SE444810B - Sulfinyazetidinonforeningar till anvendning for framstellning av 3-metylencefamsulfoxider - Google Patents

Description

7906899-5 " 2. tri-(C1-C3-alkyl)-silyl eller succinimidometyl. Andra kända skydds- grupper för karboxylsyragruppen, exempelvis de som anges av E.

Haslam i "Protective Groups in Organic Chemistry", kapitel 5, anses likaledes vara lämpliga. 'Arten av dylika esterbildande grupper är icke av kritisk betydelse.

Penicilliner och under senare tid cefalosporiner har befun- nits vara värdefulla på grund av sin höga antibakteriella aktivitet.

De har i stor utsträckning använts för behandling av infektionssjuk- domar hos människan. En omfattande försöksverksamhet har igång- satts för att finna möjligheter att kemiskt modifiera dessa före- ningar i syfte att åstadkomma ännu mera aktiva B- laktamantibiotika.

Speciellt har man då varit angelägen om att variera C6-acylamino- substituenten-på penicillinföreningarna och bâde-C7-acylaminosubsti- tuenten och C3-substituenten på cefemföreningarna.

För en kort tid sedan har R.R. Chauvette och P.A. Pennington meddelat, att 3-metylencefamer använts såväl vid framställning av 7-amino-desacetoxicefalosporansyra och biologist aktiva derivat därav [Ûournal of Organic Chemistry, âå, 2994 (1973L], som vid fram- ställning av nya 3-metoxi- och 3-halogencefemer [Uournal of the American Chemical Society, gg, 4986 (1974)_]. I bådadera fallen har 3-metylencefam-mellañprodukterna framställts ur cefalosporansyror genom att dessa först behandlats med utvalda svavelhaltiga nukleo- fila ämnen, såsom tiokarbamid, tiobensoesyra, kaliumetylxantat eller natriumtiosulfat, varefter de i yarje enskilt fall som produkt er- hållna C3-(substituerad)-tiometylcefemderivaten reducerats med an- tingen Raney-nickel i vattenhaltig etanol eller zink i myrsyra + dimetylformamid. Eftersom 3-metylencefamerna påvisats vara så mång-' sidigt användbara som mellanprodukter för framställning av nya cefemantibiotika, har man varit angelägen att ta fram alternativa metoder för framställning av dylika föreningar utgående från billiga och lättillgängliga utgångsmaterial. _ Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes en ny mellanpro- dukt för framställning av 3-metylencefamsulfoxider. De nya mellan- produkterna med formeln II framställes ur motsvarande kända penicil- linsulfoxidestrar genom ett flerstegsförfarande, varvid först dessa estrar vid förhöjd temperatur bringas att reagera med ett reagens, vilket tjänstgör som källa för positiv halogen, företrädesvis en N-halogenimid, såsom N-klorsuccinimid (NCS). Omvandlingen av 6-imi- dopenicillinsulfoxidestrarna till motsvarande sulfinylklorider med användning av sulfurylklorid har beskrivits i litteraturen 7906899-5 3. Åš. Kukolja och S.R. Lammert, Angew. Chem., 12, 67-68 (1973L7.

I regel framställes sulfinylkloriderna genom att en penicillin- sulfoxidester bringas att reagera med ca 1,1 ekvivalenter N-klor- succinimid i ett torrt inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis 1,1,2-trikloretan eller toluen, vid en temperatur av c:a 70 - 120°C; vilken temperatur som föredras beror i främsta rummet på C6-substituentens art. C6-imidopenicillinsulfoxidernas omvandling åstadkommes vanligtvis vid 70 - 100°C, medan något högre temperatur (100 - 120°C) föredras för framställningen av sulfinylklorider ur C6-acylaminopenicillinsulfoxider. Reaktionen är vanligtvis full- bordad inom 45 - 90 minuter, när man arbetar vid den föredravna reaktionstemperaturen. De penicillinsulfoxidestrar, som är p;~k,r- sorer till sulfinylkloriderna, är antingen kända föreningar eller kan lätt erhållas; många av dem har använts vid framställning av cefemföreningar. De framställes utgående från kända 7-acylamino- och 7-imidopenicillinsyror genom (1) förestring och (2) efterföl- jande oxidation, vanligtvis med metaklorperbensoesyra eller natrium- perjodat.

Azetidinonsulrinsyrorna med formeln O H R SOU “Tf n 0% / \ COOR vari R och R1 har ovan angivna betydelser, framställes därefter ur motsvarandesulfinylkloridergenom att en etylacetatlösning av sul- finylkloriden uppslammas med en vattenlösning av natrumbikarbonat vid rumstemperatur under c:a 1 timme. Vattenskiktet, som innehål- ler sulfinsyrasaltet, avskiljes, tvättas med etylacetat, överskik- tas med ytterligare en portion etylacetat och surgöres sedan- Det organiska skiktet avskiljes, tvättas med koksaltlösning, torkas över vattenfri natriumsulfat och industas sedan i vakuum till torrt tillstånd. De sålunda isolerade sulfinsyrorna erhålles i regel i form av färglösa amorfa, fasta ämnen.

De övriga föreningarna med formeln II framställes sedan ut- gående från sulfinsyrorna, eller direkt från sulfinylkloriderna, vilka är prekusorer till sulfinsyrorna. Dylik framställning sker w...

Ofifiílvfl' 7906899-5 4, . i enlighet med välkända konventionella förfaranden, som användes vid framställning av karboxylsyraderivat, t.ex. estrar, tioestrar, amider och imider utgående från karboxylsyror och karboxylsyra- klorider. Några azetidinonsulfinamidderivat har framställts direkt ur penicillinsulfoxider [š. Terao, T. Matsuo, S. Tsushima, N. Matsu- moto, T. Miyawaki och M. Miyamoto, J. Chem. Soc. (C), 1304 (1972L].

Azetidinonsulfinsyraestrar framställes ur de ovan beskrivna, från penicillinsulfoxid härledda azetidinonsulfinylkloriderna genom att ifrågavarande sulfinylklorid bringas att reagera med motsvarande alkohol. I typiska fall framställes sulfinsyraestrarna genom att den önskade alkoholen sättes direkt till den reaktionsblandning, i vilken azetidinonsulfinylkloriden har bildats ur en penicillinsul- foxid. Den som produkt erhållna sulfinsyraestern isoleras sedan i enlighet med standardisoleringsförfaranden, inklusive indunstning, kristallisation och kromatografi.

Azetidinontiosulfinatestrar framställes ur ovan beskrivna azetidinonsulfinylklorider genom att dessa bringas att reagera med motsvarande tiol. Tiosulfinatestrarna framställes och isoleras i enlighet med experimentella standardförfaranden. Deras framställ- ning är direkt analog med framställning av karboxylsyratioestrar ur karboxylsyraklorider.

Azetidininonsulfinamiderna och -sulfinimiderna framställes utgående från motsvarande sulfinylklorider på samma sätt som kar- boxamider och karboximider framställes ur karboxylsyraklorider; d.v.s. genom att syrakloriden bringas att reagera med c:a 1 - c:a 2 ekvivalenter av en lämplig aminbas. I typiska fall utföres denna reaktion i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, metylenklorid, kloroform eller etylacetat, på samma sätt som ovan beskrivna framställning av sulfinsyraestrar och -tioestrar.

Succinimidosulfinylazetidinoner kan även framställas i enlig- het med följande reaktioner: 7906899-5 í f? R Q N-si(cH )4 s-u *\ ___- / a å R1\ ___ / . ï L " --_> I H* \ A Honc, omr, 04 '\\!)/'\ ' . *ä v I __' 0:0 OOR Penicillinsulfoxidestern upphettas i dimetylformamid vid c:a 105°C tillsammans med ett överskott av N-trimetylsilylsuccinimid i närvaro av ättiksyra. Den sålundaerhållnaazetidinonsulfenimiden oxideras sedan med m-klorperbensoesyra till bildning av motsvarande sulfinimidderivat. 3-metylencefamsulfoxiderna med formeln I framställes genom att en förening enligt uppfinningen med formeln II bringas att rea- gera med en Friedel-Crafts-katalysator av Lewis-syratyp eller en Friedel-Crafts-katalysator av Brönsted-protonsyratyp i ett torrt inert organiskt lösningsmedel; eller genom att en sådan förening löses i en organisk Brönsted-syra.

När azetidinonsulfinsyraderivatet med formeln II är skyddat med någon sådan skyddsgrupp för karboxylsyragruppen, som är labil i syra,är den erhållna cykliseringsprodukten en 3-exometylencefam- sulfoxidsyra. Avläqsnandet av vissa i syra labila skyddsgrupper under de rådande reaktionsbetingelserna utgör icke något kritiskt kännetecken. De skyddande grupperna på azetidinon-utgångsmateria- len finns närvarande emedan det är nödvändigt att deras prekurso- rer, penicillinsulfoxiderna, skyddas under framställningen av de som mellanprodukter använda azetidinonsulfinylhalogeniderna.

Skyddsgruppernas främsta syfte är således att skydda de reaktiva funktionella grupperna under framställningen av utgångsmaterialen. 7906899-5" 6.

Arten av den skyddande gruppen är icke av kritisk betydelse. När i syra labila skyddsgrupper används, synes detta icke medföra någon signifikant minskning av utbytet av exometylencefamsulfoxid. Den enda skillnaden är då att produkterna i typiska fall är cefamsyror istället för cefamestrar. Eftersom man vanligen avser att låta exometylencefamsulfoxidprodukterna enligt föreliggande uppfinning undergå efterföljande omvandlingar, föredrar man att de reaktiva funktionella grupperna på dessa produkter förblir skyddade under cykliseringen. Man föredrar därför skyddsgrupper, som icke är syralabila. De föredragna skyddsgrupperna för karboxylgruppen är metyl, 2-jodetyl, 4-nitrobensyl, 4-halogenfenacyl och 2,2,2-triklor- etyl.

Generellt sett är nämnda cyklisering eller ringslutning en intramolekylär reaktion mellan sulfinylfunktionen och den olefiniska funktionen på azetidinonringen. Denna inre alkylsulfinering kan anses vara en reaktion som är analog med en Friedel-Crafts-acyle- ringsreaktion, där man istället för en karbonylgrupp 9 har O -C- en sulfinylgrupp -å- och där produkten är en sulfoxid istället för en keton. I litteraturen finns minst tre redovisningar av sulfi- nyleringsreaktioner av Friedel-Crafts-typ. Speciellt kan nämnas att man har beskrivit den intermolekylära arensulfinyleringen av aromater till bildning av diarylsulfoxider [É. Courtot och J. Fren- kiel, C.R. Acad. Sci., 199, 557 (1934); George A. Olah och Jun Nishimura, J. Org. Chem., 39, 1203 (1973); och Irwin B. Douglass och Basil Said Farah, J. Org. Chem., 23, 805 (1958L7. Vid en analog reaktion reagerar alkyl- eller arylsulfinylklorider med aromatiska kolväten i närvaro av en aluminiumkloridkatalysator till bildning av tioetrar i goda utbyten [H. Britzinger och M. Langheck, Ber., 86, 557 (1953L7. Reaktionen av alkyl- eller arylsulfonsyraklorider med aromater till bildning av sulfoner har studerats i större detalj.

Se exempelvis George A. Olah. "Friedel-Crafts Chemistryz, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, sid. 122-123, 146, 507. Intra- molekylära alkylsulfinyleringar av nedan beskrivet slag har icke tidigare rapporterats. Däremot finns det i den kemiska litteraturen en god dokumentation angående den intramolekylära cykliseringen av karboxylsyror och derivat därav med användning av Friedel-Crafts- katalysatorer i och för framställning av cykliska ketoner. Se William S. Johnson i "Organic Reactionsz, Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, kapitel 4, sid. 130- 7906899-5 7. -177 och ovan angivna ställe i "Friedel-Crafts Chemistry". Det ¿ har visat sig i samband med föreliggande uppfinning att konven- tionella acyleringsförfaranden med Friedel-Crafts-katalysatorer, Wi- __.. -.__.__..._.fi_ inkl. reaktionsbetingelserna, lösningsmedlen och de katalytiska reagensen, med framgång kan tillämpas generellt på intramolekylär cyklisering av sulfinylazetidinonföreningarna enligt uppfinningen.

Den grupp av reagens, som är lämplig för utförande av den intramolekylära sulfinerinqen, är i huvudsak densamma som den grupp av reagens, som befunnits kunna åstadkomma acyleringsreaktioner av Friedel-Crafts-typen. En utförlig översikt över Friedel-Crafts- acyleringar, därmed besläktade reaktioner, samt katalysatorer för dessa ändamål ges av Georgelm Olah i "Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973.

Lämpliga reagens, som kan användas för åstadkommande av intramolekylär cyklisering, är konventionella Friedel-Crafts-kata- lysatorreagens, inklusive katalysatorer av Lewis-syratyp och av Brönsted protonsyratyp. Bland Friedel-Craftskatalysatorer av Lewis- syratyp föredras de, som är metallhalogenider. Bland katalysatorer av Brönsted-protonsyratyp kan nämnas sura chalcider (särskilt sura oxider), Friedel-Crafts-katalysatorer av konjugattyp med formeln HMA4I6, samt både de organiska och de oorganiska Brönsted-proton- syrorna som sådana.

Katalysatorer av Lewis-syratyp är kännetecknade av att de har en tom orbital som kan mottaga ett tillgängligt elektronpar, antingen ett ensamt par (unshared) - t.ex. på en syre-, svavel- eller halogenatom - eller i en n-orbital hos en förening av Lewis- bastyp i och för bildning av en kovalent bindning. Exempel på lämpliga metallhalogenidkatalysatorer av Lewis-syratyp är aluminium- klorid, tenn(IV)-klorid, tenn(IV)-bromid, zinkklorid, zinkbromid, antimonpentaklorid, titantetraklorid, järn(III)-klorid, galliumtri- klorid, zirkoniumtetraklorid, kvicksilver(II)-klorid, kromtriklorid och liknande metallhalogenidämnen som uppvisar en katalytisk aktivi- tet av Friedel-Crafts-typ. Bland dessa katalysatorer föredras tenn- (IV)-klorid, zinkklorid, zinkbromid, zirkoniumtetraklorid och tita- niumtetraklorid. Allra mest föredras tenn(IV)-klorid.

Katalysatorerna av typen Brönsted-protonsyra skiljer sig från de sura Friedel-Crafts-katalysatorer som är halogenider av Lewis-syratyp genom att i ifrågavarande protonsyror benägenheten att ta upp elektroner beror på en positivt laddad partikel, en proton.

Exempel på lämpliga katalysatorer bestående av organiska Brönsted- 7906899-5 3. -protonsyror är metansulfonsyra, etansulfonsyra, triflourättiksyra, triklorättiksyra, diklorättiksyra och liknande föreningar som är organiska syror. Blandlämpligacmrganiska katalysatorer av typen Brönsted-protonsyra kan nämnas svävelsyra, fosforsyra, polyfosfor- syra, perklorsyra, klorsulfonsyra, fluorsulfonsyra och liknande katalysatorer av protonsyratyp. Bland ifrågavarande katalysatorer av Brönsted-protonsyratyp föredras metansulfonsyra, trifluorättik- syra, fosforsyra, svavelsyra och polyfosforsyra.

Chalcid-katalysatorerna omfattar mångahanda olika fasta oxi- der och sulfider. Olah har i "Friedel-Crafts Chemistry", se ovan, angivit att för acyleringar av Friedel-Crafts-typ synes sura fasta chalcid-katalysatorer "vara de mest attraktiva katalysatorerna för framtiden". Bland de sura chalciderna föredras sura oxider eller blandade sura oxider. Representativa exempel på dylika sura oxider är aluminiumoxid, kiseldioxid, Cr2O3, P2O5, TiO2, Al2O3-C00 och Al203°MnO. Mest föredras fosforpentoxid. Generellt gäller för Friedel-Crafts-acyleringar, att dehydratiserade chalcider är inak-' tiva som katalysatorer; näfwman emellertid tillsätter små mängder (ca 1-5 viktprocent) vatten, aktiveras dessa katalysatorers kataly- tiska aktivitet. Absorberade protoner synes ha avgörande betydelse för de sura chalcidkatalysatorernas katalytiska aktivitet. Denna vattnets effekt synes ge vid handen, att Brönsted-surhet är ansva- rig för de sura chalcidernas katalysatoraktivitet [F.E. Condon i "Catalysts", Vol. VI, ed. P.H. Emmet, Reinhold Publ. Corp., New York, N.Y. (1953), sid. 417. Inom ramen för föreliggande uppfinning räknas därför sura chalcider som katalysatorer av Brönsted-protontyp.

Märkas bör även att - såsom ibland är fallet vid acyleringar av Friedel-Crafts-typ - en Lewis-syrakatalysator, som är en metall- halogenid kan användas tillsammans med en katalysator av typen Brönsted-protonsyra, varvid det verksamma katalytiska medlet är en konjugatkatalysator av Friedel-Crafts-syratyp, nämligen av typ en HMA4'6. Man tror att det är en aktivitet av Brönsted-syratyp, som är ansvarig för den verkan, som utövas av denna typ av katalysator- reagens. Inom ramen för föreliggande uppfinning räknas därför såda- na konjugatkatalysatorer till gruppen katalysatorer av Brönsted-typ.

Exempel på dylika sura konjugatkatalysatorer är HBF4,çHAlCl4, HAsF6 och HAlBr4.

Man kan använda ett stort antal olika torra, inerta organiska lösningsmedel som medium för cykliseringsförfarandet. Med "inert organiskt lösningsmedel" avses ett organiskt lösningsmedel, som 79Û6899è5 9. under förfarandets reaktionsbetingelser icke i någon nämnvärd ut- sträckning reagerar med vare sig reaktionskomponenterna eller pro- dukterna. Man föredrar ett torrt aprotiskt organiskt lösningsmedel.

Spårmängder av vatten, t.ex. sådana som föreligger i kommersiellt torkade lösningsmedel, kan tillåtas; man föredrar emellertid oftast att förfarandet utföres under vattenfria betingelser. Bland lämpli- ga lösningsmedel kan exempelvis nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, klorbensen, nitrobensen eller nitromesitylen; halogenerade alifatiska kolväten såsom kloroform, metylenklorid, koltetraklorid, 1,2-dikloretan (etylenklorid), 1,1,2-trikloretan, 1,1-dibrom-2-kloretan; och andra lösningsmedel, om vilka fackmannen vet att de är lämpliga för reaktioner av Friedel-Crafts-typ - bl.a. koldisulfid och nitrometan. Ikaföredragna lösningsmedlen är aroma- tiska kolväten och halogenerade alifatiska kolväten. Allra mest bland de som lösningsmedel använda aromatiska kolvätena föredras bensen och toluen. Bland de halogenerade alifatiska kolvätena är de mest föredragna metylenklorid, etylenklorid och 1,1,2-trikloretan.

Den temperatur, vid vilken förfarandet utföres, beror på vil- ken speciell katalysator eller vilket speciellt medel som användes i varje enskilt fall; temperaturen måste vara tillräcklig för åstad- kommande av utgångsmaterialets cyklisering. Såsom fackmannen väl vet, är olika Friedel-Crafts-reagens verksamma vid olika temperatu- rer för åstadkommande av exempelvis en given acylering. Man vet dessutom också att samma variationer gäller t.o.m. inom en och samma klass av Friedel-Crafts-reagens. Generellt kan sägas att förfaran- det kan genomföras vid en temperatur inom området från 5°C till 15o°c.

Cykliseringen av azetidinonsulfinsyraderivaten kan utföras med katalysatorer av typen Brönsted-protonsyra i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur av cza 70 - c:a 115°C, i typiska fallvidnâterloppstemperaturen av det medium, i vilket cykliseringen utföres.

Alternativt kan vilket som helst bland ovan beskrivna azeti- dinonsulfinylderivat cykliseras till motsvarande exometylencefamsulf- oxid genom att detsamma löses i en outspädd organisk Brönsted-proton- syra, såsom metansulfonsyra, trifluormetansulfonsyra, trifluorättik- syra, triklorättiksyra eller diklorättiksyra. Hur lång tid som un- der sådana betingelser krävs för cykliseringen beror på arten av sulfinylderivatet, på arten av den syra, som användes i varje en- skilt fall, och på reaktionstemperaturen. I typiska fall cykliseras 7906899-5 10. azetidinonsulfinamid- och -sulfinimidderivaten inom 5 - 10 minuter vid rumstemperatur i metansulfonsyra; cyklisering av sulfinsyrorna, deras estrar och deras tioesterderivat är fullbordad efter cza 30 minuter vid rumstemperatur.

Utbytet av produkterna med formeln I varierar alltefter de speciella reaktionskomponenter, som användes i varje enskilt fall, alltefter reagensens relativa mängder och alltefter arten av de andra ovan angivna reaktionsbetingelserna.

De framställda produkterna med formeln I kan isoleras och renas i enlighet med konventionella försöksmetoder. Bland dessa kan nämnas kromatografisk separation, filtrering, kristallisering eller omkristallisering.

De som produkt erhållna 3-metylencefamsulfoxiderna med for- meln I är värdefulla som mellanprodukter vid framställningen av an- tibiotiska föreningar. Sulfoxiderna kan reduceras medelst kända förfaranden, i typiska fall med fosfortriklorid eller fosfortribro- mid i dimetylformamid, till bildning av motsvarande 3-metylencefamer, vilka på ett förutsägbart sätt kan med höga utbyten omvandlas till desacctoxicefalosporiner med formeln S 11k /l \ OJ-K /Luuj Åm efter behandling med trietylamin i dimetylacetamid. [Robert R.

Chauvette och Pamela A. Pennington, J. Org. Chem., gå, 2994 (1973L].

Desacetoxicefalosporinestrarna omvandlas till aktiva antibiotika genom spjälkning av esterfunktionen. Avestring kan åstadkommas medelst vilken som helst bland flera kända metoder, beroende på skyddsgruppens art. Bland dessa kända metoder kan nämnas 1) behand- ling med en syra såsom trifluorättiksyra, myrsyra eller klorvätesyra; 2) behandling med zink och en syra såsom myrsyra, ättiksyra eller klorvätesyra; eller 3) hydrering i närvaro av palladium, platina, rodium eller en förening därav i suspension eller på någon bärare såsom exempelvis bariumsulfat, kol eller aluminiumoxid.

Alternativt kan exometylencefamerna användasvidframställning av nya cefemantibiotika med formeln _; ....,.-.__. _.i.. .. _. .._ ...___.._.,._,._....____ _ 7906899-5 11' R1\ __ /S\ LL L» o” \ f Äoon vari Y betecknar exempelvis klor, brom eller metoxi. Sådana kemiska omvandlingar av 3-exometylencefamföreningar har angivits i den kemis- ka litteraturen [Robert R. Chauvette och Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, gå, 4986 (1974L].

I regel gäller att exometylencefamföreningar medelst en vid låg temperatur genomförd ozonolys omvandlas till 3-hydroxicefemer, vilka i sin tur behandlas med diazometan i metylenklorid/eter vid rumstemperatur, varvid man erhåller 3-metoxicefemderivaten. Man får 3-halogencefemerna ur 3-hydroxicefemestrarna genom behandling av dessa med något halogeneringsreagens, såsom tionylklorid eller fos- fortribromid i dimetylformamid. Motsvarande cefemsyror uppvisar kraftig antibakteriell aktivitet.

Uppfinningen åskådliggöres ytterligare i följande exempel.

I nedanstående framställnings- och omvandlingsexempel användes för- kortningen NMR för att beteckna de spektra, som erhålles på grundval av magnetisk kärnresonans. Dessa NMR-spektra erhölls på en Varian Associates T-60 Spectrometer med användning av tetrametylsilan som standardreferens. De kemiska förskjutningarna uttryckes i 6 -värden i delar per miljon (ppm), och kopplingskonstanterna (J) uttryckes som Hz i perioder per sekund.

Exempel 1 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ftalimido-l-azeti- dinyl)-3-butenoat En lösning av 49,7 g (0,1 mol) 4'-nitrobensyl-6-ftalimidopeni- cillanat-1-oxid och 13,4 g (0,1 mol) N-klorsuccinimid i 1,5 lit. 1,2-dikloretan upphettades 70 minuter under återlopp. Efter kylning tvättades reaktionsblandningen med vatten och koksaltlösning samt torkades (MgS04). Lösningsmedlet bringades att avdunsta i vakuum tills produkten var torr, och man erhöll på detta sätt 52,0 g av azetidinonsulfinylkloridprodukten: NMR (CDCI3) 6 1,97 (S, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J=5 Hz), 5,91 (d, 1, J=5 Hz), 7,83 (m, 8, ArH). 7906899-5 ß 12' Sulfinylkloriden omvandlades till sulfinsyran genom att en etylacetatlösning av sulfinylkloriden uppslammades med en 5%-ig lös- ning av natriumbikarbonat vid rumstemperatur i 2 timmar. När vatten- skiktet surgjorts med klorvätesyra i närvaro av etylacetat erhölls efter separering, torkning (MgSO4) och indunstning av det organiska skiktet i vakuum den önskade sulfinsyran i form av ett färglöst skum; NMR (CDCI3) 6 1,92 (s, 3), 4,88 (s, 1, J=4,5 Hz), 5.00 (s, 2), 5,18 (bred s, 1), 5,38 (s, 2), 5,67 (d, 1, J=4,5 Hz) och 7,5-8,3 (m, 9, Arfl).

Exempel 2 Metyl-3-metyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ftalimido-1-azetidinyl)- -3-butenoat En blandning av 3,76 g metyl-6-ftalimidopenicillanatsulfoxid och 1,4 g N-klorsuccinimid i 250 ml torr (CaCl2) koltetraklorid kokades 70 minuter under återlopp. Blandningen kyldes till rums- temperatur, filtrerades, tvättades med vatten och koksaltlösning samt torkades (MqS04). Vid indunstning till torrt tillstånd i vakuum erhölls metyl-3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-oxo-3-ftalimido-1-azetidi- nyl)-3-butenoat i form av ett vitt skum.

Till en lösning av 0,20 q av sulfinylkloriden i 25 ml kloro- form sattes 2 droppar vatten. Blandningen upphettades i 30 minuter under återlopp, kyldes, torkades (MqSO4) och indunstades i vakuum till torrt tillstånd. Härvid erhölls titelprodukten i form av ett färglöst skum; NMR (CDCl3) 6 1,93 (s, 3, -CH3), 3,80 (s, 3, -COOCH3), 4,88-5,15 (m, 4, C3-H, =CH2, ß-laktam-H), 5,70 (d, 1, J=5,0 Hz, B-laktam-H), 7,80 (m, 4, Arfl). Sulfinylkloriden omvandlas likaledes till den som titelföreninq avsedda sulfinsyran, när den får stå vid rumstemperatur i 2 dygn och med frisklufttillträde.

Exempel 3 Metyl-7-ftalimido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid (ur azetidinonsulfinsyra) En lösning av 0,10 g metyl-3-metyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ftal- imido-1-azetidinyl)-3-butenoat och 0,04 g fosforpentoxid i 20 ml 1,2-dikloretan omrördes 1 timme vid rumstemperatur. Ett tunnskikts- kromatografiprov av reaktionsblandningen gav vid handen, att endast spårmängder av metylencefamsulfoxiden fanns närvarande. Blandningen återloppskokades sedan i 30 minuter, kyldes till rumstemperatur och sammanslogs med 25 ml etylacetat och 50 ml koksaltlösning. Det or- ganiska skiktet avskildes, tvättades med vattenhaltigt natriumbikar- 7906899-5 13 bonat och koksaltlösning samt torkades (MgSO4). Vid indunstning i vakuum till torrt tillstånd erhölls 0,04 g av titelprodukten i form av ett vitt skum.

Exemgel 4 4'-nitrobensyl-3-metvl-2-(2-isopropvltiosulfinyl-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Till en lösning av 10 g 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat i 450 ml toluen sattes 1,9 ml isopropylmerkaptancmfla3,5 ml propylenoxid.

Blandningen fick stå flera dygn vid rumstemperatur, varefter den indunstades till torrt tillstånd i vakuum. Härvid erhölls en olja, som kromatograferades på en silikagelkolonn med användning av en toluen-etylacetatgradient. Totalt isolerades 6,62 g av titelpro- dukten: NMR (CDCl3)ö 1,40 (d, 6, J=6,0 Hz, SCH(C§3)2), 2,01 (s, 3), 3,55 (m,1, SCfi (CH3)2), 4,60 (s, 2, sidokedje-CH2), 5,1-5,4 (m, 3), 5,33 (s, 2, ester-CH2), 6,20 (dd, 1, J=4,5 och 10,0 Hz, B-laktam-H), 6,9-8,3 (m, 9, Arn) och 8,6 (d, 2, J=1o,o Hz, Ng).

B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid 682 mg av titelprodukten löstes i 3,4 ml metansulfonsyra.

Efter 30 minuter hälldes lösningen in i en separeringstratt, som innehöll etylacetat och mättad vattenlösning av natriumbikarbonat.

Det organiska skiktet avskildes, tvättades med i tur och ordning vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och koksaltlösning (2 ggr), varefter det torkades över vattenfritt MgSO4. Efter att ha fått stå över natten kristalliserade produkten ur etylacetat. Man isolerade totalt 60 mg 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metylencefam-4-kar- boxylat-1-oxid.

Exemgel 5 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-tert-butyltiosulfinyl-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Förfarandet var detsamma som i exempel 4 med undantag av att man istället för isopropylmerkaptanen använde 2,4 ml t-outylmer- kaptan. Efter kromatografering isolerades 4,69 g av titelprodukten: NMR (CDCl3) 6 1,43 (s, 9, t-butyl), 2,01 (s,3), 4,57 (s, sidokedje- -CH2), 5,0-5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J=4,0 och 11,0 Hz, B-laktam-H). 6,8-8,2 (m, 9, ArH) och 8,64 (d, 1, J=11,0 Hz, Ng).

B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid 700 mg av titelföreningen löstes i 3,5 ml metansulfonsyra. 7906899-5 14 Då man arbetade i enlighet med samma förfaringssätt som anges i andra stycket av exempel 4, erhöll man 190 mg 4'-nitrobensyl-7- -fenoxiacetamido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid.

Exempel 6 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-metoxisulfinyl-4-oxo-3-fenoxiace- tamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Till en lösning av 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klorsulfi- nyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, erhållet ur 10 g 4'-nitrobensyl~61fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid och 2,68 g N-klorsuccinimid, i 400 ml toluen, sattes 25 ml torr metanol.

Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur, var- efter den tvättades med i tur och ordning vattenlösning av natriumbikarbonat (2 ggr); vatten; och koksaltlösning (2 ggr).

Vid indunstning till torrt tillstånd i vakuum erhölls 10 g av den orena titelprodukten. Den renades medelst kromatografi över med syra tvättad silikagel, varvid man använde en toluen-etylacetat- gradient. Produkten isolerades i form av en blandning av isomerer (3-och §-sulfinater). För den dominerande isomeren gäller: NMR (CDCI3) 6 1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH3), 4,52 (s, 2, sido- kedjo-CH2), 4,8-5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, ester-CH2), 5,76 (dd, 1, J=5,0 och 9,0 Hz, B-laktam-H) och 6,8-8,2 (m, 9, ArH).

B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid 590 mg av titelprodukten löstes i 2,0 ml metansulfonsyra.

Efter 30 minuter vid rumstemperatur upparbetades blandningen i enlighet med förfaringssättet som anges i andra stycket av exempel 4 ovan. Härvid erhölls 0,13 g (40%) 4'-nitrobensyl-7-fenoxia:eta- mido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid.

Exempel 7 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-mentyloxisulfinyl-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Förfarandet var detsamma i exempel 6 med undantag av att man istället för metanol använde 3,12 g (20 mmol) mentol. Den som produkt erhållna sulfinatestern isolerades medelst kromatografi på en med syra tvättad silikagelkolonn, varvid en toluen-etylacetat- gradient användes. Produkten isolerades i form av en blandning av isomerer (§- och §-sulfinater). För den dominerande isomeren gäller: NMR (CDCl3) 6 0,6-2,4 (m, 18, mentyl-H), 1,86 (s, 3), 3,98 (bred 5, 1), 4,52 (s, 2, sidokedje-CH2), 4,72 (d, 1, J=5,0 Hz, B -laktam-H), 4,8-5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, ester-CH2), 5,72 (dd, 1, J=5,0 och 9,0 Hz, ß-laktam-H), 6,8-8,2 (m, 9, ArH) och 7,85 (d, 1, J=9,0 Hz, -Ng). 7906899-5 15 B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid Titelprodukten, 906 mg, löstes i 4,6 ml metansulfonsyra.

Efter att ha fått stå 30 minuter vid rumstemperatur upparbetades reaktionsblandningen på samma sätt som beskrivits i andra stycket av ovanstående exempel 4. Att omvandling till 4'-nitrobensyl-7- fenoxiacetamido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid hade inträtt be- kräftades medelst jämförande tunnskiktskromatografi och NMR-spek- troskopi.

Exempel 8 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Till en lösning av 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klorsulfi- nyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, erhållet ur 10 g 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid och 2,68 g N-klorsuccinimid, i 400 ml toluen, sattes 3,6 ml anilin. Efter att ha fått stå 5 minuter vid rumstemperatur tvättades reaktionsbland- ningen med vatten (2 ggr) och koksaltlösning, varefter den torkades över vattenfritt MgSO4 och indunstades i vakuum till torrt till- stånd. Härvid erhölls titelprodukten; NMR (CDCl3) 6 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, sidokedje-CH2), 5,34 (s, 2, ester-CH2), 5,0-5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J=4,5 och 10,0 Hz, B-laktam-H) och 6,8-8,4 (m, 14, Arfl).

B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid 2,07 g av titelprodukten löstes i 10 ml metansulfonsyra.

Efter 30 minuter hälldes lösningen långsamt in i en kall blandning av mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och etylacetat., Etyl- acetatskiktet avskildes, tvättades med i tur och ordning vattenlös- ning av natriumbikarbonat (2 ggr), vatten (2 ggr) och koksaltlösning (2 ggr), torkades över vattenfritt MgSO4 och indunstades ivakuum till torrt tillstånd. 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metylence- fam-4-karboxylat-1-oxid (373 mg, 21%) kristalliserade ur en etyl- acetatlösning av den orena produkten.

Exempel 9 Metyl-3-metyl-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-fenylacet- amido-1-azetidinyl)-3-butenoat~ . A A. En lösning av 2,55 g (7 mmol) 4'-nitrobensyl-6-fenylacet- amidopenicillanat-1-oxid, 5,6 ml (34 mmol) N-trimetylsilylsuccinimid och 0,18 ml ättiksyra i 41 ml dimetylacetamid omrördes 3,5 timmar vid 105°C. Efter avkylning hälldes reaktionsblandningen in i en kall 7906899-5 1G v 50 ml etylacetat och 150 ml vatten. Vattenskiktet ex- i Etylacetatextrakten sammanslogs, Y blandning a traherades 2 ggr med etylacetat. tvättades med vatten, torkades över vattenfritt MgSO4 och indunsta- des i vakuum till torrt tillstånd. Härvid erhölls 3,3 g metyl-3- metyl-2-(2-N-succinimidotio-4-oxo-3-fenylacetamido-1-azetidinyl)-3- -butenoat: NMR (CDCI3) 5 1,84 (S, 3), 2,78 (s, 4, succinimido), 3,65 (s, 2, sidokedje-CH2), 3,74 (s, 3, COOCH3), 4,66 (s, 1), 5,0- -5,5 (m, 4, B-laktam-H + olefinisk CH2), 7,26 (s, 5, ArH) och 7,58 (d, 1, J=8,0 Hz,-NE).

Den enligt ovan erhållna sulfenimiden löstes i 50 ml metylen- klorid vid OOC och oxiderades med 1,48 g m-klorperbensoesyra. Efter en timme vid OOC tvättades blandningen med i tur och ordning mättad vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och koksaltlösning, var- efter reaktionsblandningen torkades över vattenfritt MgS04 och in- dunstades i vakuum till torrt tillstånd. Härvid erhölls titelpro- dukten: NMR (CDCl3) 6 1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, succinimido-H), 3,54 (s, 2, sidokedje-CH2), 3,78 (s, 3, COOCH3), 4,8-5,2 (m, 3), 5,6-5,9 (m, 1, B-laktam-H), 6,04 (d, 1, J=5,0 Hz, B-laktam-H), och 7,3 (s, 5, ArH).

B. Omvandling till exometylencefamsulfoxid' 469 mg (1 mmol) av titelprodukten löstes i 2,3 ml metansul- fonsyra. Efter 30 minuter vid rumstemperatur hälldes lösningen lång- samt in i en blandning av mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och etylacetat. Etylacetatskiktet avskildes, tvättades med i tur och ordning vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och koksalt- lösning, torkades över vattenfritt MgS04 och indunstades i vakuum till torrhet. Att omvandling till metyl-7-fenylacetamido-3-metylen- cefam-4-karboxylat-1-oxid hade inträtt bekräftades medelst jäm- förande tunnskiktskromatografi och NMR-spektroskopi.

Exempel 10 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-[2-(N,N'-dikarboetoxihydrazosulfi- nyl)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinylf-3-butenoat 5. En lösning av 10 g 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopeni- cillanat-1-oxid i 300 ml torr 1,1,2-trikloretan kokades under åter- lopp och torkades med användning av en Dean-Stark-fälla. Sedan ca 50 mlaN'lösningsmedlet hade avdestillerats, kyldes blandningen och tillsattes 6 ml dietylazodikarboxylat. Reaktionsblandningen upp- hettades i 45 minuter under âterlopp och indunstades därefter i vakuum till torrt tillstånd. Återstoden revs med hexan för avlägs- nande av överskjutande dietylazodikarboxylat. Vid ytterligare tork- 7906899-5 1% ning erhölls titelprodukten i form av en oren, gul, gummiartad massa, som icke ytterligare renades innan den omvandlades till exometylencefamsulfoxiden: NMR (CDCI3) 6 1,40 (t, 3, J=7 Hz, CHZCÉ3), 1,95 (bred s, 3), 3,8-4,7 (m, 6), 5,0-5,6 (m, 5) och 6,7-8,4 (m, 9, ArH).

B. Omvandling till exometylensulfoxid 1 gram av den från A) ovan erhållna produkten löstes i 20 ml' metansulfonsyra. Blandningen omrördes 20 minuter vid rumstempera- tur, varefter den hälldes in i en vattenlösning av natriumklorid.

Därefter extraherades vattenlösningen med 200 ml etylacetat. Etyl- acetatextraktet tvättades med vattenlösning av natriumbikarbonat, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum till torrt tillstånd. Återstoden renades medelst preparativ tunnskiktskromatografi, varvid man använde silikagelplattor, som framkallades med 90%-igt etylace- tat + bensen. Totalt isolerades 160 mg 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacet- amido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid.

Exempel 11 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-[2-ULDP-dikarbo-t-butoxihydrazosul- finyl)-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl7-3-butenoat A. På samma sätt som beskrives i exempel 10 bringades 820 ml 4'-nitrobensy1-6-acetamidopenicillanat-1-oxid att reagera med 465 mg di-t-butylazodikarboxylat till bildning av titelprodukten: NMR (CDCI3) 0 6 1,50 (s, 18, t-butyl) 1,90 (bred s, 3), 2,00 (s, 3, CQ3-ÉNH-), 5,40 (s, 2, ester-CH2), 5,0-6,0 (m, 5) och 7,6-8,4 (m, 4, Arfl).

B. Omvandling till exometylensulfoxid @Titelprodukten från A) löstes i 15 ml metansulfonsyra och hälldes efter 10 minuter vid rumstemperatur in i en mättad vattenlös- ning av natriumklorid. Vattenlösningen extraherades med etylacetat.

Det organiska extraktet tvättades med en vattenlösning av natrium- bikarbonat, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum till torrt tillstånd. Vid kromatografisk rening av återstoden erhölls 90 mg (12%) 4'-nitrobensyl-7-acetamido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid: O _ NMR (CDCl3) 6 2,04 (s, 3, C§3åNH-), 3,66 (bred s, 2, C2-H), 4,90 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,26 (s, 3, C4-H + ester-CH2), 5,45, 5,74 (2 s, 2, =CH2), 5,92 (dd, 1, J=4,0 och 8,0 Hz, C7-H), 6,97 (d, 1, J=8,0 Hz, -Ng) och 7,4-8,4 (m, 4, ArH). 7906899-5 18 Exempel 12 2',2',2'-trikloretyl-7-(2-tienylacetamido)-3-metylencefam-4- -karboxylat-sulfoxid En lösning av 1 g 2',2',2%trikloretyl-6-(2-tienylacetamido)- -penicillanat-1-oxid och 525 mg di-t-butyl-axodikarboxylat i 50 ml 1,1,2-trikloretan upphettades 45 minuter under återlopp. Reaktions- blandningen kyldes sedan och indunstades till torrhet i vakuum. Den sålunda erhållna återstoden löstes i metansulfonsyra, och efter 15 minuter vid rumstemperatur hälldes den sura lösningen in i en mättad vattenlösning av natriumklorid. Vattenlösningen extraherades med etylacetat. Det organiska extraktet tvättades med natriumbikarbonat- lösning, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum till torrt till- stånd. Härvid erhölls 72 mg (7%) av titelprodukten: NMR (CDCI3) 6 2,87 (bred s, 2, C2-H), 3,75 (s, 2, sidokedje-CH2), 4,80 (s, 2, ester-CH2), 5,28 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,46, 5,77 (2 s, 2, =C§2), 5,90 (dd, 1, J=4,0 och 8,0 Hz, C7-H) och 6,8-7,3 (m, 3, ArH).

Exempel 13 4Lnitrobensyl-3-metyl-2-[N,N'-dibensoylhydrazosulfinyl)-4-oxo- -3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat ' A. I enlighet med samma förfarande som beskrivits i exempel 10 bringades 10 g 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid att reagera med 7,8 g dibensoyldiimid i torr 1,1,2-trikloretan.

B. Omvandling till exometylensulfoxid 1 g av den icke-renade produkten från A) ovan löstes i 20 ml metansulfonsyra. Efter 20 minuter hälldes blandningen in i 300 ml mättad vattenlösning av natriumklorid. Vattenlösningen extraherades med 200 ml etylacetat, och det organiska extraktet tvättades med natriumbikarbonatlösning, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum till torrt tillstànd. Föreningen 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido- -3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid (90 mg, 40%) isolerades medelst _preparativ tunnskiktskromatografi.

Exempel 14 4-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. 14,8 g acetylhydrazid sattes till en lösning av 4'-nitro- bensyl-3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidi- nyl)-3-butenoat, vilken hade rumstemperatur och vilken framställts av 50 g 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid och 15 g N-klorsuccinimid i 1000 ml 1,1,2-trikloretan. Efter ca 30 minuters omrörning vid rumstemperatur tvättades reaktionsblandningen 3 ggr 7906899-5 19 med 500 ml portioner av mättad natriumkloridlösning, varefter den (torkades (MgSO4) och indunstades till torrt tillstånd i vakuum. Återstoden löstes i acetylacetat. Efter det att produkten fått stå i kylskåp kristalliserade 29,7 g (52%) av titelprodukten: NMR (CDC13) O 6 1,94 (S, 6, CEBÉ- + allylisk C§3), 4,65 (s, 2, sidokedje-CH2), 4,9-5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, ester-CH2) och 6,8-8,4 (m, 9, ArH).

B. Omvandling till exometylensulfoxid 2 g av titelprodukten löstes i 20 ml metansulfonsyra. Efter 15 minuter vid rumstemperatur hälldes den sura lösningen in i en separeringstratt, som innehöll 200 ml etylacetat, 250 ml mättad natriumkloridlösning och 250 ml mättad natriumbikarbonatlösning.

Det organiska skiktet avskildes, tvättades med natriumbikarbonat- lösning, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum till torrt till- stånd. Återstoden löstes i minsta möjliga mängd etylacetat, och sedan reaktionsblandningen fått stå kristalliserade 879 mg (51%) 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid.

Exempel 15 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-karbometoxihydrazosulfinyl-4-oxo- - 3-fenoxiacetatido-1-azetidinyl) - B-butenoat 5. I enlighet med de förfaranden, som beskrives i exempel 14, bringades karbometoxihydrazid, 4,5 g, att reagera med den ur 15 g 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid erhållna sulfi- nylkloriden till bildning av titelprodukten i form av en gul, gummi- artad massa: NMR (CDCI3) 6 1,92 (bred s, 3), 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, sidokedje-CH2), 4,8-5,6 (m, 7, ester-CH2, B-laktam-H, olefiniska H) och 6,7-8,4 (m, 9, Arfl).

B. Omvandling till exometylensulfoxid På samma sätt som beskrivits i andra stycket av exempel 14 cykliserades 640 mg av titelprodukten i 10 ml metansulfonsyra, var- vid man erhöll 240 mg (45%) 4'-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metylen- cefam«-4-karboxylat-1;oxid.

Exempel 16 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfinyl-4- -oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat §. På generellt samma sätt som beskrivits i exempel 14 bringades 18 g tosylhydrazid att reagera med den ur 30 g 4'-nitroben- syl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-1-oxid framställda sulfinylkloriden till bildning av titelprodukten i form av en gulfärgad, gummiartad massa, som icke kristalliserade.

Claims (3)

7906899-5 20 g. I enlighet med det i andra stycket av exempel 14 beskrivna förfarandet bringades titelprodukten att cyklisera i 150 ml metansul- fonsyra, till bildning av 7,0 g (23%) 4Lnitrobensyl-7-fenoxiacetamido- -3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid. Exempel 17 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacet- amido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Till en lösning av 5 g 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat i toluen satteseæilösning av 5 g natriumcyanat i 100 ml vatten. Efter det att reaktionsblandningen hållits vid rumstemperatur i en timme avskildes den organiska fasen och torkades (MgSO4), varefter den indunstades i vakuum till torrhet. Härvid erhölls en blandning av titelprodukten och 4'-nitrobensyl-6-fenoxiacetamidopenicillanat-sulfoxid. För titelprodukten gäller: NMR (CDCI3) ö 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, sido-' « O kedje-Cgz + ëN§2), 4,88 (d, 1, J=4,5 Hz, B-laktam-H), 5,0-5,5 (m, 5), 5,72 (dd, 1, J=4,5 och 9,0 Hz, B-laktam-H), 7,74 (d, 1, J=9,0 Hz, Ng) och 6,9-8,4 (m, 9, ArH). Analys Beräknat för C23H24N4O8S: C 53,48; H 4,68; N 10,85; 0 24,78; S 6,21 Funnet: C 53,69; H 4,77; N 10,62; S 5,90 B. Omvandling till exometylensulfoxid Pâ samma sätt som beskrives i andra stycket av exempel 14 cykliserades titelprodukten i metansulfonsyra till bildning av 4'- -nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metylencefam-4-karboxylat-1-oxid. P a t e n t k r a v

1. Sulfinylazetidinonföreningar avsedda för framställning av 3-metylencefamsulfoxider med formeln 3 .gvn n 101 7906899-5 ,21. där R' betecknar en väteatom eller en grupp R enligt nedan, och där R1 a v att de har formeln har den nedan angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a d e 0 ll R1 \ /sx /"“'N ° (11) COOR där R betecknar en karboxylsyragruppen skyddande grupp; R1 betecknar ftalimido, fenoxiacetamido, fenylacetamido, acetamido eller 2-tienyl- acetamido; och X betecknar hydroxi, isopropyltio, tert-butyltio, metoxi, mentyloxi, anilino, N-succinimido, N,N'-dikarboetoxihydrazo, N,N'-dikarbo-tert-butoxihydrazo, N,N'-dibensoylhydrazo, acetylhydrazo, karbometoxihydrazo, totylsulfonylhydrazo eller amino.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R betecknar metyl, t-butyl, bensyl, 4-metoxibensyl, C2-C4-alkanoyl- oximetyl, 2-jodetyl, 4-nitrobensyl, difenylmetyl (benshydryl), fena- cyl, 4-halogenfenacyl, dimetylallyl, 2,2,2-trikloretyl, tri-(C1-C3- -alkyl)-silylellersuccinimidometyl.

3. Föreningen enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den utgöres av någon av följande föreningar: 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ftalimido-1-aze- tidinyl)-3-butenoat; metyl-3-metyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ftalimido-1-azetidinyl)- -3-butenoat; _ 4'-nitrobensyl-3-metyl-2 -(2-isopropyltiosulfinyl-4-oxo-3- -fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-t-butyltiosulfinyl-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-metoxisulfinyl-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; metyl-3-metyl-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-fenylacet- amido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 7906899-5 i n-»I 0 " 22 4F-nitrøbensyl-3-metyl-2-(2-mentyloxisulfiny1-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-øxo-3- -fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-karbometoxihydrazosulfinyl-4-oxo- -fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfinyl-4- -oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat; 4'-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-aminosulfin§l-4-oxo-3-fenoxiacet- amido-1-azetidinyl)-3-butenoat.