CH628620A5

CH628620A5 - Process for the preparation of sulphinylazetidinone compounds

Info

Publication number: CH628620A5
Application number: CH271381A
Authority: CH
Inventors: Stjepan Paul Kukolja
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1981-04-24
Publication date: 1982-03-15
Also published as: FR2300080B1; HU175226B; BE837041A; FR2333804B1; FR2300080A1; GR59922B; HU177431B; CH626604A5; RO74273A; DE2556045A1; NL182880B; DK585875A; JPS606960B2; AU503202B2; RO68478A; JPS5188992A; YU206481A; DD130933A5; ES457884A1; IL48565A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfinylazetidinonverbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Herstellung von 3-Methylcephamsulfoxiden verwendet werden, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephemantibiotika darstellen.

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihrer hohen antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere ß-Lactamantibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C6-Acylaminosubstituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C7-Acylaminosubstituenten als auch des C3-Substituen-ten von Cephemverbindungen unternommen.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon ["Journal of Organic Chemistry", 38 (1973) 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy- und 3-Halogencephemen ["Journal of the American Chemical Society", 96 (1974) 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencephamzwischenprodukte aus Cephalosporansäuren dadurch hergestellt, dass man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharn-stoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natrium-thiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C3-substituierten Thiomethylcephemderivate entweder mit Raney-Nickel in wässrigem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisensäuredimethylformamidmischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephemantibiotika hat die Suche nach Alternativverfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst.

ist, in der R2 eine Alkenylgruppe mit 2 ibis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylgruppe darstellt; 35 oder

(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel

O

II

r3cnh-

40

bedeutet, in der

R3 a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine

3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppeist,

45 b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine

4-Methoxybenzyloxygruppe bedeutet,

c) eine Gruppe R" ist, wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 so oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

55 d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R"-(0)m-CH2-

ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder 60 e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R""CH—

I

W

65 bedeutet, in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

(3) eine Imidrogruppe der allgemeinen Formel

628 620

4

O

n r'2-c.

in der R] und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R',0Fi umsetzt, in der R'10 eine Gruppe der Formel

:n-

r"-(0)ch,c'

m 2,,

0

bedeutet, in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygrup-pe darstellt; oder R!

(4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

-N

/ \

Re r7

ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und X' eine Gruppe der allgemeinen Formel

R«

N

/ \

R,

bedeutet, in der a) R0 ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — NHRS darstellen, wobei Rs eine Amino-carbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder b) R6, R7 und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0

A

-V

II

0

darstellen, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIA ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogensulfinylazetidinonverbindung der allgemeinen Formel

0

ii (III)

.shal

Ri

/ V/

II

\

COOR

ist, worin R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation mit der Massgabe bedeutet, dass, wenn die Gruppe R'i„ eine Imidogruppe der folgenden allgemeinen Formel

0 ii

/c\

—N. ßz

V

ii 0

25 darstellt, B für ein Alkalimetallkation steht.

Bei der obigen Definition steht der Ausdruck Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für Methylgruppe, Äthylgruppen, n-Pro-pylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht z.B. für Gruppen wie die 30 Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe oder die 2-Chlorpropylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonyl-gruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbonyl-gruppe. Vertreter von Halogenmethylgruppen sind die Chlormethyl-35 gruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R2 für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-Äthyl-maleinimidogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimidogruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R2 eine 1,2-CyclohexenyIen- oder 40 1,2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetra-hydrophthalimidogruppe bzw. die Phtalimidogruppe.

Wenn gemäss der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono-oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 45 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine

3-Chlorphenylgruppe, eine 3-Bromphenylgruppe, eine

4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenylgruppe, eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe; eine geschützte so Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxyphenylgruppe, eine

3-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe, eine

4-T etrahydropyranyloxyphenylgruppe, eine 4-(4-Nitrobenzyloxy)phenylgruppe, eine 2-Phenacyl-oxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenylgruppe oder eine

55 4-Trityloxyphenylgruppe; eine Nitrophenylgruppe, wie eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophenylgruppe; eine Cyano-phenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cyanophenylgruppe; eine mono-oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie eine 4-Methyl-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethylphenylgruppe, eine 2-Äthyl-60 phenylgruppe, eine 4-Isopropylphenylgruppe, eine 4-Äthylphenyl-gruppe oder eine 3-n-Propylphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, beispielsweise eine 2,6-Dimethoxy-phenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Äthoxy-phenylgruppe, eine 4-Isopropoxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxy-65 phenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-methoxyphenylgruppe, bedeuten. Weiterhin steht die Gruppe R" für disubstituierte Phenyl-gruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-

5

628620

4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Methoxy-4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-nitrophenylgruppe, die 2-Methyl-4-chlorphenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phe-nylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen.

Der Ausdruck geschützte Aminogruppe, wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogruppe, die z.B. mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoblockierungsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methylbenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäuremethylester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in "Protec-tive Groups in Organic Chemistry" (J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls geeignet.

Der Ausdruck geschützte Hydroxygruppe steht vorzugsweise für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyl-oxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyl-oxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgrup-pe, einschliesslich die von C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 3 beschriebenen, fallen ferner unter den Ausdruck geschützte Hydroxygruppen, wie er hierin verwendet wird.

Der Ausdruck Carbonsäureschutzgruppe oder Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, dass sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxy-benzylgruppe, die Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydrylgrup-pe), die Phenacylgruppe, die 4-Halogenphenacylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Trialkyl-silylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrup-pen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 5 beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsgemäss geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinonsulfinsäurederiva-te weisen vorzugsweise eine säurelabile Carboxyschutzgruppe auf, wie eine 4-Methoxybenzylgrappe, eine Benzhydrylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe. In ähnlicher Weise weisen die Verbindungen der Formel IIa vorzugsweise ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Aminoschutzgruppen auf, die üblicherweise unter sauren Bedingungen abgespalten werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinonverbindungen weisen diese Schutzgruppen auf, da bei der Verwendung der genannten Verbindungen zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden und deren weiteren Verarbeitung zu Cephemantibiotika reaktive funktionelle Reste geschützt sein sollten. Bei der Weiterverarbeitung ist die Art der Schutzgruppen nicht kritisch. Die bevorzugten Carbonsäureesterschutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jod-äthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten werden können.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so dass auch andere Gruppen bei der Weiterverarbeitung eingesetzt werden können. Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen Formel

O

II

R3CNH-,

wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Aceta-midogruppe, die Propionamidogruppe, die Butyramidogruppe, die

2-Pentenoylaminogruppe, die Chloracetamidogruppe, die Bromace-tamidogruppe oder die 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxy-carbonylvaleramidogruppe.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemeinen Formel

O

II

R"CNH—,

sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamidogruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenzamidogruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die

3-Brombenzamidogruppe oder die 3-Nitrobenzamidogruppe. Beispiele für Acylaminogruppen, der allgemeinen Formel

O

II

R3CNH-,

in der R3 für eine Gruppe der Formel R"(0)mCH2—, in der m O bedeutet, sind die Cyclohexa-l,4-dienylacetamidogruppe, die Phenyl-acetamidogruppe, die 4-Chlorphenylacetamidogruppe, die

3-Methoxyphenylacetamidogruppe, die 3-Cyanophenyl-acetamidogruppe, die 3-Methylphenylacetamidogruppe, die

4-Bromphenyläcetamidogruppe, die 4-Äthoxyphenyl-acetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacetamidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogruppe; während repräsentative Acylaminogruppe der obigen Formel, in der m die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacetamidogruppe, die 4-Cyanophenoxy-acetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dichlor-phenoxyacetamidogruppe, die 2-Chlorphenoxy-acetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyacetamidogruppe, die

2-Äthoxyphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dimethylphenoxy-acetamidogruppe, die 4-Isopropylphenoxyacetamidogruppe, die

3-Cyanophenoxyacetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxy-acetamidogruppe sind.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R3 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

R""—CH—,

W

worin W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt, sind die 2-Formyloxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamidogruppe, die 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamidogruppe, die 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-phenyl-acetamidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamidogruppe oder die 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Chloracetamido-2-(l ,4-cyclohexadien-l-yl)acetamidogruppe, die2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxy-phenyl)acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe oder die 2-(l-Carbomethoxy-2-propenyl)amino-2-phenylacetamidogruppe.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628 620

6

Repräsentative Vertreter von Gruppen Rj, wenn Rj eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

R *C

* V

/

N-

R"-(0) CH C m 2„

darstellt, sind die N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppe, die N-Trichloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, die N-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)acetylaminogruppe oder die N-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe.

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel

O

II

r3cnh-,

in der r3 eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R""—CH2 — darstellt, sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

-N

0

\ /"\ "

S CH CNH-

2

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamidogruppe der Formel j* #v

/ V

\ /

Repräsentative Imidazolidinylgruppen Rt der allgemeinen Formel

0 II

R",

Y\-

3

CH_

sind die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl-gruppe, die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-1-imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-l-imidazolidinylgruppe oder die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinyIgruppe.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride und -bromide sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulfoxidestern abgeleitet und können aus diesen hergestellt werden, indem man diese Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halogen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlor-succinimid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imidopenicillin-5 sulfoxidester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfuryl-chlorid wurde in der Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S.R. Lammert, "Angew. Chemie", 12 (1973) 67-68]. Im allgemeinen erhält man z.B. die Sulfinylchloridausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-i o esters mit etwa 1,1 -Äquivalenten N-Chlorsuccinimid in einem trok-kenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120°C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des C6-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der C6-Imido-15 penicillinsulfoxide wird üblicherweise bei 70 bis 100°C bewerkstelligt, während geringfügig höhere Temperaturen (100 bis 120°C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus C6-Acylaminopenicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 min vollständig abge-20 laufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwendeten Penicillinsulfoxidester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-verbindungen verwendet worden sind. Man erhält sie z.B. aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imidopenicillinsäuren durch (1) Ver-25 esterung und (2) anschliessende Oxydation, die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumpeijodat erfolgt.

Ein Beispiel für die Herstellung von Azetidinonsulfinylchloriden ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 3'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyI-4-oxo-3-acetamido-30 l-azetidinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-l-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man er-35 hitzt die Mischung weitere 90 min zum Sieden am Rückfluss, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums.

40 In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillinsulfoxidester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinonsulfinylchloriden können Penicillinsulfoxidester, die an dem Kohlenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinonsulfinylbromide umgesetzt werden. 45 Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinylchloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinonsulfinylchloride und die entsprechenden -sulfinylbromide besitzen eine ähnliche che-50 mische Reaktivität, wenn sie für die Herstellung von 3-Methyl-encephamsulfoxiden verwendet werden.

Es versteht sich, dass andere Derivate der Azetidinonsulfinylchloride, einschliesslich der Sulfinamid- und Sulfinimidderivate davon, aus den Sulfinsäuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden her-55 gestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweisen bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinonsulfinamidderivate 60 konnten direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden [S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, "J. Chem. Soc." (Ç) (1972) 1304]. Es versteht sich fernerhin, dass solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 65 3-Methylencephamsulfoxidverbindungen cyclisiert werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfinamid- und Sulfinimidderivate der von den Penicillinsulfoxiden abgeleiteten Azetidinonsulfinylchloride entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

628 620

X

Aminbase

0 0

II II — SNHNHQC, -C3-Alky 1)

0 0 *-•

H II \

-SNHNHS-*r

0

9

-K>-

8

O

II

H2NNHC(Cl-C3-Alkyl)

H0NNHS-»C ^°"CH

0

9

-0.

9

O

II ,R

R ,S-N 8

Ri\. / >

n

A,a

î

COOR

in der R und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während a) R6 ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine 15 Gruppe R" der oben definierten Art oder eine Gruppe der Formel

— NHR8 bedeuten, in der R8 eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 20 im Alkylteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder b) R<s und R7 und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

/c\

c 30

II 0

in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten.

Ganz allgemein können die Azetidinonsulfinamide und -sulfini- 35 mide in gleicher Weise aus den entsprechenden Sulfinylchloriden gebildet werden, wie die Carboxamide und Carboximide aus Carbonsäurechloriden, d.h. durch Umsetzen des Säurechlorids mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Aminbase. Typischerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie 40 Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, durchgeführt. Die folgende Tabelle verdeutlicht die besonderen Base, die Herstellung der einzelnen Sulfonamide und Sulfinimide der folgenden allgemeinen Formel bevorzugt verwendet werden können:

«,s /

n i

</

COOR

X

Aminbase

0

1

-snh2

nh4c1

0

II

— snhr"

r"-nh2

0 0

o

II II -snhnhcnh2

j|

h2nnhcnh2

0 0

0

II II - SNHNHCNH(Ci-C3-Alkyl)

1

H2NNHCNH(CrC3-Alkyl)

o o

0

II i

—snhnhco(c j -c3-Alkyl)

ii h 2nnhco(c ! -c3-Alkyl)

Repräsentative, erfindungsgemäss herstellbare Azetidinon Sulfonamide und -sulfinimide sind die folgenden;

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phtalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat,

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1 -azetidinyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfinyl-4-oxo-

3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1 -azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-2-(2-äthylcarbamylhydrazosulfinyl-

4-oxo-3-formamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, Methyl-3-methyl-2-[2-(4-tolylsulfonylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-propionamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(4-methoxyanilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoatund 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Nachfolgend werden Ausgangsmaterialien der Formel III sowie Verbindungen, aus welchen diese hergestellt werden können, angeführt:

Tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat aus tert.-Butyl-6-phtalimidopenicillanat-sulfoxid.

Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfmyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonyl-amino-l-azetidinyl)-3-butenoat aus Benzyl-6-benzyloxycarbonyl-aminopenicillanatsulfoxid.

Aus 4'-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)penicillanatsulfoxid 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-di-(carbomethoxy) hydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Aus Benzhydryl-6(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)penicillanatsulfoxid(hetacillinbenzhydrylester) benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Aus Dimethylallyl-6-maleinimidopenicillanatsulfoxid Dimethyl-allyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-4-maleinimido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

Aus Succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamidopenicillanatsulfoxid Succinimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyano-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat.

7

(IIA)

628620

Aus4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-penicillanatsulfoxid 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlor-benzamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat.

Aus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid Benzyhdryl-3-methyl-2-[2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat.

Aus4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat.

Aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-benzyIoxy-2-phenyl-acetamido)penicillanatsulfoxid 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-

2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat.

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)-4-oxo-

3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)l-azetidinyl]-3-butenoat.

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phtalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

Aus 2'-Jodäthyl-6-phtalimidopenicillanatsulfoxid 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-1 -azetidinyl)-3-butenoat.

Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Re-agentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schliessen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und die Um-kristallisation ein.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten Rt sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylxacetamido- und die Phenoxyacetamidoseitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillinsulfoxidestern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, dass die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillinvorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sulfinylzwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillinsulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylierung von 6-APA oder 6-APA-Estern und anschliessende Oxydation) und bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit Hilfe eines Spektrometers (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind S-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde abgegeben.

Präparat 1:

Methyl-7-phthalimido-3-methylcepham-4-carboxylat-l-oxid

(7-Phtalimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester-1-oxid)

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mmol) Methyl-

6-phtalimidopenicillanatsulfoxid und 6,7 g (50 mmol) N-Chlorsuccinimid in 11 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 min zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriertes, wäscht es mit Wasser (1 x 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin.

NMR-Spektrum (CDCl3) S

1,97 (breit, s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 11 trok-kenem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 6 ml (50 mmol) wasserfreiem Zinn-(I V)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 min gerührt, mit 2 x 200 ml ln-Chlor-wasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/ Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202° C).

NMR-Spektrum (CDC13) S

3.62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1,

J = 4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,84 (m, 4)

Massenspektrum, m/e

374,358, 346,298,287,239,220

IR-Spektrum (KBr)

1780,1745 und 1390 cm-1 Analyse: C17H14N2OfiS (374,37)

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N7,48 O 25,64 S 8,56%

Gefunden: C 54,41 H 4,06 N7,26 O 25,59 S 8,41%

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylenchlorid/ Cyclohexan-Mischung unkristallisiert wird.

NMR-Spektrum (CdCl3) 8

3.63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (breit s, 1), 5,64 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,77 (s, 1) und 7,84 (m, 4)

Massenspektrum, m/e

374,358,346,298,287,200

IR-Spektrum (KBr)

1775,1745,1725,1390,1205,1111,1051,730 und 715cm~i Analyse: C i7H14N2OeS Berechnet: C 54,54 H 3,77 N7,48%

Gefunden: C 54,33 H 3,76 N7,36%

Präparat 2:

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mmol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 min zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 min zum Sieden am Rückfluss und kühlt sie dann auf ca. 50°C ab.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

628620

Präparat 3:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-{2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-[N-phenoxy-

acetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)amino]-l-azetidinyl}

-3-butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mmol) 3'-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat, 16,94 g (80 mmol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat, 18 ml N,0-(Bis-trimethylsilyl)trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 h zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man während weiterer 6 h, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem grossen Überschuss Heptan. Das erhaltenen unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthylacetat-Elutions-gradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat als Produkt.

NMR-Spektrum (CDC13) S

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz).

B. Sulfoxidherstellung

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mmol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf — 70° C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mmol pro min während 9 min, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man belässt die Mischung während etwa 35 min bei — 70°C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz)

C. Sulfinylchloridherstellung

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mmol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mmol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 h zum Sieden am Rückfluss. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit der Titelverbindung hin.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,92 (s, 3), 4,98 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz)

Präparat 4:

Benzhydryl-3-methyl-2- ( chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl ) -3-butenoat

Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1 -oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeo-tropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluss. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 h zum Sieden am Rückfluss. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz)

Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titel Verbindung:

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz)

Präparat 5:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- ( 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mmol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l -oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasser-falle zum Sieden am Rückfluss erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 h zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,86 (bs, 3), 2,04,2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH)

Präparat 6:

Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phtalimido-l-azetidinyl)-

3-butenoat

Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 min zum Sieden am Rückfluss.

Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCH3), 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, ß-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH)

Beispiel 1 :

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-

4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in 400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 min bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreien Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDC13) 8

1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CH2), 5,34 (s, 2, Ester-CH2), 5,0 bis 5,3 (m, 3) 5,77 (dd, 1, J = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628620

10

Beispiel 2:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoat

Zu einer Lösung von 4VNïtrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfmyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, (das man aus 50 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in 1000 ml 1,1,2-Trichloräthan gewonnen hat)

gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Acetylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 min bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500 ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52%) der Titelverbindung aus.

NMR-Spektrum (CDC13) S 1,94 (s, 6,

o ii

CH3C—1-allylisches CH3),

4,65 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH2) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH).

Beispiel 3:

4'-Nitrobenzyl-3-methy 1-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfiny 1-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-l-oxid ge- : wonnen hat, so dass man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält.

NMR-Spektrum (CDC13) S

1,92 (bs, 3) 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CH2), ß-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (N, 9, ArH).

Beispiel 4:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-tolylsulfonylhydrazosulfinyloxo-3-phenoxyaeetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 g Tolylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-I-oxid gewonnen hat, zu der Titelverbindung um, die in Form eines nicht-kri-stallisierenden gelben Harzes anfällt.

Beispiel 5:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

5

Zu einer Lösung von 5 g 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor-. sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Ammoniak in 100 ml Wasser. Nach 1 h bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende:

25 NMR-Spektrum (CDC13) l 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4,

Seitenketten-CH2 +

o

II

-SNHH2),

4,88 (d, 1,J = 4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1, J = 4,5 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH)

Analyse: C23H24N408S

Berechnet: C53,48 H4,68 N10,85 0 24,78 S6,21% Gefunden: C53,69 H4,77 N10,62 024,78 S5,90%

R

Claims

628620 2 PATENTANSPRÜCHE

/ 1 i

Yx

COOR

in der

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet; R, (1 ) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel ist, in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder

(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel

O

II

r3cnh-

bedeutet, in der

R3 a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine

3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppeist,

b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine

4-Methoxybenzyloxygruppe bedeutet,

c) eine Gruppe R" ist, wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hy-droxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethyl-gruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R" - (0)m — CH2 —

ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel R""CH—

I

W

bedeutet, in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

(3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

/

bedeutet, in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-15 gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygrup-pe darstellt; oder R!

(4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel ist, in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

Rfi

X' eine Gruppe der allgemeinen Formel — N

/

\

bedeutet, in der

R7

a) R6 ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine 35 Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — NHRS darstellen, wobei Rs eine Aminocarbonyl-gruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3

40 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder b) R6, R7 und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

<>.

0

ii 0

55 darstellen, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogensulfinylazetidinon-verbindung der allgemeinen Formel

0 ii

SHal

(iii)

Rt\ /

n &

Ma

COOR

3

628620

in der R, und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'10B umsetzt, in der R'10 eine Gruppe der Formel

-N

/ \

R7

Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfinylazetidinonverbindun-gen weisen die folgenden Formeln auf

\

ist, worin R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation mit der Massgabe bedeutet, dass, wenn die Gruppe R'10 eine Imidogruppe der folgenden allgemeinen Formel

4-

darstellt, B für ein Alkalimetallkation steht.

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfinylazetidinon-verbindungen der allgemeinen Formel

Ri

V

0 ii

,SX'

0

II

(IIA)

Ï
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2:aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat herstellt.

r

-N

0 II

Riv ^SX'

i i

Yx

COOR

in welcher Formel

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, Rj (1) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

(IIA)

/\ 'V

H -

II 0