the general formula

0 II 0 II

R", R ",

Y\- Y \ -

3 3rd

CH_ CH_

sind die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl-gruppe, die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-1-imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-l-imidazolidinylgruppe oder die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinyIgruppe. are the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl group, the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4- (4-benzyloxyphenyl) -1 -imidazolidinyl group, the 2,2-dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4- (1,4-cyclohexadien-l-yl) -l-imidazolidinyl group or the 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo -4- (2-thienyl) -l-imidazolidinyl group.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride und -bromide sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulfoxidestern abgeleitet und können aus diesen hergestellt werden, indem man diese Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halogen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlor-succinimid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imidopenicillin-5 sulfoxidester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfuryl-chlorid wurde in der Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S.R. Lammert, "Angew. Chemie", 12 (1973) 67-68]. Im allgemeinen erhält man z.B. die Sulfinylchloridausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-i o esters mit etwa 1,1 -Äquivalenten N-Chlorsuccinimid in einem trok-kenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120°C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des C6-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der C6-Imido-15 penicillinsulfoxide wird üblicherweise bei 70 bis 100°C bewerkstelligt, während geringfügig höhere Temperaturen (100 bis 120°C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus C6-Acylaminopenicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 min vollständig abge-20 laufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwendeten Penicillinsulfoxidester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-verbindungen verwendet worden sind. Man erhält sie z.B. aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imidopenicillinsäuren durch (1) Ver-25 esterung und (2) anschliessende Oxydation, die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumpeijodat erfolgt. The azetidinone sulfinyl chlorides and bromides used as starting material for the process according to the invention are derived from the corresponding known penicillin sulfoxide esters and can be prepared from them by treating these esters at elevated temperatures with a reagent which serves as a source of positive halogen, preferably an N-haloimide , such as N-chlorosuccinimide (NCS). The conversion of the 6-imidopenicillin-5 sulfoxide esters into the corresponding sulfinyl chlorides with sulfuryl chloride has already been described in the literature [S. Kukolja and S.R. Lammert, "Angew. Chemie", 12 (1973) 67-68]. In general, e.g. the sulfinyl chloride starting materials for the process according to the invention by reacting a penicillin sulfoxide ester with about 1.1 equivalents of N-chlorosuccinimide in a dry inert organic solvent, preferably 1,1,2-trichloroethane or toluene, at a temperature of about 70 up to 120 ° C, the preferred temperature mainly depends on the type of C6 substituent. The conversion of the C6-imido-15 penicillin sulfoxides is usually accomplished at 70 to 100 ° C, while slightly higher temperatures (100 to 120 ° C) are preferred for the production of the sulfinyl chlorides from C6-acylaminopenicillin sulfoxides. The reaction is usually complete in 45 to 90 minutes at the preferred reaction temperature. The penicillin sulfoxide esters used as precursors to the sulfinyl chlorides are either known or readily available compounds, many of which have been used to make cephem compounds. You get it e.g. from known 7-acylamino- and 7-imidopenicillin acids by (1) esterification and (2) subsequent oxidation, which is usually carried out with m-chloroperbenzoic acid or sodium peiodate.

Ein Beispiel für die Herstellung von Azetidinonsulfinylchloriden ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 3'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyI-4-oxo-3-acetamido-30 l-azetidinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-l-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man er-35 hitzt die Mischung weitere 90 min zum Sieden am Rückfluss, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums. An example of the preparation of azetidinone sulfinyl chlorides is the following brief description of the preparation of 3'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyI-4-oxo-3-acetamido-30 l-azetidinyl) -3-butenoate: One Solution of 5 mmol of 4'-nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanate-l-oxide in 200 ml of toluene is heated to boiling under reflux and dried azeotropically by distilling off about 20 ml of toluene from the mixture. After the mixture has cooled briefly, 5.5 mmol of N-chlorosuccinimide are added. The mixture is refluxed for a further 90 min, after which the solution is cooled to room temperature and filtered. Evaporation of the filtrate in vacuo gives 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate in the form of a foam.

40 In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillinsulfoxidester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinonsulfinylchloriden können Penicillinsulfoxidester, die an dem Kohlenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinonsulfinylbromide umgesetzt werden. 45 Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinylchloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinonsulfinylchloride und die entsprechenden -sulfinylbromide besitzen eine ähnliche che-50 mische Reaktivität, wenn sie für die Herstellung von 3-Methyl-encephamsulfoxiden verwendet werden. 40 In an analogous manner to the reaction of the penicillin sulfoxide esters with N-chlorosuccinimide to form azetidinone sulfinyl chlorides, penicillin sulfoxide esters which have an imido group on the carbon atom-6 can be reacted with N-bromosuccinimide (NBS) to form the corresponding azetidinone sulfinyl bromides. 45 The reaction conditions for this conversion are identical to the conditions used in the preparation of sulfinyl chlorides using N-chlorosuccinimide described above. The above-described azetidinone sulfinyl chlorides and the corresponding sulfinyl bromides have a similar chemical reactivity when used for the preparation of 3-methyl-encephamsulfoxides.

Es versteht sich, dass andere Derivate der Azetidinonsulfinylchloride, einschliesslich der Sulfinamid- und Sulfinimidderivate davon, aus den Sulfinsäuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden her-55 gestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweisen bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinonsulfinamidderivate 60 konnten direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden [S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, "J. Chem. Soc." (Ç) (1972) 1304]. Es versteht sich fernerhin, dass solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 65 3-Methylencephamsulfoxidverbindungen cyclisiert werden können. It is understood that other derivatives of the azetidinone sulfinyl chlorides, including the sulfinamide and sulfinimide derivatives thereof, can be made from the sulfinic acids and their precursor sulfinyl chlorides. These derivatives can be prepared by well known common procedures used to prepare carboxylic acid derivatives such as esters, thioesters, anhydrides, amides and imides from carboxylic acids and carboxylic acid chlorides. Some azetidinone sulfinamide derivatives 60 could be prepared directly from penicillin sulfoxides [S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki and M. Miyamoto, "J. Chem. Soc." (Ç) (1972) 1304]. It is further understood that such derivatives can be cyclized to 65 3-methylene cepham sulfoxide compounds using the procedures and process conditions given below.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfinamid- und Sulfinimidderivate der von den Penicillinsulfoxiden abgeleiteten Azetidinonsulfinylchloride entsprechen der folgenden allgemeinen Formel The sulfinamide and sulfinimide derivatives which can be prepared according to the invention of the azetidinone sulfinyl chlorides derived from the penicillin sulfoxides correspond to the following general formula

628 620 628 620

X X

Aminbase Amine base

0 0 0 0

II II — SNHNHQC, -C3-Alky 1) II II - SNHNHQC, -C3-Alky 1)

0 0 *-• 0 0 * - •

H II \ H II \

-SNHNHS-*r -SNHNHS- * r

0 0

9 9

-K>- -K> -

8 8th

O O

II II

H2NNHC(Cl-C3-Alkyl) H2NNHC (Cl-C3-alkyl)

H0NNHS-»C ^°"CH H0NNHS- »C ^ °" CH

0 0

9 9

-0. -0.

9 9

O O

II ,R II, R

R ,S-N 8 R, S-N 8

Ri\. / > Ri \. />

n n

A,a A, a

î î

COOR COOR

in der R und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während a) R6 ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine 15 Gruppe R" der oben definierten Art oder eine Gruppe der Formel in which R and Rt have the meanings given above, while a) R6 is a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom, a group R "of the type defined above or a group of the formula

— NHR8 bedeuten, in der R8 eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 20 im Alkylteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder b) R<s und R7 und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel NHR8 in which R8 represents an aminocarbonyl group, an alkylaminocarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part, an alkylcarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms 20 in the alkyl part or a tosyl group; or b) R <s and R7 and the nitrogen atom to which they are attached together form an imido group of the general formula

0 II 0 II

/c\ / c \

c 30 c 30

II 0 II 0

in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten. in which R2 has the meanings given above.

Ganz allgemein können die Azetidinonsulfinamide und -sulfini- 35 mide in gleicher Weise aus den entsprechenden Sulfinylchloriden gebildet werden, wie die Carboxamide und Carboximide aus Carbonsäurechloriden, d.h. durch Umsetzen des Säurechlorids mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Aminbase. Typischerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie 40 Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, durchgeführt. Die folgende Tabelle verdeutlicht die besonderen Base, die Herstellung der einzelnen Sulfonamide und Sulfinimide der folgenden allgemeinen Formel bevorzugt verwendet werden können: In general, the azetidinone sulfinamides and sulfinimides can be formed from the corresponding sulfinyl chlorides in the same way as the carboxamides and carboximides from carboxylic acid chlorides, i.e. by reacting the acid chloride with about 1 to about 2 equivalents of a suitable amine base. Typically, this reaction is carried out in an inert organic solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform or ethyl acetate. The following table shows the special base that can be used to produce the individual sulfonamides and sulfinimides of the following general formula:

«,s / «, S /

n i n i

</ </

COOR COOR

X X

Aminbase Amine base

0 0

1 1

-snh2 -snh2

nh4c1 nh4c1

0 0

II II

— snhr" - snhr "

r"-nh2 r "-nh2

0 0 0 0

o O

II II -snhnhcnh2 II II -snhnhcnh2

j| j |

h2nnhcnh2 h2nnhcnh2

0 0 0 0

0 0

II II - SNHNHCNH(Ci-C3-Alkyl) II II - SNHNHCNH (Ci-C3-alkyl)

1 1

H2NNHCNH(CrC3-Alkyl) H2NNHCNH (CrC3 alkyl)

o o o o

0 0

II i II i

—snhnhco(c j -c3-Alkyl) —Snhnhco (c j -c3 alkyl)

ii h 2nnhco(c ! -c3-Alkyl) ii h 2nnhco (c! -C3 alkyl)

Repräsentative, erfindungsgemäss herstellbare Azetidinon Sulfonamide und -sulfinimide sind die folgenden; Representative azetidinone sulfonamides and sulfinimides which can be prepared according to the invention are the following;

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phtalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-phthalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl-acetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate,

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1 -azetidinyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfinyl-4-oxo- 2'-iodoethyl-3-methyl-2- [2- (4-chloroanilinosulfinyl) -4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1-azetidinyl] -3-butenoate, benzhydryl-3-methyl-2- [2- carbamylhydrazosulfinyl-4-oxo-

3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1 -azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-2-(2-äthylcarbamylhydrazosulfinyl- 3- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -1-azetidinyl] -3-butenoate, 4'-chlorophenacyl-3-methyl-2- (2-ethylcarbamylhydrazosulfinyl-

4-oxo-3-formamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, Methyl-3-methyl-2-[2-(4-tolylsulfonylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-propionamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(4-methoxyanilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoatund 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat. 4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl) -3-butenoate, tert-butyl-3-methyl-2- [2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3- (2-formyloxy-2-phenacetamido) -l -azetidinyl] -3-butenoate, 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl-2- (2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl) -3-butenoate, methyl-3 -methyl-2- [2- (4-tolylsulfonylhydrazosulfinyl) -4-oxo-3- (2-chlorobenzamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate, 4'-methoxybenzyl-3-methyl-2- (2-succinimidosulfinyl) -4-oxo-3-propionamido-l-azetidinyl) -3-butenoate, 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2- (4-methoxyanilinosulfinyl) -4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl] -3-butenoate, 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-chloroacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate and 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3- methyl 2- [2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate.

Nachfolgend werden Ausgangsmaterialien der Formel III sowie Verbindungen, aus welchen diese hergestellt werden können, angeführt: Starting materials of the formula III and compounds from which they can be prepared are listed below:

Tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat aus tert.-Butyl-6-phtalimidopenicillanat-sulfoxid. Tert-butyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoate from tert-butyl-6-phthalimidopenicillanate sulfoxide.

Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfmyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonyl-amino-l-azetidinyl)-3-butenoat aus Benzyl-6-benzyloxycarbonyl-aminopenicillanatsulfoxid. Benzyl 3-methyl-2- (2-chlorosulfmyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-l-azetidinyl) -3-butenoate from benzyl 6-benzyloxycarbonyl aminopenicillanate sulfoxide.

Aus 4'-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)penicillanatsulfoxid 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-di-(carbomethoxy) hydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat. From 4'-nitrobenzyl-6- (2-thienylacetamido) penicillanate sulfoxide 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2- (N, N'-di- (carbomethoxy) hydrazosulfinyl) -4-oxo-3- (2 -thienylacetamido) -l-azetidinyl] -3-butenoate.

Aus Benzhydryl-6(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)penicillanatsulfoxid(hetacillinbenzhydrylester) benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-l-azetidinyl]-3-butenoat. From benzhydryl-6 (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl) penicillanate sulfoxide (hetacillin benzhydryl ester) benzhydryl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl) -l-azetidinyl] -3-butenoate.

Aus Dimethylallyl-6-maleinimidopenicillanatsulfoxid Dimethyl-allyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-4-maleinimido-l-azetidinyl)-3-butenoat. From dimethylallyl-6-maleimidopenicillanate sulfoxide Dimethyl-allyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-4-maleimido-l-azetidinyl) -3-butenoate.

Aus Succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamidopenicillanatsulfoxid Succinimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyano-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat. From succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamidopenicillanate sulfoxide succinimidomethyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-cyano-acetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate.

7 7

(IIA) (IIA)

628620 628620

Aus4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-penicillanatsulfoxid 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlor-benzamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat. From 4'-nitrobenzyl-7- (4-chlorobenzamido) penicillanate sulfoxide 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (4-chlorobenzamido) -1-azetidinyl] -3 -butenoat.

Aus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid Benzyhdryl-3-methyl-2-[2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat. From benzhydryl-6- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenyl-acetamido) penicillanate sulfoxide benzyhdryl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2-tert-butoxycarbonylamino-2 -phenylacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoate.

Aus4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat. From 4'-methoxybenzyl-6- (2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido) penicillanate sulfoxide 4'-methoxybenzyl-3-methyl-2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido) - 1-azetidinyl] -3-butenoate.

Aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-benzyIoxy-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl- From 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-6- (2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido) penicillanate sulfoxide 2 ', 2', 2'-trichloroethyl-3-methyl

2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat. 2- [2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoate.

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)-4-oxo- Benzhydryl-3-methyl-2- [2- (4-chloroanilinosulfinyl) -4-oxo-

3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)l-azetidinyl]-3-butenoat. 3- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) l-azetidinyl] -3-butenoate.

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phtalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl- 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-phthalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate.

Aus 2'-Jodäthyl-6-phtalimidopenicillanatsulfoxid 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-1 -azetidinyl)-3-butenoat. From 2'-iodoethyl-6-phthalimidopenicillanate sulfoxide 2'-iodoethyl-3-methyl-2- (2-bromosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl) -3-butenoate.

Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. Trimethylsilyl-3-methyl-2- (2-carbomethoxydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Re-agentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen. The yield of the products varies depending on the particular reagents used, the relative amounts of the reagents and the other reaction conditions mentioned above.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schliessen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und die Um-kristallisation ein. The products prepared by the process according to the invention can be isolated and purified using conventional experimental techniques. These techniques include chromatographic separation, filtration, crystallization and recrystallization.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten Rt sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylxacetamido- und die Phenoxyacetamidoseitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillinsulfoxidestern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, dass die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillinvorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sulfinylzwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillinsulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylierung von 6-APA oder 6-APA-Estern und anschliessende Oxydation) und bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden. The most preferred side chains Rt in the process according to the invention in the general formulas above are those side chains which are found in penicillins which have been formed directly by fermentation, in particular the phenylxacetamido and the phenoxyacetamido side chains. Such penicillins can be esterified and oxidized to the corresponding penicillin sulfoxide esters (although not necessarily in this order), from which the sulfinyl chlorides and other starting materials used as intermediates for the process according to the invention are prepared. It should be noted that the preferred side chains mentioned above are preferred mainly for economic reasons. Penicillin precursors with such side chains are easily accessible and relatively cheap. The advantage of carrying out the process according to the invention with the sulfinyl intermediates described above, which are derived from these materials, is readily apparent. Of course, penicillin sulfoxides which have other known side chains can be readily produced (by acylation of 6-APA or 6-APA esters and subsequent oxidation) and used in the process according to the invention.

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit Hilfe eines Spektrometers (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind S-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde abgegeben. The following preparations and examples serve to further explain the invention. In the following examples and production examples, the nuclear magnetic resonance spectra are abbreviated with NMR. These nuclear magnetic resonance spectra were determined using a spectrometer (Varian T-60) using tetramethylsilane as the reference standard. The chemical shifts are S values in parts per million (ppm) and the coupling constants (J) in Hertz (Hz) in cycles per second.

Präparat 1: Preparation 1:

Methyl-7-phthalimido-3-methylcepham-4-carboxylat-l-oxid Methyl 7-phthalimido-3-methylcepham-4-carboxylate-l-oxide

(7-Phtalimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester-1-oxid) (7-phthalimido-3-methylene cepham-4-carboxylic acid methyl ester-1-oxide)

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mmol) Methyl- A mixture of 18.8 g (50 mmol) of methyl

6-phtalimidopenicillanatsulfoxid und 6,7 g (50 mmol) N-Chlorsuccinimid in 11 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 min zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriertes, wäscht es mit Wasser (1 x 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin. 6-phthalimidopenicillanate sulfoxide and 6.7 g (50 mmol) of N-chlorosuccinimide in 11 dry carbon tetrachloride for 70 min to reflux. Then the crude product is cooled to room temperature, filtered, washed with water (1 x 500 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent is then evaporated to dryness in vacuo. The NMR spectrum indicates complete conversion to the sulfinyl chloride.

NMR-Spektrum (CDCl3) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) S

1,97 (breit, s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4). 1.97 (broad, s, 3), 3.86 (s, 3), 5.05 (broad s, 2), 5.2 (d, 1, J = 2 Hz), 5.77 (d, 1, J = 4 Hz), 5.9 (d, 1, J = 4 Hz) and 7.83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 11 trok-kenem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 6 ml (50 mmol) wasserfreiem Zinn-(I V)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 min gerührt, mit 2 x 200 ml ln-Chlor-wasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/ Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202° C). The sulfinyl chloride obtained as a product is then dissolved in 11 dry methylene chloride and 6 ml (50 mmol) of anhydrous tin (IV) chloride are then added. The solution obtained is stirred for 45 min, washed with 2 × 200 ml of 1N-hydrochloric acid solution and dried over magnesium sulfate. Evaporation in vacuo gives 18.4 g (98.4%) of a mixture of the R- and S-sulfoxides (in a ratio of about 3: 2 according to the NMR spectrum) in the form of a light yellow foam. A portion of this mixture (1.26 g) is separated chromatographically on silica gel and using a chloroform / ethyl acetate mixture as solvent. Fractions 6 to 10 contain the pure R-sulfoxide (340 mg), which is recrystallized from a methylene chloride / cyclohexane mixture (melting point 201 to 202 ° C.).

NMR-Spektrum (CDC13) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) p

3.62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, 3.62 and 4.12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3.85 (s, 3), 4.88 (d, 1,

J = 4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,84 (m, 4) J = 4.5 Hz), 5.25 (broad s, 1), 5.58 (m, 2), 5.97 (d, 1, J = 4.5 Hz) and 7.84 (m, 4 )

Massenspektrum, m/e Mass spectrum, m / e

374,358, 346,298,287,239,220 374,358, 346,298,287,239,220

IR-Spektrum (KBr) IR spectrum (KBr)

1780,1745 und 1390 cm-1 Analyse: C17H14N2OfiS (374,37) 1780, 1745 and 1390 cm-1 Analysis: C17H14N2OfiS (374.37)

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N7,48 O 25,64 S 8,56% Calculated: C 54.54 H 3.77 N7.48 O 25.64 S 8.56%

Gefunden: C 54,41 H 4,06 N7,26 O 25,59 S 8,41% Found: C 54.41 H 4.06 N7.26 O 25.59 S 8.41%

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylenchlorid/ Cyclohexan-Mischung unkristallisiert wird. Fractions 11 through 18 contain a mixture of the R-sulfoxide and S-sulfoxide, while fractions 19 through 35 yield 210 mg of the S-sulfoxide which is uncrystallized from a methylene chloride / cyclohexane mixture.

NMR-Spektrum (CdCl3) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CdCl3) 8

3.63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (breit s, 1), 5,64 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,77 (s, 1) und 7,84 (m, 4) 3.63 (s, 2), 3.82 (s, 3), 4.90 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.32 (s, 1), 5.46 (broad s, 1) , 5.64 (d, 1, J = 4.5 Hz), 5.77 (s, 1) and 7.84 (m, 4)

Massenspektrum, m/e Mass spectrum, m / e

374,358,346,298,287,200 374,358,346,298,287,200

IR-Spektrum (KBr) IR spectrum (KBr)

1775,1745,1725,1390,1205,1111,1051,730 und 715cm~i Analyse: C i7H14N2OeS Berechnet: C 54,54 H 3,77 N7,48% 1775,1745,1725,1390,1205,1111,1051,730 and 715cm ~ i Analysis: C i7H14N2OeS Calculated: C 54.54 H 3.77 N7.48%

Gefunden: C 54,33 H 3,76 N7,36% Found: C 54.33 H 3.76 N7.36%

Präparat 2: Preparation 2:

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mmol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 min zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 min zum Sieden am Rückfluss und kühlt sie dann auf ca. 50°C ab. A mixture of 6.0 g (12 mmol) of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate-l-oxide and 500 ml of dry toluene is heated to reflux for 10 min, using a Dean-Stark trap to do this remove water in trace amounts. Then 1.8 g of N-chlorosuccinimide are added and the mixture is heated to reflux for 90 minutes and then cooled to about 50.degree.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

628620 628620

Präparat 3: Preparation 3:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-{2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-[N-phenoxy- 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- {2-chlorosulfinyl-4-oxo-3- [N-phenoxy-

acetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)amino]-l-azetidinyl} acetyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino] -l-azetidinyl}

-3-butenoat -3-butenoate

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mmol) 3'-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat, 16,94 g (80 mmol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat, 18 ml N,0-(Bis-trimethylsilyl)trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 h zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man während weiterer 6 h, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem grossen Überschuss Heptan. Das erhaltenen unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthylacetat-Elutions-gradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat als Produkt. A. A mixture of 4.855 g (10 mmol) of 3'-nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate, 16.94 g (80 mmol) of 2,2,2-trichloroethylchloroformate is prepared. 18 ml of N, 0- (bis-trimethylsilyl) trifluoromethylacetamide and 20 ml of methylene chloride. The mixture is left to stand at room temperature overnight, then heated to reflux for 7 hours, after which it is left to stand again overnight at room temperature. The mixture is then heated for a further 6 h, the mixture is evaporated to a residue, the residue is dissolved in benzene and the solution obtained is added to a large excess of heptane. The insoluble material obtained is filtered off, dissolved in benzene and chromatographed on silica gel, for which a gradient of benzene / ethyl acetate is used. 4.76 g (72%) of 4'-nitrobenzyl-6- [N-phenoxyacetyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate are obtained as product.

NMR-Spektrum (CDC13) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) p

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz). 1.41 (s, 3), 1.62 (s, 3), 4.61 (s, 1), 4.84 (d, 1, J = 12 Hz), 4.99 (d, 1, J = 12 Hz), 5.20 (s, 2), 5.30 (s, 2), 5.56 (s, 2), 6.8 to 7.4 (m, 5), 7.53 (d , 2, J = 9 Hz) and 8.22 (d, 2, J = 9 Hz).

B. Sulfoxidherstellung B. Sulfoxide production

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mmol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf — 70° C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mmol pro min während 9 min, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man belässt die Mischung während etwa 35 min bei — 70°C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. 2.54 g (3.84 mmol) of the above product are added to about 75 ml of acetone. The mixture is cooled to -70 ° C. and excess ozone is added to the reaction mixture in an amount of about 1.17 mmol per min for 9 minutes, after which the reaction mixture turns blue. The mixture is left at -70 ° C. for about 35 minutes, after which it is warmed to room temperature. The solvent is removed in vacuo, and 2.76 g of 4'-nitrobenzyl-6- [N-phenoxyacetyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpenam-3- is obtained. carboxylate l-oxide.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz) 1.22 (s, 3), 1.62 (s, 3), 4.60 (s, 1), 4.78 (d, 1, J = 5 Hz), 4.93 (s, 2), 5.26 (s, 2), 5.30 (s, 2), 5.93 (d, 1, J = 5 Hz), 6.8 to 7.4 (m, 5), 7.51 (d , 2, J = 9 Hz) and 8.20 (d, 2, J = 9 Hz)

C. Sulfinylchloridherstellung C. Sulfinyl chloride production

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mmol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mmol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 h zum Sieden am Rückfluss. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit der Titelverbindung hin. 792 mg (about 1 mmol) of the above product and 155 mg (about 1.2 mmol) of N-chlorosuccinimide are added to 40 ml of dry benzene. The mixture obtained is heated to reflux for 1 h. The NMR spectrum of the reaction mixture indicates the presence of the title compound.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,92 (s, 3), 4,98 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz) 1.92 (s, 3), 4.98 (s, 1), 4.96 (s, 2), 5.05 (s, 2), 5.23 (s, 2), 5.26 (s , 1), 5.34 (s, 2), 5.64 (d, 1, J = 5 Hz), 5.95 (d, 1, J = 5 Hz), 6.10 (d, 1, J = 5 Hz), 6.8 to 7.5 (m, 5), 7.56 (d, 2, J = 9 Hz) and 8.23 (d, 2, J = 9 Hz)

Präparat 4: Preparation 4:

Benzhydryl-3-methyl-2- ( chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl ) -3-butenoat Benzhydryl-3-methyl-2- (chlorosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate

Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1 -oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeo-tropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluss. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 h zum Sieden am Rückfluss. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung. 20 g of benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate-1-oxide are added to 800 ml of dried toluene and the mixture is heated in a system which is provided with a Dean-Stark water trap to remove the existing one Remove moisture azeo-tropical, to boil at reflux. 12.2 g of N-chlorosuccinimide are then added to the mixture and the mixture is heated under reflux for a further 1.5 h. The product is analyzed via the NMR spectrum, which is consistent with the structure of the title compound.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz) 1.88 (s, 3), 4.53 (s, 2), 4.90 (s, 1), 5.14 (s, 2), 5.54 (d, 1, J = 4 Hz), 6.24 (q, 1, J = 4 Hz and 8 Hz), 6.95 (s, 1), 7.15 to 7.4 (m, 15) and 8.0 (d, 1, J = 8 Hz)

Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titel Verbindung: A sample of the reaction mixture is taken and the solvent is evaporated off. The NMR spectrum of the residue is consistent with the structure of the title compound:

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz) 1.94 (bs, 3), 4.83 (s, 2), 5.25 (s, 2), 5.0 to 5.4 (m, 3), 6.2 (d, 1, J = 4 Hz), 7.55 (d, 2, J = 8 Hz) and 8.24 (d, 2, J = 8 Hz)

Präparat 5: Preparation 5:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- ( 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mmol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l -oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasser-falle zum Sieden am Rückfluss erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 h zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung. 500 ml of toluene are heated in a device equipped with a Dean-Stark water trap in order to azeotropically distill off any moisture which may be present. 1.0 g (2.4 mmol) of 4'-nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate-1-oxide are added to the dried toluene obtained. The resulting mixture is refluxed again using a Dean-Stark water trap to remove any additional amounts of water that may be present. The mixture is then cooled and 400 mg (2.9 mmol) of N-chlorosuccinimide are added. The mixture is then heated to reflux for 1 h, after which a sample of the reaction mixture is taken and the solvent is evaporated off. The product obtained is in agreement with the structure of the title compound due to the NMR spectrum.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,86 (bs, 3), 2,04,2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH) 1.86 (bs, 3), 2.04.2.09 (2s, 3), 4.80 (m, 1), 5.2 (m, 2), 5.28 (s, 2), 5 , 63 (m, 1), 6.05 (d, 1, J = 4 Hz) and 7.4 to 8.4 (q, 4, ArH)

Präparat 6: Preparation 6:

Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-l-azetidinyl)- Methyl-3-methyl-2- (2-bromosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl) -

3-butenoat 3-butenoate

Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 min zum Sieden am Rückfluss. A mixture of 1.88 g of methyl 6-phthalimido-penicillanate-l-oxide and 890 mg of N-bromosuccinimide in 150 ml of carbon tetrachloride is heated to reflux for 80 minutes.

Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titelverbindung erhält. The reaction mixture is then cooled, washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 1.82 g of the title compound.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCH3), 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, ß-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH) 1.98 (bs, 3), 3.82 (s, 3, COOCH3), 5.0 to 5.35 (m, 3), 5.8 to 6.2 (m, 2, β-lactam-H ) and 7.80 (bs, 4, ArH)

Beispiel 1 : Example 1 :

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl- To a solution of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfinyl-

4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in 400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 min bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreien Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält. 4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate, which has been obtained from 10 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate-l-oxide and 2.68 g of N-chlorosuccinimide, is added to 400 ml of toluene 3.6 ml aniline. After 5 minutes at room temperature, the reaction mixture is washed with water (2 ×) and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound.

NMR-Spektrum (CDC13) 8 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) 8

1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CH2), 5,34 (s, 2, Ester-CH2), 5,0 bis 5,3 (m, 3) 5,77 (dd, 1, J = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH). 1.96 (s, 3), 4.5 (s, 2, side chain CH2), 5.34 (s, 2, ester CH2), 5.0 to 5.3 (m, 3) 5.77 (dd, 1, J = 4.5 and 10.0 Hz, β-lactam-H) and 6.8 to 8.4 (m, 14, ArH).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628620 628620

10 10th

Beispiel 2: Example 2:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Zu einer Lösung von 4VNïtrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfmyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, (das man aus 50 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in 1000 ml 1,1,2-Trichloräthan gewonnen hat) To a solution of 4V-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorosulfmyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate (which is obtained from 50 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate-l oxide and 15 g of N-chlorosuccinimide in 1000 ml of 1,1,2-trichloroethane)

gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Acetylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 min bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500 ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52%) der Titelverbindung aus. 14.8 g of acetylhydrazide are added at room temperature. After stirring for about 30 min at room temperature, the reaction mixture is washed three times with 500 ml portions of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate. When left to stand in the refrigerator, 29.7 g (52%) of the title compound crystallize out.

NMR-Spektrum (CDC13) S 1,94 (s, 6, Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) S 1.94 (s, 6,

o ii o ii

CH3C—1-allylisches CH3), CH3C — 1-allylic CH3),

4,65 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH2) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH). 4.65 (s, 2, side-chain CH2), 4.9 to 5.4 (m, 5), 5.55 (s, 2, ester-CH2) and 6.8 to 8.4 (m, 9 , ArH).

Beispiel 3: Example 3:

4'-Nitrobenzyl-3-methy 1-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfiny 1-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methy 1-2- (2-carbomethoxyhydrazosulfiny 1-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid ge- : wonnen hat, so dass man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält. According to the procedure described in Example 2, 4.5 g of carbomethoxy hydrazide are reacted with the sulfinyl chloride which has been obtained from 15 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate l-oxide, so that the title compound is obtained in the form of a yellow resin.

NMR-Spektrum (CDC13) S Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) p

1,92 (bs, 3) 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CH2), ß-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (N, 9, ArH). 1.92 (bs, 3) 3.66 (s, 3, COOCH3), 4.56 (s, 2, side-chain CH2), 4.8 to 5.6 (m, 7, ester-CH2), ß -Lactam-H, olefinic H) and 6.7 to 8.4 (N, 9, ArH).

Beispiel 4: Example 4:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-tolylsulfonylhydrazosulfinyloxo-3-phenoxyaeetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-tolylsulfonylhydrazosulfinyloxo-3-phenoxyaeetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 g Tolylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-I-oxid gewonnen hat, zu der Titelverbindung um, die in Form eines nicht-kri-stallisierenden gelben Harzes anfällt. According to the general procedure described in Example 2, 18 g of tolyl hydrazide are reacted with the sulfinyl chloride which has been obtained from 30 g of 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate I-oxide to give the title compound, which is in the form of a non-crystallizing yellow resin.

Beispiel 5: Example 5:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate

5 5

Zu einer Lösung von 5 g 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor-. sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Ammoniak in 100 ml Wasser. Nach 1 h bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende: A solution of 5 g is added to a solution of 5 g of 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chloro-.sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoate in toluene Ammonia in 100 ml of water. After 1 h at room temperature, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give a mixture of the title compound and 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanate sulfoxide. The NMR spectrum of the title product is the following:

25 NMR-Spektrum (CDC13) l 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, 25 NMR spectrum (CDC13) l 1.96 (s, 3), 4.55 (s, 4,

Seitenketten-CH2 + Side chains-CH2 +

o O

II II

-SNHH2), -SNHH2),

4,88 (d, 1,J = 4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1, J = 4,5 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH) 4.88 (d, 1, J = 4.5 Hz, β-lactam-H), 5.0 to 5.5 (m, 5), 5.71 (dd, 1, J = 4.5 and 9 , 0 Hz, ß-lactam-H), 7.74 (d, 1, J = 9.0 Hz, -NH) and 8.4 (m, 9, ArH)

Analyse: C23H24N408S Analysis: C23H24N408S

Berechnet: C53,48 H4,68 N10,85 0 24,78 S6,21% Gefunden: C53,69 H4,77 N10,62 024,78 S5,90% Calculated: C53.48 H4.68 N10.85 0 24.78 S6.21% Found: C53.69 H4.77 N10.62 024.78 S5.90%

R R

Claims

628620 2 PATENT CLAIMS

/ 1 i

Yx

COOR

in the

R represents a carboxylic acid protecting group; R, (1) is an imido group of the general formula in which R2 represents an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, a 1,2-phenylene group or a 1,2-cyclohexenylene group; or

(2) an amido group of the general formula

O

II

r3cnh-

means in the

R3 a) a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a halomethyl group or one

Is 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl group,

b) a benzyloxy group, a 4-nitrobenzyloxy group, a 2,2,2-trichloroethoxy group, a tert-butoxy group or one

4-methoxybenzyloxy group means

c) is a group R ", where R" is a 1,4-cyclohexadienyl group, a phenyl group or one of 1 or 2 substituents which are independently protected from the halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, trifluoromethyl groups, Alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms are selected, substituted phenyl group;

d) an arylalkyl group of the general formula

R "- (0) m - CH2 -

in which R "has the meanings given above and m represents 0 or 1; or e) a substituted arylalkyl group of the general formula R" "CH—

I.

W

means in which R "" has the same meanings as the group R "defined above and W represents a protected hydroxyl group or a protected amino group,

(3) an imido group of the general formula

/

means in which R "and m have the meanings given above and R2 'represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy-15 group having 1 to 3 carbon atoms or a trichloroethoxy group; or R!

(4) is an imidazolidinyl group of the general formula in which R "has the meanings given above and Y represents an acetyl group or a nitroso group; and

Rfi

X 'is a group of the general formula - N

/

\

means in the

R7

a) R6 is a hydrogen atom and R7 is a hydrogen atom, a 35 group R "as defined above, or a group of the general formula - NHRS, where Rs is an aminocarbonyl group, an alkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a Alkylcarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkoxycarbonyl group with 1 to 3

Represents 40 carbon atoms in the alkoxy part or a tosyl group; or b) R6, R7 and the nitrogen atom to which these groups are attached together form an imido group of the general formula

0 II

<>.

0

ii 0

55, in which R2 has the meanings given above, characterized in that a halogenosulfinylazetidinone compound of the general formula

0 ii

SHal

(iii)

Rt \ /

n &

Ma

COOR

3rd

628620

in which R and R have the meanings given above and Hai represents a chlorine atom or a bromine atom, with a compound of the general formula R'10B, in which R'10 a group of the formula

-N

/ \

R7

The sulfinylazetidinone compounds which can be prepared according to the invention have the following formulas

\

in which R6 and R7 have the meanings given above and B represents a hydrogen atom or an alkali metal cation with the proviso that when the group R'10 is an imido group of the following general formula

4-

represents, B represents an alkali metal cation.

1. Process for the preparation of sulfinylazetidinone compounds of the general formula

Ri

V

0 ii

'SX'

0

II

(IIA)

Ï

2. The method according to claim 1, characterized in that 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2: aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1-azetidinyl) -3-butenoate is prepared.

r

-N

0 II

Riv ^ SX '

i i

Yx

COOR

in what formula

R represents a carboxylic acid protecting group, Rj (1) an imido group of the general formula

0 II

(IIA)

/ \ 'V

H -

II 0