PL113883B1

PL113883B1 - Process for preparing novel derivatives of sulfinylazetidinone

Info

Publication number: PL113883B1
Application number: PL1975212224A
Authority: PL
Original assignee: Eli Lilly And Company Te Indianapolis Indiana Verstvam
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1981-01-31
Also published as: CA1056372A; NL182880C; IL48565A; JPS5188992A; YU324875A; GB1536288A; AT341672B; SU799667A3; CS191291B2; BG31072A4; CH626604A5; NL7515069A; DK157137C; IL48565A0; PL114521B1; BG27236A3; FR2300080A1; HU175226B; RO74273A; AU503202B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfinyloazetydynonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylo¬ wa, 2-jodoetylowa, 4-initrobenzylowa, 4-chlorowco- fenacylowa lub 2,2,12-trójichloroetylowa, Rx oznacza grupe ftalimidowa, fenoksyacetamidiowa lub 2-III- rzed.-^butoksykarbonytloam-ino-2-fenyloacetamidowa, X oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, grupe aryloalJkilowa zawierajaca rod¬ nik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub chlorowoo- alkilowa o 1—6 atomach wegla lub X oznacza gru¬ pe o wzorze -SR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa lub aryloalkiliowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub X oznacza grupe o wzorze -NRg(R7), w którym R6 oznacza atom wodoru a R7 oznacza atom wodoru, grupe 1,4-cykloheksadieny- lowa, fenylowa ewentualnie podstawiana jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca, zabezpieczona grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe o wzo¬ rze -NHR8, w którym Rg oznacza grupe aminokar- bonylowa, grupe alkiloaminokarbonylowa, alkilo- karbonylowa lub alkoksykarbonylowa, w których to grupach czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla lub grupe toksylowa albo R6 i R7 razem z atomem azotu z którym sa polaczone tworza gru¬ lo 15 20 25 20 pe imddowa o wzorze 2, w którym R2 oznacza gru¬ pe alkilenowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, grupe 1,2-fenylenowa lub 1,2-cykloheksenylowa.Sulfinylowe pochodne azetydynionu sa zwiazkami posrednimi w procesie wytwarzania sulfotlenków 3-metylenocefamowych stanowiacych pólprodukty w syntezie antybiotyków cefamowych.Penicyliny, a ostatnio i cefalosporyny budza za¬ interesowanie z uwagi na znaczny stopien ich dzia¬ lania bakteriobójczego i sa szeroko stosowane w leczeniu chorób zakaznych u czlowieka. Podjeto równiez szereg badan w kierunku modyfikacji tych zwiazków w poszukiwaniiu jeszcze bardziej aktyw¬ nych antybiotyków beta-laktamowych. Szczególnie wiele uwagi poswiecono zmianom podstawinika 6-acyloaminowego w zwiazkach penicylinowych oraz podstawniika 7-acyloaminowego i podstawinika w pozycji 3 w zwiazkach cefamowych.Ostatnio R. R. Chauvette i P. A. Pennington za¬ stosowali 3-metylenocefamy do wytwarzania za¬ równo kwasu 7-aminodezacieitaksycefalosporano- wego oraz jego biologicznie aktywnych pochodnych (Journal of Organie Ghemistry, 33, 2994 (1973) a takze nowych 3-metoksy oraz 3nchlorowcocefa- mów (Journal of the Ameiiican Chemical Society, 96, 4986 (1974). W kazdym z tych przypadków wy¬ twarza sie posrednie 3-metylenocefamy z kwasu cefalosporanowego, najpierw przez dzialanie na kwas cefalosporanowy neukleofilowymi pochodny¬ mi siarkowymi, takimi jak tiomocznik, kwas tio- 113 883113 883 benzoesowy, sól potasowa ksantenianu etylu lub tiosiarczan sodu, a nastepnie redukcje odpowied¬ nich pochodnych 3ntiiome*yAocefamu nilklenu Ra- ney'a w wodnym etanolu lub cynku w mieszaninie kwasu mrówkowego z dwaiimeityfllafio(fmaixiidem.Ze wzgledu na uniwersalnosc 3nmetylenocefalm6w jako jpó^produkitów do wytwarzamia nowych anty¬ biotyków cefamowych szukano alternatywnych me¬ tod wyltwaTzarria takich zwiazków z latowodostep- nych i tanich substancji wyjsciowych.Nowe pochiodne suLfinyloazetydynonu stosuje sie w procesie wytwarzania sudfoltlenków 3-metyleno- cefamu polegajacym na wewnatrzczasteczklowej cyfcflizacji.Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfiny- loazetydynonu wedlug wynalazku polega na tym, ze halogenek azetydynonosulfinylu o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R i Rx maja wyzej podane znacze¬ nie, a...Hal oznacza atlom chloru lub bromu, pod¬ daje sie reakcji ze zwiajzkiem o wzorze R10B, w którym R10 oznacza grupe -OR4, -SR5 lub -NR6(R7), w których to wzorach R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a B oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego, z tym, ze jezeli R10 oznacza grupe imidowa o wizorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, to B oznacza kation metalu alkalicznego." Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub izopmcpylowa.Termin „grupa alkilowa o 1—10 atomów wegla" obejmuje grupy metylowa, etylowa, propylowa, izo- propylowa, cykloheksylowa, Ilrzed.^butylowa, hep- tylowa, oktylowa, izooktylowa, decylowa lub men- tylowa.Termin „grupa- chlorowcoalkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla" obejmuje takie grupy jak chlorome- tylowa, brómomeftylowa, jodoetylowa, 2-chloropiro- pylowa, 2^hloTOcyMohek(sylowa lub 2-chlorob(uty- lowa.Termin „grupa aryloalkilowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla" obejmuje grupy benzylowa, 2-fenyloetylowa, 2-fenylopropylowa, 4-chloroibeinzylowa, naftylometylowa lub 3-(2-niitro- feny!Lo)Hprjopylowa.Przykladami „grup alkoksykairbonylowych zawie¬ rajacych w czesci alkilowej 1—3 atomów wegla" sa grupy metoksykarbonyLowa, etoksykarbonyliowa i izOfpropokisykanbonylOjwa.Grupy Amidowe o wzorze 2 w przypadku, gdy Rj oznacza grupe alkilenowa o 2—4 atomach weg¬ la sa takimi grupami jak maleimidowa, 3-etylo- maleiirnddowa lub 3,4- Grupami imidowymi o wzorze 2 w przypadku, gldy R oznacza grupe l,2-cykkheksylenowa lub 1,2-fenyilenowa sa odpowiednie grupy 3,4,5,6-eztero- wodorOifftaiLimidowa lub ftalimidowa.Okreslenie „zabezpieczona grupa hydroksylowa" odnosi sie do grup latwo rozszczepiajacych sie z wyJtworzaniem grupy hydroksylowej, takich jak gtruipa formyloksylowa, cMoTioacefcoksylowa, benzy- loksylowa, benzhydroiloksylowa, fcrójfenyiomeitoksy- lowa, 4-nitrobenzyiloksylowa, trójmetylosililoksyilo- wa, fenacyloksylowa, Jllrzejd^buitoksylowa, meto- ksyimetoksylowa lub czterowodoropiranyloksylowa, Inne grupy zabezpieczajace funkcje hydroksylo¬ wa w tym grupy wymienione w publikacji C. B.Reese „Protective Groups in Organie Chemistry" rozdzial 3, równiez uwaza sie za objete ogólnym 5 terminem „zabezpieczone grupy hydroksylowe", stosowanym w powyzszym opisie.Pochodne sulfinyloazetydynonu o wzorze 3 sta¬ nowiace substancje wyjsciowa, pochodzace z od¬ powiednich znanych estrów suliotlemków penicyli- 10 ny otrzymuje sie na drodze reakcji tych estrów w podwyzszonych temperaturach z reagentami sta¬ nowiacymi zródlo dodatniego chlorowca, korzystnie z N^cblorowcoimidem, na przyklad N-chlorosukcyn- imidem (NCS). 15 Przeksztalcenie estrów sulfotlenku 6-imidopeni- cyliny do odpowiednich chlorków sulfinylu za po¬ moca chlorku sulfurylu opisalo S. Kukolja i S. R.Lammert w Angew. Chem., 12, 67—68 (1973).Zwykle, stanowiace substancje wyjsciowe po- 20 chodne chlorku sulfinylu stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji estru sulfotlenku penicyliny z okolo 1,1 równowaz¬ ników N-chlorosukcynimidu (NCS) w suchym, obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie 25 1,1,2-trÓijichloroetanie lub toluenie, w temperaturze 70—li20°C, przy czym korzystna temperatura zalezy przede wszystkim od charakteru podstawnika w polozeniu 6. Przemiana sulfotlenku 6-imiidope,nicy- liny zachodzi zwykle w temperaturze 70—100°C, 30 natomiast korzystne sa nieco wyzsze tempera/tury (110'—tli20°C) w procesie wytwarzania chlorku sulfi¬ nylu z sulfotlenkóiw 6-acyloaminopenicylinowych.Reakcja w korzystnej temperaturze zwykle za¬ chodzi calkowicie w ciagu 45—90 minut. Sulfotlenki 35 estrów penicyliny sluzace do wytwarzania pochod¬ nych chlorków sulfinylu sa substancjami znanymi lub latwo dostepnymi, wiele z nich stosuje sie do wytwarzania zwiazków cefamowych. Wytwarza sie je ze znanych kwasów 7-acyloarroino- i 7-djmidope- 40 nicylinowych na drodze estryfikacji i pózniejtszego utleniania, zwykle za pomoca kwasu metachloro- naidbenzoesowego lub nadjodanu sodu.Przykladem wytwarzania chlorków azetydyno- mosulfinylu o wzorze 3, stanowiacych zwiazek 45 wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku jest otrzymanie 4-ni'trobenzylowego kwasu 2-metylo-l- -(2-chlorosulfinylo-4-keto-acetamidoazetydynylo^l)- -propeno-2nkarboksylowego: Roztwór 5 mmoli 1-tlenku estru 4-nitrobenzylo- bo wego kwasu 6-acetamidopenicylanowego w 200 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i odwadnia azeotropojwo przez odpairowa- nie z mieszaniny reakcyjnej okolo 20 ml toluenu.Po ochlodzeniu mieszaniny dodaje sie okolo 5,5 . 55 mmoli N-chiorosukcynimidu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, a nastepnie roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej i saczy. Odparowanie prze¬ saczu pod zmniejszonym cisnieniem daje ester 80 4'-nitrobenzylowy kwasu 2Hmetylo-l-(2^chlorosulfi- nylo-4Hkelo-3-acetamid|oazetydynylowl)-propeno-2- -karboksylowego w postaci klaczkowatego osadu.W reakcji analogicznej do reakcji sulioilenków estrów penicyliny z NCS dajacymi chlorki azetydy- 65 nonosulfinylowe, sulfotlenki estrów penicyliny za-113 883 6 wierajace grupe imidowa w polozeniu 6 mozna poddac reakcji z N-briomosukcynimidem (NBS) w celu uzyskania odpowiednich bromków azetydyno- nosulfinylu. Warunki rreakcji dla tej przemiany sa identyczne ze stosowanymi w opisanym wyzej wy¬ twarzaniu chlorków sulfinylu przy uzyciu NCS.Kwasy azatydynanoisulfinowe o wzorze 4, w któ¬ rym R i Rj maja wyzej piodane znaczenie, wytwa¬ rza sie zwykle z odpowiednich chlorków sulfinylu przez wytwórzenie zawiesiny/roztworu chlorku sul¬ finylu w octanie etylu z wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodu w temperaturze pokojowej, przy czym czas reakcji wynosi okolo 1 godziny. War¬ stwe wodna zawierajaca sól kwasu sulfinowego od¬ dziela sie, przemywa octanem etylu, miesza po¬ nownie z dalsza porcja octanu etylu, a nastepnie zakwasza. Warstwe organiczna oddziela sie, prze¬ mywa solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, do sucha. Talc wydzielone kwasy sulfino- we uzyskuje sie zwyftde w postaci bezbarwnych i bezpostaciowych cial stalych.Stwierdzono, ze równiez inne pochodne chlorków azetydynonosulfinylowych, wlaczajac w to estry sulfinianowe estry tiosulfinianowe, mieszane bez¬ wodniki karboksylowosuifonowe oraz pochodne sulfinamidowe i sulfinimidowe, mozna, wytworzyc z odpowiednich kwasów sulfinowych oraz wyjscio¬ wych chlorków sulfinylu. Pochodne takie wytwo¬ rzyc mozna konwencjonalnymi metodami, stosowa¬ nymi do wytwarzania pochodnych kwasów karbo¬ ksylowych, na przyklad estrów, tioesitrów, bezwod¬ ników, amidów i imidów z kwasów karboksylo- wych i chlorków kwasów karboksylowych.Estry kwasu azetodynónosulfinowego, sulfiniany o wzorze 5, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—10 atomach - wegla w czesci alkilowej lub chlorowcoalkilowa . o 1^-8 atomach wegla wytwarza sie z opisanych wczesnej pochodnych chlorków azetydynonosul- finylowych wytworzonych z sulfotlenku penicyliny na drodze reakcji chlorku sulfinylu z odpowied¬ nim alkanolem o 1—10 atomach wegla, aryloal- kanolem o Ir—3 atomach wegla w ugrupowaniu alkanolu lub chlorowcoalkanolem o 1—6 atomach wegla.Zwykle estry kwasów sulfinowych wytwarza sie przez dodanie odpowiedniego alkoholu bezpos¬ rednio do mieszaniny reakcyjnej, w której wytwo¬ rzono chlorek azetydynonosulfiinylu z sulfotlenku penicyliny. Stanowiacy produkt ester kwasu sul¬ finowego wyodrebnia sie znanymi metodami, takimi jak odparowanie, krystalizacja lub rozdzial chromatograficzny.Przykladami alkoholi, które mozna zastosowac do wytwarzania estrów kwasów sulfinowych, spo¬ sobu wedlug wynalazku jest metanol, etanol, izo- propanol, cykloheksanol, 4-chlorocykloheksanol, izobutanol, n-heptanol, meotol, alkohol benzylowy, 2-fenyloetanol, 3-fenylopropanol, alkohol 2-chloro- benzylowy, alkohol 4-metoksybenzylowy, 2-(4-ni- trofenylo)-eitanol, 2-chloroetanol, 2-bromoetanol, 3-bromocykloheksanol, 4-chlorobuitanol lub 3-chlo- ropropanol. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Estry azetydynonotiosulfinianowe o wzOrze 6, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, zas R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach weg/la, grupe arylowa lub grupe aryloalkilowa o 1—^3 atomach wegla w czesci alkilowej wytwarza sie z omówionych wczesniej chlorków azetydyno- nosulfinylu na drodze ich reakcja z odpowiednim alkilotiolem o 1—6 atomach wegla, arylotiolem lub aryloalkilotiolem o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej. Estry tiosulfinianowe otrzymuje sie i wyodrebnia standardowymi metodami. Ich wy¬ twarzanie jest analogiczne do wytwarzania tio- estrów kwasów karboksylowych z chlorków kwa¬ sów karboksylowych.Przykladami tioli czyli merkaptanów, które moz¬ na zastosowac do wytwarzania estrów azetydyno- notiosulfinianowych sa metanotiol, etamotiol, 2-pro- panoitiol, 2-metylo-2-propanotiiol, cykloheksanotiol, 2-pentanotiol, 1-butaniotiol, tiofenol, 4Hchlorotiofe- nol, 2-fanyloetanotiol i merkaptan benzylowy.Sulfinamidowe i sulfinimidowe pochodne chlor¬ ków azetydynonosulfinylowych wytworzonych z sulfotlenków penicylindy sa objete ogólnym wzo¬ rem 7, w którym R, Rv R6 i R? maja potóaine wy¬ zej znaczenie.Zwykle azetydynonosulfinamidy i sulfinimidy wytwarza sie z odpowiednich chlorków sulfinylu w ten sam sposób jak karboksamidy i karboksimidy z chlorków kwasów karboksylowych,, to jest na drodze reakcji chlorku kwasowego z od okolo 1 do okolo 2 równowaznikami odpowiedniej zasady aminowej. Zwykle reakcje te, podobnie jak wczes¬ niej opisany proces wytwarzania estrów i tioesitrów kwasów sulfinowych, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, taikim jak benzen, toluen, chlorek metylenu, chloroform lub octan etylu. Podana nizej tablica ilustruje poszczególne zasady stosowane do wytwarzania róznych sulfon¬ amidów i sulfinimidów o wzorze 8: 65 Tab X -S(0)NH2 -S(0)NHR -S<0)NHNHC(0)NH2 -S(O)NHNHC(0)NH_ (C^-Cgialkii), -S(0)NHNHC(0)0- (Cj-C^aakil) -S(0)NHNHG(0)- (C1-C^alkil) wzór 9 wzór 11 ela Zasada aminowa NH4C1 R-NH2 H2!NNHC(0)NH2 H2NNHC(0)NH- \(C1-C3alikil) H2NNHC(0)0- (C^galkil) H2NNHC<0)(C1HC3alkil) wzór 10 wzór 127 S\ifccynimiclosuiLfiiny»lioazety.dynony mozna równiez wytworzyc iw reakcji przedstawionej na zalaczo¬ nym schemacie. Sulfotlanek estru penicyliny (wzór 13) ogrzewa isie w dwumetyl©formamidzie do temperatury okolo 105°C z nadmiarem iN-trójmety- lo^UHosukcyntoidU i(wz6r 14) w obecnosci kwasu octowego. Tak wytworzony azetydynonosulfonamid (wzór ili5) lutlenia sie nastepnie kwasem im-chloro- natdbenzoesowym uzyskujac odpowiednia pochodna suiLfinimidowa (wzór 16).Najkorzystniejszymi lancuchami bocznymi ozna¬ czonymi symbolem 'Rj w podanych wyzej wzorach, sa lancuchy wystepujace (w penicylinach otrzymy¬ wanych bezposrednio na drodze fermentacji, prze¬ de wszystkim lancuchy lenyloacetamidowe i feno- ksyaceitamidowe. Takie penicyliny mozna estryfi¬ kowac i utleniac (niekoniecznie w tej kolejnosci) do odpowiednich sulfotlanków estrów penicyliny, z których mozna otrzymac sulfinyloazetydynony.Wspomniane korzystne lancuchy boczne sa do¬ godne TÓwiniez z ekonomicznego pumktu widzenia.Wyjsciowe penicyliny posiadajace takie lancuchy sa laltwo dostepne i wzglednie niedrogie. Korzysci wytwarzania sulfiinyloazetydynonów z takich zwiaz¬ ków wyjsciowych sa latwo dostrzegalne. Oczywi¬ scie suilotlenki peniicyliiny posiadajace inne znane lancuchy 'boczne mozna równiez latwo otrzymac przez acyiowanie kwasu 6-aminopenicylanowego [6-APA] lub estrów 6-APA i nastepnie utlendanie.Odpowiednie kwasy cefemowe wykazuja dziala¬ nie bakteriobójcze.W przykladach (ilustrujacych sposób wedlug wy¬ nalazku widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego jest oznaczone symbolem MRJ, zas widmo w podczerwieni symbolem IR.Widma magnetycznego 'rezonansu jadrowego uzyskano przy zastosowaniu spektrometru typu Varian Associates T-60 przy uzyciu jako standardu cztenrometylosilanu. Przesuniecie chemiczne wyra¬ zone w wartosciach d podano w czesciach na mi¬ lion (ppm), a stale sprzezenia (J) wyrazano w cyk¬ lach na sekunde i oznaczono symbolem Hz.Przyklad, I. Ester metylowy 'kwasu 2-mety- lo-l-(2-chló)rosulfkiylo-4-fketo-3-ftailimidoazetydyny- lo-l)-ipropeno-2-karboksylowego.Mieszanine 18,6 ig (50 mimold) sulfotlenku 6-ftal- imidopenicydanianu i 6,7 g (50.mmoli) N-chlorosuk- cynimidiu w 1 litrze suchego czterochlorku wegla ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 minut. Surowy produkt ochlodzono do temperatury pokojowej, przesaczono, przemyto woda {1 X 500 ml) i wysuszono (MgSÓ4). Rozpusz¬ czalnik odparowano nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Widmo MRJ wskazuje tna cal¬ kowitaprzemiane do chlorku sulfiiinylu MRJ (ODCl3): S 1,97 (szeroki s, 3), 3,86 5,2 (d, II, J- 2 Hz), 5,77 (d, 1, J- 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4Hz)i 7,83 (ml, 4).Przyklad II. Ester i2,2y2-trójchloroetylowy s kwasu 2-metylo-'l-[2-chlorosulfinylo-4-keto-3-feny- loacetamidoazetydynylo-ll-propeno-2-karboksyilo- wego.Mieszanine 1,0 g 1 -tlenku estru 2,i2,2-tr6jichlioro- etylowego kwasu 6-fenyfloacetamidopeinfcylainowe- go, 0,5 g N-chlorosukcynimidu i 80 ml suchego 1883 8 toluenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 90 minut, nastepnie ochlodzono i przemyto woda i solanka.Pirzyklad III. Ester metylowy kwasu 2-me- 5 tylo-1 -{2-chlorosulf^inylo-44ceto-3-i((2^-dwumetylo-3- Hnitrozo-5-keto-4-fenyloimidaziolidynylo-l-azetydy- nylo-1]-priopeno-&nka'rfaoksyilowego.Mieszanine 0,896 g sulfotleniku estru metylowego N^nitozohetacyliny i 0,536 g N-.chlorosukcynimidu 10 w 55 ml suchego benzenu ogrzewano ido wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez okolo l igodz. Mieszanine 'reakcyjna ochlodzono i pobrano 5 ml próbke mieszaniny, która odparo¬ wano pod obniijonym cisnieniem ido sucha. Widmo 15 MRJ tak otrzymanej pozostalosci bylo zgodne z bu¬ dowa (pozadanego posredniego chlorku sulfinylu.Przyklad IV. Ester 4'-initrabenzylowy kwasu 2-metylo-l-(i2-sulfino^-ke1to-3-fta!lJimidoazetydyny- 10nl)-propenon2HkarboksylO|Wego. 20 Roztwór 49,7 g (0,1 mola) tl-tlenku estru 4-nitro- benzylowego kwasu 6-ftalimidópenicylanowego i 13,4 g (04 mola) N-chrorosukcyinimidu w 1,6 litra 1,2-dwuchloiroetanu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 70 iminut. Po ochlodzeniu 25 mieszaniny reakcyjnej przemyto ja woda i solanka oraz wysuszono (MgS04). Rozpuszczalnik odparo¬ wano pod obnazonym cisnieniem do sucha uzysku¬ jac -52,0 g produktu stanowiacego pochodna chlorku azetydynonosulfiinylu: MRJ (CDd3) S 1,97 (s. 3), 5,05 30 (s, i), 5,4 J = 5 Hz), 7,83 (m, 8, AirH).Chlorek sulfinylu przeksztalcono w kwas sulfi- nowy przez wytworzenie zawiesiny produktu w octanie etylu, do którego dodano 5f/& roztwór wo- 35 doroweglanu sodu w wodzie, w temperaturze po¬ kojowej mieszajac calosc w ciagu 2 godzin. Zakwa¬ szenie warstwy wodnej kwasem chlorowodorowyim w obecnosci octanu etylu dalo po oddzieleniu war¬ stwy organicznej, wysuszeniu (MgS04) i odjparowa- 40 niu pod obnizonym cisnieniem pozadany kwas sul- finowy w postaci bezbarwnej piany: MRJ (CDC13): ó 1,91 (s, 3), 4,88 (s, 1, J - 4, 5 Hz), 5,00 (s, 2), 5,18 (szeroki s. 1), 5,38 i(s, 2), 5,67 (d, 1, J - 4, 5 Hz) i 7,5 — 8,3 (m, 9, ArH). 45 Przyklad V. Ester metylowy kwasu 2-mety- lo-l-i(:2^suifino-4-keto-3-ftaiimldoazetydynylo-l)-pro- peno-2-karboksylowegio.Mieszanine 3,76 g sulfotlenku estru metylowego kwasu i6^talimidopenicylanowego i 1,4 g N-chloró- 50 sukcynimddiu w 260 ml suchego chlorku wegla ogrzewano do wrzenia w ciagu 70 minut. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przesaczono, przemyto woda oraz so¬ lanka i wysuszono (MgS04). Odparowanie pod ob- 58 nizonym cisnieniem do sucha dalo ester metylowy kwasu ,2-metylo-l -(2^chlorosulfinylo-4-keto-3-iftali- midoazeitydynylo-l)-propeno-2-karboksyliowego w postaci bialej piany.Do roztworu 0,20 g chlorku sulfinylu w 26 ml 60 chloroformu dodano 2 krople wody. Mieszanine ogrzewano do wrzenia w ciagu 30 minut, ochlo¬ dzono, wysuszono (MigS04) i odparowano pod próz¬ nia do sucha uzyskujac wymieniony w tytfaie zwia¬ zek w postaci bezbarwnej piany: MRJ (CiDCl3) ,85 d 1,93 (s, 3, -CH3), 3,80 (s, 3, -COOCH^ 4,08^5,15 I(m, 4, C3-H, OH, 0-laktam H), i5,7'0 (d, 1, J = 5,0 Kz <5-lakta/m H), 7,80 (m, 4, AirH). Pochodna chlorku suifinylu przeszla w zwiazek wymieniany w tytu¬ le, bedacy pochodna kwasu isuifinowegp, po utrzy- mywainiu jej w temjperaturize pokojowej na po¬ wietrzu w qiagu 2 dni..Przyklad VI. Ester 4/-nitrobenzylowy kwasu 2nmetytlo-l n(2-'izictpro|^^^ ksyacetaimidioazetydynyilo-Ll)-propeno-i2Hkarboksylo- wego.Do roztworu 10 g estru 4'-natrobenzyLowego kwasu 2-metyIo-l-(2-chta ksyacetanTiidoaizetydynyio-ilOipropeno wegp w 450 ml toluenu dodano 1,9 ml merkaptanu izopropylu i 3,5 ml tlenku propylenu. Mieszanine odjstawiono na szereg dni w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie odparowano pod obnizanym cis¬ nieniem ido sucha uzyskujac oleista pozostalosc, która poddano rozdzialowi chromatograficznemu na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine toluenu z octanem etylu o zmiennym stosunku. W sumie wyodrebnio-/ no 6,62-g produktu o nazwie podanej w tytule: MRJ (CDClj) 8 1,40 (d, 6, J = 6,0 Hz), SCH(CH3)2, 2,0/1 (s, 3), 3,35 (m, 1, SCH(GH3)2), 4,60 lancuchowe CH2), 5,1—5,4 , 5,35 we CH2) 6,20 tamowy), 6,9^8,3 (m, 9, ArH) i 8,6 (d, 2, J = 10,0 Hz, NH).Przyklad VII. Ester 4'-nitroibenzylowy kwasu 2Hmetylo-l -(2-IIIrzedHbutylotiosulfinylo-4-keto-3- -fenoksyaceitamidoazetydyhylonl)^^^ ksylowego.Zastosowano te sarne metode, jak opisano w przy¬ kladzie VI lecz zamiast merkaptanu izopropylu uzy¬ to 2,4 ml merkaptanu Illrzed.-bultylu. W wyniku rozdzialu chromatograficznego wydzielono 4,69 g produktu o nazwie podanej d 1,43 (s, 9, Ill-rzed.-butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, bocznolancuchowe -CHg), 5,0 —. 5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J = 4;0 i lljO Hz, wodór |3-laktamowy), 6,8 — 8,2 fen, 9, ArH) i 8,64 i(d, 1, J =.1,1,0 Hz, NH).Przyklad VIII. Ester 4'-mitrobenzylDwy kwa¬ su 2-metyio-l -(2-metoksysulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamidoazetydynylo-l)-propeino-2-kariboksylowego.Do roztworu estru 4'-nitrobenzylowego kwasu 2-metyl)0-l-(2-chlorosulfiinyilo-4-keto-3-fenoksyaceta- midoazetydyny1o-1)npropeno-i2-kiarboksylowego, uzyskanego z 10 g 1-tlenku estru 4-nitroibenzylowe- go kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego wraz * z 2,68 g iN-chlorosukcyhimidu w 400 ml toluenu dodano 25 iml suchego metanolu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a nastepnie przemyto kolejno wodnym roztworem wodoroweg¬ lanu sodu (2 X), woda i solanka i(2 X). Po odparo¬ waniu pod obnizonym cisnieniem do sucha uzys¬ kano 10 g zanieczyszczonego produktu o nazwie podanej w tytule, który oczyszczono chromatogra¬ ficznie na przemytym kwasem zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent mieszanine toluenu i octanu etylu o zmiennym stosunku. Produkt wyodrebniono jako mieszanine izomerów (R- i S-sulfiindanów). Dla zasadniczego izomeru: MRJ (CDCI3) o 1,90 l(s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH3), 4,52 (s, 2, bocznolancuchowe CH3), 4,8 — 5,3 (m,.5), 5£& (s, 2, 3883 10 estrowe CH2), 5,76 dór P-laktamowy) i 6,8— Bj2 (m, 9, ArH).Przyklad IX. EsteT 4'-initrobenzylowy kwasu 2-metylo-il-|(.2-mentyiokisysulfinylo^4-keto^3-ifenoksy- 5 acetam^idoazetydynylo^l)ipropeno-!2^affibotosyilowego.. Proces prowadzono sposobem opisanym w przy¬ kladzie VIII z ta jróznica, ze zamiast metanolu uzyto 3,12 g (20 mmoli) mentolu. Ester sulfiniano- wy stanowiacy produkt wydzielono na drodze 10 chromatograficznej na przemytym kwasem zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluentu miesza¬ niny toluenu z octanem etylu o zmiennym stosun¬ ku. Wydzielony produkt stanowili mieszanine izo¬ merów R- i S-sulfinianów. Dla glównego izomeru: 15 MRJ (GDCI3) d 0,6^2,4 (m, 18, wodór mentylOfwy), 1,86 (s, 3), 3,98 (szeroki s, 1), 4;52 (s, 2, (bocznolan¬ cuchowe GH2), 4,72 (d, 1, J =,.5,0 Hz, wodór 0-lakta- mowy), 4,8 — 5j2 5,7i2 (dd, 1, J =. 5,0 i 9,0 Hz, wodór, P-laktamowy), 20 6,8 — 8,2 P r zy k l a d X. Ester 4'^nitrobenzyloiwy kwasu 2-metylOHl-{2-anilimosuMinylo-4-keto-3-fenoksyace- tamidoazetydynylo-l)-propeno-2-karboksylowego.Do roztworu estru 4'-initrobenzylowego kwasu 25 2-me,tylo^l-(2-cMorosuiIfinyilo-4-keto-3-fenoksyaceta- midoaizeltydynylo-l)-ipropenoH2^kanboksylioweigo 4 otrzymanego z 10 g 1-tlenku estru 4-mitrobenzylo- wego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 2,68 g N-chlorosukcyndmidu w 400 ml toluenu 30 dodano 3,6 ml aniliny. Po 5 minutach (w tempera¬ turze pokojowej mieszanine reakcyjna przemyto woda (2X) ii solona, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i odparowano pod obnizonym cisnieniem do sucha, uzyskujac wymieniony w tytule produkt: 35 MRJ (CDCI3) ó 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, bocznolancu¬ chowe CH2), 5,34 (s, 2, estrowe CHg), 5,0 — 5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J = 4,5 Hz i 10,0 Hz/ wodór P-laktamo- wy) i 6,3 — 8,4 (im, 14, ArH).Przyklad XI. Ester metylowy kwasu 2-me- tylo-I-(2HN-sukcynimidosul£inylo-4-keto-3^fenyilo- acetam'idoazetydynylo^l)-propeno-2-karboksylowego.Sposobem z przykladu VIII, roztwór estru mety¬ lowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-ketó- -3-fenyloacetamidoazetydynylo^l)^propeno-2-kanbo- ksylowego, otrzymanego z d-tlenku estru metylo¬ wego kwasu 6-fenyloaceitamiido(penicylanowego i N- -chlorosukcynimidu w toluenie, poddano reakcji z sukcynimidkiem potasu otrzymujac zwiazek wy¬ mieniony w tytule: MRJ (CDC13) S 1^86 (s, 3), 2,60 (s, 4, wodór sukcynimidowy), 3^54 (s, 2, CH2 lan¬ cucha bocznego), 3,78 (s, 3, COOCH3), 4$ —5,2 3), ,5,6 — 5,9 J = 5y0 Hz, wodór (3-laktamowy) ii 7,3 (s, 5, ArH).Przyklad XII. Ester 4'^niitrobenzylowy kwa¬ su 2-metylo-,l-j(;2-acetalohydrazosulfinylio-4-keto-3- -fenoksyacetamadoazetydynylo-1)-propeno-2-karbo- ksylowego.Do roztworu estru 4/-nitrobenzyilowego kwasu 2-metylo-ll-(2-chloros^uilfinylo-4-'keto-3-fenoksyace- 60 tamidoazetydynyio-l)Hpropeno-2-karboksylowegoN (wytworzonego z i50 g 1-tlenku e&tru 4-nitrobenzy- lowego kwasu 6^fenoksyacetamidopenicyianowego i 15 g N-chlorosukcynimidu w 1000 ml 1,1,2-trój- chloroetanu) dodano w temperaturze pokojowej M 14^8 g acetylohydrazydu. Calosc mieszano w ciagu113 883 11 12 30 minut, w (temperaturze pokojowej, a nastepnie mieszanine reakcyjna przemyto 'trzykrotnie 500 ml porcjami nasyconego wodnego roatwo.ru chlorku sodowego, wysuszono ('Mig|S04) i odparowano pod obnizonyim cisnieniem do sucha. Pozostalosc roz¬ puszczono w octanie etylu. Po przechowywaniu w zamrazalniku z roztworu wykrystalizowalo 29,7 g (52p/o) wymienionego w tytule zwiazku: MEJ (CDC13) i 1,94 (s, 6, CH3C(0)- +allilowe CH3), 4,65 (s, 2, bocznolancuchowe OH2), 4,9 — 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, estrowe CH2) i 6,8^8,4 (m, 9, AirH).Przyklad XIII. Ester 4'-nitrobeinzylowy kwa¬ su 2-metyilo-l-(2Hkarbometoksyhydrazosulfinylo-4- jketo-3-fenoksyacetamidoazetyidyinylo-!l)-pro;peno-2- -kariboksyliowego.Poddano reakcji karbome/toksyhydrazyd (4,5 g) z pochodna chlorku sulfinylu otrzymana z 15 g 1-tlenku estru 4-initrobenzylowego kwasu 6-feno- ksyacetamidopenicylanowego uzyskujac w postaci zóltej zywicy produkt wymieniany w tytule: MRJ (CDCI3) ó 1,92 (szeroki ,s, 3), 3,66 (s,. 3, COOCH3), 4,56 l(s, 2, bocznolancuchowe CH2), 4,8 — 5,6 (m, 7, estrowe CH2, wodór p-laktamowy,- wodór olefino- wy) i 6,7 — 8,4 (m, 9, ArH).Przyk l a d XIV. Ester 4'-nitrohenzylowy kwa¬ su 2Hmetylo-l -('2-amiinosulfinylo-4-keto-3-feinaksy- acetamidoa;zetydynyiOnl)-propQno^2-karboksylowego. (5 g estru 4'-initrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- -(2-chlorosul£inyilo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazety- dynykHl)^propeno-2-kairboksylowego w toluenie poddaje sie reakcji z amoniakiem [wytwarzonym w warunkach reakcji przez dodanie roztworu 5 g cyjanianu sodu w 100 ml wody]. Po 1 godzinie reakcji iw temperaturze pokojowej warstwe orga¬ niczna oddzielono, wysuszono (MgS04) ii odparo¬ wano do sucha pod obnizonym cisnieniem uzysku¬ jac mieszanine wymienione@o w tytule zwiazku z sulfotlenkiem estru 4-niitrobenzyLowego kwasu 6-fenoksyacetamildopeinicylanowego.(Dla wymienianego w tytule zwiazku widmo MRJ bylo nastepujace: MRJ (ODCl3) S 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, bocznolancuchowe CH2+-S(0NH2), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz, wodór iP-daktamowy), 5,0^— 5,5 (m, 5), 5,72 (dd, 1, J = 4,5 Hz i 9,0 Hz, wodór (3-laktamo- wy), 7,74 (d, 1, J = 9,i0 Hz, -NH), 6,9 — 8,4 (m, 9, ArH).Analiza elementanna dla Wartosci obliczane: C-,53,48 H-4,68, iN-10,85, 0-24,78, Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-53,09, H-4,77, N-10,62 Zastrzezenia patentowe C23H24N408S: S-6,21% S-5,90%. 10 30 35 40 L Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfinyloazatydynomu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, 2-jodoetyiliowa, 4-aiitrobenzylowa, 4-chlorowcofenacylowa lub 2,2,2- -trójchloroetylowa, R2 oznacza grupe ftalimidowa, fenoksyacetamidowa lub 2-IIIrzed.-butoksykar- bonyloamino-2-fenyloacetamidowa a X oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze halogenek azety- dyinonosulfinylu o wzorze 3, w którym R i Rx ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Had oznacza atom 50 55 60 65 chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze -R10B, w którym R10 oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a B oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego;. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 4,-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2^chlo- ro,siulfinylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l)-2-pro- penokarboksylowego poddaje sie reakcji z woda i otrzymuje ester 4,-nitrobenzyIowy kwasu 2rme- tylo-lJ(2-!sulfino-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l)- -2-proipetnokanboksylowego. ,3. [Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-i(2-chlorosulf;iiny- lo-4-keto-3-fitalimid oazetydynylo-il)-2-propenoikar- boksylowego poddaje sie reakcji z woda i otrzy¬ muje ester metylowy kwasu 2-mety(lo-lln(2-siulfLno- -4-keto-3-ftal,imidoazetydyno-l)-2-propenokar,boksy- lowego. 4. Sposób wytwarzania pochodnych sulfiinylo- acetydynonu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, 2-jodoetylowa, 4-initrobenzylowa, 4-chlorowcofenacylowa lub i2y2,2-trójchloroetyliowa, Rx oznacza grupe ftalimidowa, fenoksyacetamidowa lub 2-IIIrzed.-butoksykarbonyloamino-2-fenyloace- tamidowa a X oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe aryloalkilowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub ichlorowcoalki- lowa ol—6 atomach wegla ~ lub X oznacza grupe o wzorze -SRg, w którym R5 oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa lub ary¬ loalkilowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1^3 ato¬ mach wegla lub X oznacza grupe o wzorze -NR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoinu a R7 oznacza atom wodoru, grupe 1,4-icyklo'heksadienylowa, fe- nylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, za¬ bezpieczona grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, cy- janowa, trójfluorometylowa, lalkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub igrupe o wzorze -iNHR8, w którym R8 oznacza grupe aminokarbonylowa, grupe alkiloaminokarbcnyilowa, alkilokarbonyilowa lub alkoksykarbonylowa, w których to grupach czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla lub grupe tosylowa albo R6 i R7 razem z atomem azotu z którym sa polaczone tworza grupe imidowa o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 2—4 atomów weglia, grupe 1,2-femyleno- wa lub 1,2-cykloheksenylowa, znamienny tym, ze halogenek azetydynosulfinylu o wzorze 3, w któ¬ rym R i Rx maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze R10B, w którym R10 oznacza grupe o wzorze -OR4, -SR5 lub -NR6(R7), w których to wzorach R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a B we wzorach R10B oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego, z tym, ze jesli R10 oznacza grupe imidowa o wzo¬ rze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, to B oznacza kation metalu alkalicznego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester '4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l^(2-chlo- roGu(lJMo-4-ketio-^en^113 883 13 14 -propeno-2Hkarbolksylowego poddaje sie reakcji z miertoaiptainem izopropylu i oltirzyimiuje sie ester 4'-nitrabenzylowy kwasu 2-metylo-4-1(2- izoipropylo- tiosulfinylo^Hketo-S-fenoksyacetamidoazetyfdy/nylo- -1)-propeino-2-karb0ksyilowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'Hnutraben;zyk)iwy kwasu 2-metyilo4i-i(2-chlo- rosulfinylo-4-ketto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-propeno-2-kar;bOksyIowego poddaje sie reakcji z merkaptanem IILrzed.-butylu i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-('2-III- rzed.Hbuitylotiosulfiinylo-4-lketo-3-fenoiksyacetarnjido- azetydynylo-l)-prope1no-2-ikarboksylQW€go. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4/-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-il-'(2-chlo- rosulfdnyl^-4-keto-3-fenolksyacetaimiidoazeityidyinylo- -l)-pTOipeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z meltainolem i otrzymuje sie ester 4'-nitroibenzylo- wy kwasu 2-meitylo-l-(2-metokisysulfinylo-4-keto- -3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l)-propeno-2-kar- boksylowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-aiitrobenzylowy kwasu 2^metylo-l-(2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyace,tami;doazetydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje ,sie reakcji z metanolem i otrzymuje sie ester 4'-niitroberiizylo- wy kwasu 2-anetylio-l-((2-,mentyiloksysulfinylo-4-ke- to-3-fenoksyacetamidoazatydynyio-l)-propenq-2- -karboksylowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4/-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-iChlo- rosulfiinylo-4-keto-3-fe'noksyacetamidoaze'tydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z anilina i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy 10 15 20 25 30 35 kwasu. 2-mdtylo-il -i(2-ani!liiinoisiU!lfiiaiylo-4-ikeito-S-fe- noksyacetamido,azetydynylo-l)-prope1no-2Jkarbolksy- 1owego. 10. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-,l-i(2-chlorosuilifiny- lo-4-ke1;o-3-(fenyloacetamidoazeitydynylo-il)Hpropeno- -2-ikarboksylowego poddaje sie reakcji z sukcyni- midkiem poitasu i otrzymuje sie ester metylowy kwasu 2-metylo-l-!(2-N-sukcynimidosulfmylo-4-ke- to-S-fenyloacetamidoazetydynylo-il^propeno^-lkar- bolksylowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-initrobeinzylowy kwasu 2-metylio^l-(2nchlo- rosuilfinylo-4-jkeito-3-fenoksyaoetamidoazetydynylo- -lj-propeno^-karboiksylowego poddaje sie reakcji z acetylohydrazydem i otrzymuje sie ester 4'^nitro- benzylowy kwasu 2-.metylOnl-i'(2-aiCetylohydrazosul- finylo-4-keto-3-feinok:syacetami1doazetydynylo-l)-pro- peno-2-karboksylowego. 12. Sposób wedlulg zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo -l-<2-chlo- rosuiLfinylo-4Hketo-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z karbometoksyhydrozydem i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-imetylo-l-(2-karbome(to- ksyhydrazosulfinylo-4-keto-3-fenóksyacetamidioace- tydynylo^l)-propeino-2-karbo(ksylowego. 13. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ester 4/-nit,robenzylowy kwasu 2-me;ty rosulif'inylo-4-(keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-prope1no-2-karboksylowego potddaje sie (reakcji z amoniakiem i otrzymuje sie .ester 4'-.nitirobenzy- lowy kwasu 2-metylo-l-<2-aminosulfinylo-4-ikeito-3- -fenoksyacetamidoazetydynylo-l)-propeino-2-karbo- ksylowego. 0 R, SX 0J-li COOR Wzór i 0 Ru SHal 0 ^ S N COOR Wzór 3 Ri 0 0 II <- c II o Wzór 2 0 COOR Wzór 4 Ri 0^ 0^ ( S0R, -N COOR Wzór 5 0 R COOR WiOr 7 Ri 0 i .X COOR Wzór 8113 883 9 (,/ .-, 9 - • SMWSO" CH3 H2NNH^_ C hi- Ó 0 Wzór 9 Wzór W 9 l A -S-fORi K+-<2 Wzór11 Wzór 12 I i x Q '^'"^ l Pi n/l~N/xHCV\c/DMF,. 0/-N/^ COOR CCR R, & Vl*V« 9 9. *^ D —¦ o^N COOR Schemat LZGraf. Z-d Nr 2 — 308/82 90 egz. A4 Cena 100 zl PL

Claims

Zastrzezenia patentowe C23H24N408S: S-6,21% S-5,90%. 10 30 35 40 L Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfinyloazatydynomu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, 2-jodoetyiliowa, 4-aiitrobenzylowa, 4-chlorowcofenacylowa lub 2,2,2- -trójchloroetylowa, R2 oznacza grupe ftalimidowa, fenoksyacetamidowa lub 2-IIIrzed.-butoksykar- bonyloamino-2-fenyloacetamidowa a X oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze halogenek azety- dyinonosulfinylu o wzorze 3, w którym R i Rx ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Had oznacza atom 50 55 60 65 chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze -R10B, w którym R10 oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a B oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego;. 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 4,-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2^chlo- ro,siulfinylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l)-2-pro- penokarboksylowego poddaje sie reakcji z woda i otrzymuje ester 4,-nitrobenzyIowy kwasu 2rme- tylo-lJ(2-!sulfino-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l)- 2. -2-proipetnokanboksylowego. ,3. [Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-i(2-chlorosulf;iiny- lo-4-keto-3-fitalimid oazetydynylo-il)-2-propenoikar- boksylowego poddaje sie reakcji z woda i otrzy¬ muje ester metylowy kwasu 2-mety(lo-lln(2-siulfLno- -4-keto-3-ftal,imidoazetydyno-l)-2-propenokar,boksy- lowego.
3.
4. Sposób wytwarzania pochodnych sulfiinylo- acetydynonu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, 2-jodoetylowa, 4-initrobenzylowa, 4. -chlorowcofenacylowa lub i2y2,2-trójchloroetyliowa, Rx oznacza grupe ftalimidowa, fenoksyacetamidowa lub 2-IIIrzed.-butoksykarbonyloamino-2-fenyloace- tamidowa a X oznacza grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe aryloalkilowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub ichlorowcoalki- lowa ol—6 atomach wegla ~ lub X oznacza grupe o wzorze -SRg, w którym R5 oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa lub ary¬ loalkilowa zawierajaca rodnik alkilowy o 1^3 ato¬ mach wegla lub X oznacza grupe o wzorze -NR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoinu a R7 oznacza atom wodoru, grupe 1,4-icyklo'heksadienylowa, fe- nylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, za¬ bezpieczona grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, cy- janowa, trójfluorometylowa, lalkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub igrupe o wzorze -iNHR8, w którym R8 oznacza grupe aminokarbonylowa, grupe alkiloaminokarbcnyilowa, alkilokarbonyilowa lub alkoksykarbonylowa, w których to grupach czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla lub grupe tosylowa albo R6 i R7 razem z atomem azotu z którym sa polaczone tworza grupe imidowa o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 2—4 atomów weglia, grupe 1,2-femyleno- wa lub 1,2-cykloheksenylowa, znamienny tym, ze halogenek azetydynosulfinylu o wzorze 3, w któ¬ rym R i Rx maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze R10B, w którym R10 oznacza grupe o wzorze -OR4, -SR5 lub -NR6(R7), w których to wzorach R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a B we wzorach R10B oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego, z tym, ze jesli R10 oznacza grupe imidowa o wzo¬ rze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, to B oznacza kation metalu alkalicznego.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester '4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l^(2-chlo- roGu(lJMo-4-ketio-^en^113 883 13 14 -propeno-2Hkarbolksylowego poddaje sie reakcji z miertoaiptainem izopropylu i oltirzyimiuje sie ester 4'-nitrabenzylowy kwasu 2-metylo-4-1(2- izoipropylo- tiosulfinylo^Hketo-S-fenoksyacetamidoazetyfdy/nylo- -1)-propeino-2-karb0ksyilowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'Hnutraben;zyk)iwy kwasu 2-metyilo4i-i(2-chlo- rosulfinylo-4-ketto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-propeno-2-kar;bOksyIowego poddaje sie reakcji z merkaptanem IILrzed.-butylu i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-('2-III- rzed.Hbuitylotiosulfiinylo-4-lketo-3-fenoiksyacetarnjido- azetydynylo-l)-prope1no-2-ikarboksylQW€go.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4/-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-il-'(2-chlo- rosulfdnyl^-4-keto-3-fenolksyacetaimiidoazeityidyinylo- -l)-pTOipeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z meltainolem i otrzymuje sie ester 4'-nitroibenzylo- wy kwasu 2-meitylo-l-(2-metokisysulfinylo-4-keto- -3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l)-propeno-2-kar- boksylowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-aiitrobenzylowy kwasu 2^metylo-l-(2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyace,tami;doazetydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje ,sie reakcji z metanolem i otrzymuje sie ester 4'-niitroberiizylo- wy kwasu 2-anetylio-l-((2-,mentyiloksysulfinylo-4-ke- to-3-fenoksyacetamidoazatydynyio-l)-propenq-2- -karboksylowego.
9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4/-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-iChlo- rosulfiinylo-4-keto-3-fe'noksyacetamidoaze'tydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z anilina i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy 10 15 20 25 30 35 kwasu. 2-mdtylo-il -i(2-ani!liiinoisiU!lfiiaiylo-4-ikeito-S-fe- noksyacetamido,azetydynylo-l)-prope1no-2Jkarbolksy- 1owego.
10. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-,l-i(2-chlorosuilifiny- lo-4-ke1;o-3-(fenyloacetamidoazeitydynylo-il)Hpropeno- -2-ikarboksylowego poddaje sie reakcji z sukcyni- midkiem poitasu i otrzymuje sie ester metylowy kwasu 2-metylo-l-!(2-N-sukcynimidosulfmylo-4-ke- to-S-fenyloacetamidoazetydynylo-il^propeno^-lkar- bolksylowego.
11. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-initrobeinzylowy kwasu 2-metylio^l-(2nchlo- rosuilfinylo-4-jkeito-3-fenoksyaoetamidoazetydynylo- -lj-propeno^-karboiksylowego poddaje sie reakcji z acetylohydrazydem i otrzymuje sie ester 4'^nitro- benzylowy kwasu 2-.metylOnl-i'(2-aiCetylohydrazosul- finylo-4-keto-3-feinok:syacetami1doazetydynylo-l)-pro- peno-2-karboksylowego.
12. Sposób wedlulg zastrz. 4, znamienny tym, ze ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo -l-<2-chlo- rosuiLfinylo-4Hketo-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z karbometoksyhydrozydem i otrzymuje sie ester 4'-nitrobenzylowy kwasu 2-imetylo-l-(2-karbome(to- ksyhydrazosulfinylo-4-keto-3-fenóksyacetamidioace- tydynylo^l)-propeino-2-karbo(ksylowego.
13. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ester 4/-nit,robenzylowy kwasu 2-me;ty rosulif'inylo-4-(keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l)-prope1no-2-karboksylowego potddaje sie (reakcji z amoniakiem i otrzymuje sie .ester 4'-.nitirobenzy- lowy kwasu 2-metylo-l-<2-aminosulfinylo-4-ikeito-3- -fenoksyacetamidoazetydynylo-l)-propeino-2-karbo- ksylowego. 0 R, SX 0J-li COOR Wzór i 0 Ru SHal 0 ^ S N COOR Wzór 3 Ri 0 0 II <- c II o Wzór 2 0 COOR Wzór 4 Ri 0^ 0^ ( S0R, -N COOR Wzór 5 0 R COOR WiOr 7 Ri 0 i .X COOR Wzór 8113 883 9 (,/ .-, 9. - • SMWSO" CH3 H2NNH^_ C hi- Ó 0 Wzór 9 Wzór W 9 l A -S-fORi K+-<2 Wzór11 Wzór 12 I i x Q '^'"^ l Pi n/l~N/xHCV\c/DMF,. 0/-N/^ COOR CCR R, & Vl*V« 9 9. *^ D —¦ o^N COOR Schemat LZGraf. Z-d Nr 2 — 308/82 90 egz. A4 Cena 100 zl PL