JPS606960B2 - ３―メチレンセフアムスルホキシドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ペニシリンおよび最近のセフアロスポリン類は高度の抗
菌作用を有し、人体における感染症の治療に中広く用い
られている。

多くの研究は、より活性な８−ラクタム抗生物質を見し
、出す、というこれらの化合物の化学修飾に直接向けら
れている。ペニシリン化合物のＣ６ーァシルァミノ置換
基およびセフヱム化合物のＣ７−アシルアミノ置換基と
Ｃ３一置換基の置換に関する多くの研究がなされている
。最近、Ｒ．Ｒ．ＣｈａｕｖｅｔにおよびＰ．ＡＰｅｎ
ｎｉｎｇｏｎは７−アミノデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸の製造における３−メチレンセフアムの使用およ
びその生物学的活性誘導体〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
３８，２９９４（１９７３）〕および新規３ーメトキシ
および３ーハロセフェムの製造における３ーメチレンセ
フアムの使用について報告している〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓ比．，９６，４９８６（１９７４）〕。

いずれの場合も、３−メチレンセフアム中間体は、セフ
アロスポラン酸をチオウレア、チオ安息香酸、キサント
ゲン酸エチルカリウム、チオ硫酸ナトリウムのような硫
黄求核試薬と反応させてＣ３−（置換）チオメチルセフ
ヱム誘導体を得、この誘導体を更にエタノール水溶液中
でラネーニツケルと、あるし、はギ酸−ジメチルホルム
アミド中で亜鉛と反応させると得られる。中間体として
の３ーメチレンセファム類を新規セファム抗生物質に変
換する可能性は、容易に利用でき、しかも経済的な原料
物質から得られる化合物の製法の研究を促進した。本発
明は、アゼチジノンスルフィン酸誘導体およびこの種の
化合物から３ーメチレンセフアムスルホキシドを得る方
法に関する。更に詳述すると、本発明は、フリーデルク
ラフト触媒もしくは置換カチオン形成剤を用いてペニシ
リンスルホキシドから誘導された単環アゼチジノンー２
一スルフィニルハラィドおよびそのスルフィン酸誘導体
の分子内環化に関する。本発明は、 （式中、×は後記） で表わされるアゼチジノンスルフィン酸誘導体および抗
生物質の製法における中間体の可能性がある３−メチレ
ンセフアムスルホキシドの製法に関する。

３ーメチレンセフアムスルホキシドは、アゼチジノンス
ルフィン酸類あるいは対応するアゼチジノンスルフイニ
ルハライド（Ｘ＝ハロゲン）を、フリーデルクラフト触
媒もしくは置換カチオン形成剤のような化合物と反応さ
せて環化すると得られる。

本発明工程においては、 式 で表わされる化合物をルイス酸型フリーデルクラフト触
媒、プレンステッドプロトン酸型フリーデルクラフト触
媒あるいは置換カチオン形成剤と無水不活性有機溶媒中
で反応させ、あるいは有機プレンステッド酸に溶解する
と、式 で表わされる３−メチレンセフアム化合物を得る。

上式においては、Ｒはカルボン酸保護基を、Ｒ′はＲも
しくは水素を、Ｒ，は｛１｝式 で示されるィミド基を（但し、Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルケ
ニレン、１，２ーフエニレンもしくは１，２ーシクロヘ
キセニレンを表わす）、■ 式 Ｒ３一ＣＯ−ＮＨ−
で示されるアミド基を〔但し、Ｒ３は｛ａ’ 水素、Ｃ
，一Ｃ３アルキル、ハロメチルもしくは３−（２ークロ
ロフエニル）一５−メチルイソオキサゾールー４ーイル
；｛ｂ）ペンジルオキシ、４ーニトロベンジルオキシ、
２，２，２ートリクロロエトキシ、ｔーブトキシもしく
は４ーメトキシベンジルオキシ；｛ｃ’基衣″（Ｒ″は
１，４−シクロヘキサジヱニル、フェニルあるいは１一
２個のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、Ｃ，一Ｃ３アルキル、Ｃ，一Ｃ４ア
ルコキシで置換されたフェニルを表わす）；【ｄ）式
Ｒ″−（０）ｍ−ＣＨ２一 で示されるアリールアルキ
ル基（Ｒ″は前記と同意義を有し、ｍは０もし〈は１で
ある）；または岬式 で示される置換ァリールァルキル基（Ｒ…は前記虫″、
Ｗは保護ヒドロキシあるいは保護アミノを表わす）；を
表わすものとする。

〕、｛３｝式 で示されるィミド基を（但し、Ｒ‘′およびｍは前記と
同意義を有し、Ｒ′２はＣ，一Ｃ３アルキル、Ｃ，一Ｃ
６ハロアルキル、Ｃ，一Ｃ３アルコキシもしくはトリク
ロロェトキシを表わす。

）、あるいは■式で示されるィミダゾリジニル基を（但
し、Ｒ″は前記と同意義を有し、Ｙはアセチルあるいは
ニトロソを表わす。

）表わす。

また、Ｘは‘１）ハロゲンを； ■ 式 −ＯＲ４で示される基を（但し、Ｒ４は水素、
Ｃ，一Ｃ，。

アルキル、アリール（Ｃ．−Ｃ３アルキル）もしくはＣ
，一Ｃ，。ハロアルキルを表わす。）；‘３’ 式−Ｓ
Ｒ５で示される基を（但し、Ｒ５はＣ，一Ｃ６アルキル
、アリールもしくはアリール（Ｃ．−Ｃ３アルキル）を
表わす。

）；あるいは【４１ 式 で示される基を｛但し、 ‘ａ｝ Ｒ６およびＲ７は水素を表わすか、その一方が
Ｒ′′（Ｒ″は前記と同意義を有する）あるいは一ＮＨ
Ｒ８（Ｒ８はアミノカルボニル、Ｃ，一Ｃ３アルキルア
ミノカルボニル、Ｃ，一Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ
，一Ｃ３アルキルカルボニルもしくはトシルを表わす）
を表わし、（ｂ）Ｒ６は−Ｃ〇〇Ｒ９もし〈は−Ｃ〇Ｒ
９、Ｒ７は−ＮＨＣ〇〇Ｒ９もしくは−ＮＨＣ〇Ｒ９（
Ｒ９はＣ．−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表わす）
を表わし、または‘ｃ’Ｒ６，Ｒ？およびこの両基が結
合している窒素原子が互いに結合して式で示されるィミ
ド基（Ｒ２は前記と同意義を有する）を表わす。

また、Ｒ６が−ＣＯＯＲ９もし〈は−ＣＯＲ９を、Ｒ７
が一ＮＨＣＯＯＲ９もし〈は−ＮＨＣＯＲ９を表わす場
合、Ｒ３は前記のものの他更にＲ処Ｃ＆−で示される複
素環アリールメチル基を表わし、Ｒ肌は２ーチェニル、
３ーチエニル、２ーフリル、３ーフリル、２−チアゾリ
ルもしく５ーイソオキサゾリルを表わす。

｝：わす。

また、×が臭素を表わす場合、Ｒ，は式で示されるィミ
ド基を表わし、置換カチオン形成剤もしくはルイス酸が
用いられている場合、Ｘはハロゲンを表わす。

更に、Ｒが酸に対して不安定なカルボン酸保護基を表わ
す場合、生成物は３−メチレンセフアムー４ーカルボン
酸スルホキシドである。本発明は、 式 〔式中、Ｒ，，Ｒおよび×は前記と同意義を有するが、
Ｘはハロゲンあるいは（但しＲ６は−ＣＯＯＲ９もしく
は−ＣＯＲ９を、Ｒ７は−ＮＨＣＯＯＲ９もしくは−Ｎ
ＨＣＯＲ９を表わすものとする）以外の基を表わすもの
とする〕で示される化合物に関する。

本発明の前記定義において、．いＣ，一Ｃ３アルキル″
はメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル
を、いハロメチルｒはクロロメチル、ブロモメチルもし
くはヨードメチルを意味する。

Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルキレンを表わす場合のィミド基に
はマレインイミド、３ーエチルマレインイミド、３，４
ージメチルマレインイミドなどがあり、Ｒが１，２−シ
クロヘキセニレンもしくは１，２−フェニレンを表わす
場合は各々３，４，５，６ーテトラヒドロフタルイミド
もしくはフタルィミドを表わす。前記定義においてＲ″
が置換フェニル基を表わす場合、Ｒ″の具体例としては
次のものがあげられる。

４ークロロフエニル、２，６ージク。

ロフエニル、２，５ージクロロフエニル、３軒 ４ージ
クロロフエニル、３ークロロフエニル、３ーブロモフエ
ニル、４ーブロモフエニル、３，４ージブロモフユニル
、３ークロロー４ーフルオ。フエニル、２−フルオロフ
ェニルなどのモノもし〈はジ置換ハロフエニル；４ーベ
ンジルオキシフエニル、３ーベンジルオキシフエニル、
４一ｔーブトキシフヱニル、４ーテトラヒドロピラニル
オキシフエニル、４一（４一ニトロベンジルオキシ）フ
エニル、２−フエナシルオキシフエニル〜 ４ーベンズ
ヒドロキシフエニル、４ートリチルオキシフエニルなど
の保護ヒドロキシフェニル：３川ニトロフエニル、４ー
ニトロフエニルなどのニトロフエニル；４ーシアノフエ
ニルなどのシアノフエニル；４−メチルフエニル、２，
４ージメチルフエニル、２ーエチルフエニル、４一イソ
プロピルフエニル、４−エチルフエニル、３一ｎープロ
ピルフェニルなどのモノもしくはジアルキル置換フェニ
ル；２，６ージメトキシフエニル、４ーメトキシフエニ
ル、３−エトキシフエニル、４−インプロポキシフエニ
ル、４一ｔーブトキシフエニル、３ーエトキシ−４−メ
メトキシフエニルなどのモノもしくはジアルコキシフエ
ニル。同様に、Ｒ″が異なった置換基を有するジ置換フ
ェニル基を表わす場合の具体例には、３−メチルー４ー
メトキシフヱニル、３ークロロ−４ーベンジルオキシフ
エニル、２ーメトキシー４−フロモフエニル、４ーエチ
ルー２−メトキシフエニル、３ークロロー４ーニトロフ
エニル、２−メチル−４ークロロフエニルなどがある。

前記定義において用いたい保護ァミノ″とは、ｔーブト
キシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボ
ニル、４ーメトキシベンジルカルボニル、４ーニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２，２，２ートリクロロエト
キシカルボニル、あるいはアセト酢酸メチルで形成され
た１−カルボメトキシー２ーブｏベニルなど、通常使用
するアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。

同様に、Ｊ．Ｗ．Ｂａれｏｎ著いＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ＩｎＣｈ鱗ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ″，Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍｃ０ｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｉｅｎｕ
ｍＰｒｅｓｓ，ＮｅＷＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，
第２章に記載されているアミ／保護基も適する。また、
ぃ保護ヒドロキシ″とは、ホルミルオキシ、クロ０アセ
トキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリ
チルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、トリメチルシ
リルオキシ、フエナシルオキシ、ｔープトキシ、メトキ
シメトキシ、テトラヒドロピラニルオキシなど、ヒドロ
キシル基で形成された容易に開裂し得る基を意味する。
同機に、Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ著いＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｌｎ功鱗ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒゾ、同
上、第３章に記載されているヒドロキシ保護基もぃ保護
ヒドロキシ″に含まれる。更に、い保護カルボキシ″と
は、化合物の他の官能基において反応が実施される間、
カルポン酸の官能性を保護するために通常用いられるカ
ルボン酸保護基によって保護されたカルボキシ基を意味
する。

この種の保護されたカルボキシ基は加水分解もしくは水
素化分解によって容易に対応するカルボン酸に開裂する
。カルボン酸ヱステル保護基の具体例としては、メチル
、ｔ−ブチル、ベンジル、４ーメトキシベンジル、Ｃ２
−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、２ーヨ−ドエチル、
４−ニトロベンジル、ジフエニルメチル（ベンズヒドリ
ル）、フエナシル、ｐーハロフエナシル、ジメチルアリ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、スクシンィミドメ
チルおよび同様なェステル形成基があげられる。また、
Ｅ．Ｈａｓｌａｍ著”ＰｒｏにｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔひ″、同上、第５章
に記載されている基もカルポキシ保護基として適する。
このようなェステル形成基の諸性質は、形成された特定
のェステルが、後記の比較的酸性反応条件下で安定であ
る限り、他の点で限定されるものではない。本発明の原
料物質であるアゼチジノンスルフイン酸誘導体が、酸に
対して不安定なカルボキシ保護基、例えば４−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、ｔーブチルあるいはトリ（
Ｃ，一Ｃ３アルキル）シリルなどによって保護されてい
る場合、本発明の環化による生成物は３−ェキソメチレ
ンセフアム酸スルホキシドである。

同様に、原料物質が同じような、酸に対して不安定なヒ
ドロキシもしくはアミノ保護基を有する場合、これらの
基は本環化工程の酸性条件下において除去されるであろ
う。本発明工程の反応条件下で酸に対して不安定な保護
基が除去されることは、本発明の特徴となるものではな
い。本発明工程の原料物質であるアゼチジノンの保護基
は、中間体であるアゼチジノンスルフィニルハロゲン化
物が製造される間、先駆物質であるペニシリンスルホキ
シドを保護するために必要である。従って保護基の第一
目的は、原料物質の製造工程において反応性の官能基を
保護することである。保護基の性質は本工程に制限され
るものではない。酸に対して不安定な保護基を用いても
ヱキソメチレンセフアムスルホキシドの収率に著しい減
少は認められない。このような場合、唯一の相違は、生
成物がセフアムェステルではなく、セフアム酸であると
いうことである。後に本発明の生成物であるェキソメチ
レンセフアムスルホキシドをさらに変換する必要がある
ので、これらの生成物の活性な官能基を環化工程中保護
しておくことが好ましい。保護基としては、酸に対して
安定なものが好ましい。例えば、カルボン酸ェステル保
護基としてはメチル、２ーヨードエチル、４ーニトロベ
ンジル、４ーハロフエナシルおよび２，２，２−トリク
ロロエチルが好ましい。前記定義において、ヒドロキシ
、アミノおよびカルボキシ保護基は余すところなく定義
されているわけではない。

このような基の機能は、所望の生成物が製造される間、
反応性の官能基を保護し、分子の他の部分を損うことな
く除去され得ることである。このような保護基はこの分
野で数多く知られており、本発明化合物の製造に他の基
を同等に応用することもできる。従って本明細書には、
い保護基″に関しては新規性も発明性も述べられていな
い。前記アシルアミノ基Ｒ３ＣＯＮＨ−の具体例として
はホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブ
チルアミド、２ーベンテノイルアミド、クロロアセトア
ミド、ブロモアセトアミド、５一ｔ−ブトキシカルポニ
ルアミノー５一ｔ−ブトキシカルボニルバレルアミドな
どがあげられる。

また、特定のアシルアミノ基Ｒ″ＣＯＮＨ−の具体例と
してはペンズアミド、２，６ージメトキシベンズアミド
、４−クロロベンズアミド、４ーメチルベンズアミド、
３，４ージクｏｏベンズアミド、４ーシア／ペンズアミ
ド、３−フロモベンズアミド、３−ニトロベンズアミド
などがあげられる。同様に、Ｒ３がＲ″（０）ｍＣＨ２
−でｍが０を表わす場合のアシルアミノ基Ｒ３ＣＯＮＨ
−の具体例としては、シクロヘキサー１，４−ジエニル
アセトアミド、フエニルアセトアミド、４ークロロフエ
ニルアセトアミド、３−メトキシフエニルアセトアミド
、３ーシアノフエニルアセトアミド、３−メチルフエニ
ルアセトアミド、４ーフロモフヱニルアセトアミド、４
ーヱトキシフエニルアセトアミド、４ーニトロフエニル
アセトアミド、３，４ージメトキシフエニルアセトアミ
ドなどが；ｍが１である場合のアシルアミノ基としては
、フェノキシアセトアミド、４ーシアノフエノキシアセ
トアミド、４ークロロフエノキシアセトアミド、３，４
ージクロロフエノキシアセトアミド、２ークロロフエノ
キシアセトアミド、４−メトキシフエノキシアセトアミ
ド、２ーエトキシフエノキシアセトアミド、３，４ージ
メチルフエノキシアセトアミド、４ーイソプロピルフエ
ノキシアセトアミド、３ーシアノフエノキシアセトアミ
ド、３ーニトロフェノキシアセトアミドなどの置換フェ
ノキシアセトアミド基があげられる。

また、Ｒが置換アリールアルキル基 でＷが保護ヒドロキシを表わす場合のアシルアミ／基の
具体例としては、２−ホルミルオキシ−２一フエニルア
セトアミド、２−ペンジルオキシ−２一（４ーメトキシ
フエニル）アセトアミド、２一（４−ニトロベンジルオ
キシ）−２−（３−クロロフエニル）アセトアミド、２
ークロロアセトキシ−２一（４−メトキシフエニル）ア
セトアミド、２ーベンジルオキシー２一フエニルアセト
アミド、２−トリメチルシリルオキシー２一（４ークロ
ロフエニル）アセトアミド、２ーベンズヒドリルオキシ
ー２一フエェルアセトアミドなどが、Ｗが保護アミノ基
を表わす場合のアセトアミド基としては２−（４ーニト
ロベンジルオキシカルボニルアミ／）−２−（２ーチエ
ニル）アセトアミド、２一（２，２，２ートリクロロエ
トキシカルボニルアミノ）一２一フエニルアセトアミド
、２−クロロアセトアミドー２−（１，４−シクロヘキ
サジエンー１ーイル）アセトアミド、２一（４ーメトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ）一２−（４−メト
キシフエニル）アセトアミド、２−ペンズヒドリルオキ
シカルボニルアミノー２一（３−チエニル）アセトアミ
ド、２一（１−力ルボメトキシー２−プロベニル）アミ
ノ−２−フエニルアセトアミドなどがあげられる。

Ｒ，が式 で示されるィミド基を表わす場合の具体例としては、Ｎ
ーアセチル−Ｎ−フエニルアセチルアミノ、Ｎ−トリク
ロロエトキシカルボニル−Ｎーフエノキシアセチルアミ
／、ＮープロポキシカルボニルーＮ一（４ークロロフエ
ノキシ）アセチルアミノあるいはＮ−く２ープロモアセ
チル）−Ｎ−フェノキシアセチルアミノがあげられる。

また、Ｒ３が複秦環アリールメチルＲ肌−ＣＨ２一を表
わす場合のアシルアミノ基Ｒ３ＣＯＮＨ−の具体例とし
ては、２一チェニルアセトアミド、３−チエニルアセト
アミド、２ーフリルアセトアミド、式で示される２ーチ
アゾリルァセトアミドまたは式で示される３−（２−ク
ロロフエニル）一５ーメチルイソオキサゾール−４−イ
ルアミドなどがあげられる。

Ｒ，が式 で示されるィミダゾリジニル基を表わす場合の具体例と
しては、２，２−ジメチル−３ーニトロソー５ーオキソ
−４ーフヱニル−１ーイミダゾリジニル、２，２ージメ
チルー３ーニトロソ−５−オキソ−４一（４ーベンジル
オキシフエニル）−１一／「ミダゾリジニル、２，２ー
ジメチル−３−アセチルー５ーオキソー４一（１，４−
シクロヘキサジエン−１ーイル）一１ーイミダゾリジニ
ル、２，２−ジメチル−３ーニトロソー５−オキソ−４
一（２−チエニル）一１ーイミダゾリジニルなどの置換
イミダゾリジニルがあげれる。

一般に、本発明工程は、ペニシリンスルホキシドから導
かれるアゼチジノン２ースルフィン酸誘導体の環化反応
に関し、この反応はフリーデルクラフト型触媒によって
ひきおこされるアゼチジノン環上のスルフィニルとオレ
フィン官能基の分子内反応である。

この分子内アルキルスルフィン化反応はフリーデル・ク
ラフトアシル化反応に類似しており、カルボキシル基の
代わりにスルフィニル基が存在し、また、生成物として
ケトンの代わりにスルホキシドが生じる。文献には、少
なくとも三つのフリーデルクラフト型スルフィニル化反
応が記載されており、特に、芳香族を分子内アレンスル
フィン化してジアリールスルホキシドを得る反応につい
て報告されている〔Ｃ．ＣｏｍｂｔａｎｄＪ．Ｆｒｅｎ
ｋｉｅｌ ，Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９，
５５７（１９３４）；ＧｏｒｇｅＡＯｌａｈａｎｄＪｕ
ｎＮｉｓｈｉｍｍａ，Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，
１２０３（１９７３）；ＩＭｉｎ ＢＤｂｕｇｌａｓｓ
ａ中 筋ｓｉＩ Ｓａｉｄ Ｆａｒａｈ，Ｊ，０ｒｇ
，Ｃｈｅｍ．，２３８０５（１９斑）〕。類似した反応
で、アルキルもしくはアリールスルフエニルクロリドを
芳香族炭化水素と塩化アルミニウム触媒の存在下で反応
させるとチオェーテルを高収率で得る〔日．Ｂｒｊ口ｉ
ｎｇｅｒａｎｄＭ．いｎ鮒ｅＣｋ，茂ｒ．，８６，５５
７（１９５３）〕。アルキルもしくはアリールスルホン
酸クロリドと芳香族を反応させてスルホンを得る反応は
より広範囲に研究されている〔Ｇｏｒｇｅ０１ａｈ著ｕ
ＦｎｅｄｅＩ Ｃｒａ“ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，ｐ．１２２一１
２３，１４６，５０７〕。以下に記載するような分子内
アルキルスルフイニル化は今まで報告されていない。し
かし、カルポン酸およびその誘導体をフリーデルクラフ
ト触媒と反応させて環状ケトンを得る分子内環化反応は
化学文献などに報告されている〔Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓ．
Ｊｏｈｎｓｏｎ著ｕＣｒ鉾ｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ船〃
，Ｒｏ舞ｒ Ａ船ｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅ船．，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅＷ
Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９４４、第４章ｐ．１３０−１
７７；いＦｒｉｅｄｅＩＣｒａｆｔｓＣｈｅｍｉｓｔび
″ を参照〕。本発明においては反応条件、溶媒、触媒
を含む通常のフリーデルクラフトアシル化工程を、一般
に本発明のアゼチジノンスルフイニルハライドおよびそ
のスルフィン酸議導体の分子内環化に十分応用できると
いうことが認められた。本発明化合物の原料物質である
アゼチジノンスルフィニルハラィドは、対応する公知ペ
ニシリンスルホキシドェステルを高温において腸性ハロ
ゲン源として作用する試薬、好ましくはＮ−クロロスク
シンイミド（ＮＣＳ）のようなＮーハロイミドと反応さ
せると得られる。

６−ィミドベニシリンスルホキシドエステルをスルフリ
ルハライドと反応させて対応するスルフィニルハラィド
‘こ変換する工程はすでに報告されている〔Ｓ．Ｋｕｋ
ｏｌｊａａｎｄＳ．Ｒ．Ｌａｍｍｅｒｔ，Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．，１２，６７−６８（１９７３）〕。

本発明化合物の原料物質であるスルフイニルクロリドは
一般に、ペニシリンスルホキシドヱステルを無水不活性
有機溶媒中、好ましくは１，１，２−トリクロロエタン
あるいはトルエン中で約１．１当量のＮ−クロロスクシ
ンイミドと約７０一１２ぴ○（好ましい温度は主にＣ６
−置換基の性質に依存する）において反応させると得ら
れる。Ｃ６ーィミドベニシリンスルホキシドの変換は通
常７０−１００午○で成し遂げられ、また、わずかに高
い温度１００一１２０℃はＣ６−アシルアミノベニシリ
ンスルホキシドからスルフィニルハラィドを得るのに好
ましい。好ましい反応温度における反応は、通常４５一
９０分で完了する。スルフィニルハライドの先駆物質で
あるペニシリンスルホキシドェステルは、セフェム化合
物の製法によく用いられる公知もしくは容易に入手し得
る化合物のいずれかであり、公知７ーアシルアミノおよ
び７ーイミドベニシリン酸を‘１｝ェステル化し、‘２
’メタクロロ過安息香酸あるいは過ヨウ素酸ナトリウム
で酸化することによって製造される。本発明化合物の原
料物質アゼチジノンスルフィニルハラィドを製造する具
体例として以下に４′ーニトｏベンジル３ーメチルー２
一（２−クｏｏスルフイニル−４−オキソ−３−アセト
アミドー１ーアゼチジニル）−３ーブテノェートの製法
を要約的に記載する。

６ーアセトアミドベニシリン酸４′ーニトロベンジル・
１−オキシド（耳ｈｍｏｌｅ）をトルエン２００の【に
溶かした溶液を加熱還流し、トルェン約２０の‘を鷹液
から蒸留することによって共沸乾燥する。

混液を素早く冷却してＮ−クロロスクシンィミド（５．
８ｈｍｏｌｅ）を加え、９０分間還流して室温に冷却し
、炉遇する。減圧下に炉液から溶媒を留去すると４−ニ
トロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスルフイニ
ル−４−オキソー３−アセトアミド−１−アゼチジニル
）−３−ブテノェートが泡状物質として得られる。この
ようにして得られたアゼチジノンスルフィニルハラィド
は、精製することなく、本発明の環化工程に直接用い得
る。

実際に、アゼチジノンスルフイニルハラィドの製造にお
ける最終反応液にフリーデルクラフト触媒を直接加える
ことはいましばである。ペニシリンスルホキシドェステ
ルをＮＣＳと反応させてアゼチジノンスルフイニルクロ
リドを製造する反応工程にならって、炭素６位にィミド
基を有するペニシリンスルホキシドェステルをＮ−プロ
モスクシンィミド（ＮＢＳ）と反応させると対応するア
ゼチジノンスルフィニルブ。

ミドを製造し得る。この変換の反応条件は、ＮＣＳを用
いてスルフィニルクロリドを得る際の前記反応条件と同
じである。前記アゼチジノンスルフィニルクロリドおよ
び対応するアゼチジノンスルフィニルブロミド‘ま、以
下に詳述する環化剤に対して同様な化学的反応性を示す
。式 （式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義を有する）で示さ
れる本発明化合物アゼチジノンスルフィン酸は、一般に
、対応するスルフィニルハラィドの酢酸エチル溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液と室温において約１時間スラリー
状にすると得られる。

スルフィン酸塩を含む水層を分離して酢酸エチルで洗浄
し、酢酸エチルを層積して酸性化し有機層を分離して食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に
蒸発乾団すると〜スルフィン酸は一般に無色無定形の固
体として得られる。本発明のスルフィン酸の具体例とし
ては次のようなものがあげられる。４′ーニトロベンジ
ル３ーメチルー２一（２ースルフイノ−４ーオキソー３
ーフエニルアセトアミドー１−アゼチジニル）一３ーブ
テノヱート、２，２，２′ートリクロロエチル３ーメチ
ルー２一（２−スルフイノ−４ーオキソー３−アセトア
ミドー１ーアゼチジニル）−３ーブテノエート、２−ヨ
ードエチル３ーメチルー２一（２−スルフイノ−４−オ
キソ−３ークロロアセトアミド一１ーアゼチジニル）一
３−ブテノエート、４ーメトキシベンジル３ーメチルー
２一（２ースルフイノー４−オキソー３ーフタルイミド
ー１−アゼチジニル）一３ーブテノエート、ｔーブチル
３−メチル−２−〔２ースルフイノ−４ーオキソー３一
（２ーフロモアセトアミド）一１−アゼチジニル〕一３
ーブテノエート、ペンズヒドリル３ーメチルー２−〔２
−スルフイノー４−オキソ−３一（４ークロロフエノキ
シアセトアミド）−１ーアゼチジニル〕一３−ブテノヱ
ート、４′−ニトロベンジル３−メチル一２−〔２ース
ルフイノー４ーオキソー３一（４ｍニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−１−アゼチジニル〕−３ーブテ
ノエート、２，２′，２ートリクロロエチル３−メチル
−２一〔２−スルフイノー４ーオキソー３一（２，２ー
ジメチルー３−ニトロソー５−オキソー４−フエニルー
１−イミダゾリジニル）一１ーアゼチジニル〕一３ーブ
テノエート、２ーヨードエチル３ーメチルー２一〔２−
スルフイノ−４−オキソー３ーアセトアミドー１ーアゼ
チジニル〕‐３ーブテノエート、４ーニトロベンジル３
ーメチルー２一〔２ースルフイノー４−オキソ−３−（
４ークロｏベンズアミド）一１−アゼチジニル〕一３ー
ブテノエ−ト。

スルフィン酸ヱステル、チオスルフイン酸ェステル、カ
ルボン酸−スルホン酸混合無水物、スルフインアミドお
よびスルフィンィミド誘導体など、アゼチジノンスルフ
ィニルハラィドの誘導体は、本発明のスルフィン酸およ
びその先駆物質であるスルフィニルハライドから製造し
得る。

このような誘導体は、カルボン酸誘導体（例えば、カル
ポン酸およびカルボン酸クロリドから誘導されるェステ
ル、チオェステル、無水物、アミドおよびィミド）の製
造に通常用いられる方法によって製造し得る。いくつか
のアゼチジノンスルフィンアミド誘導体はペニシリンス
ルホキシドから直接製造されている〔Ｓ．Ｔｅｒａｏ，
Ｔ．Ｍａｔｓ肌，Ｓ，Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｍａｔｓ
肌ｍｏの，Ｔ．Ｍｉｙａｗａｋｉ ａｎｄ Ｍ．Ｍｉｙ
ａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），１３０４
（１９７２）〕。このような譲導体は以下に記載する工
程および条件下で３ーメチレンセフアムスルホキシド化
合物に環化され得る。式 （式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義を有し、Ｒ４はＣ
，一Ｃ，。

アルキル、アリール（Ｃ，一Ｃ３アルキル）あるいはＣ
，一Ｃ６ハロアルキルを表わす）で表わされるアゼチジ
ノンスルフィン酸ェステル（スルフィネート）は、前記
ペニシリンスルホキシドから誘導したアゼチジノンスル
フィニルクロリドを対応するＣ，一Ｃ，ｏアルカノール
、アリール（Ｃ，一Ｃ３アルカノール）あるいはＣ，一
Ｃ６ハロアルカノールと反応させると得られる。たとえ
ば、スルフイン酸ェステルは、ペニシリンスルホキシド
からアゼチジノンスルフィニルクロリドを生成させた反
応混液に直接所望のアルコールを加えることによって得
られる。生成されたスルフィン酸ェステルは蒸発、結晶
化あるいはクロマトグラフィーなどの標準方法により単
機する。本発明のスルフィン酸ェステルの製造に用い得
るアルコールとしては次のものがあげられる。

メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘ
キサノール、４−クロロシクロヘキサノール、ｓｅｃー
ブタノール、ｎ−へプタノール、メントール、ベンジル
アルコール、２−フヱニルエタノール、３一フエニルプ
ロパノール、２ークロロベンジルアルコール、４ーメト
キシベンジルアルコール、２−（４−ニトロフエニル）
ヱタ／−ル、２−クロロエタノール、２ーブロモエタノ
ール、３−フロモシクロヘキサノール、４ークロロブタ
ノールあるいは３ークロロプロパノール。アゼチジノン
スルフィン酸ヱステルの具体例としては次のものがあげ
られる。４−ニトロベンジル３ーメチルー２一（２−イ
ソブトキシスルフイニル−４ーオキソー３ーアセトアミ
ドー１−アゼチジニル）一３−ブテノエ−ト、ペンズヒ
ドリル３ーメチルー２一〔２−（２ークロロプロポキシ
スルフイニル）一４ーオキソ−３ーフエノキシアセトア
ミド−１−アゼチジニル〕−３ーブテノエート、２，２
′，２′ートリクロロエチル３ーメチルー２−〔２一（
２ーブロモエトキシスルフイニル）一４ーオキソ−３一
（２ーホルミルオキシ−２一フヱニルアセトアミド）−
１ーアゼチジニル〕一３ーブテノエート、２′ーヨード
エチル３ーメチル−２一〔２一（４ープロモベンジルオ
キシスルフイニル）一４−オキソー３ーフタルイミドー
１ーアゼチジニル〕−３ーブテノヱート、ｔーブチル３
ーメチルー２一（２ーメトキシスルフイニルー４ーオキ
ソー３ーベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アゼチ
ジニル）一３ープテノエート、４′ークロロフヱナシル
３ーメチル−２一〔２−（２ーフエニルイソプロポキシ
スルフイニル）−４ーオキソー３−（２−クロロベンズ
アミド）一１ーアゼチジニル〕一３ーブテノエート、４
−メトキシベンジル３−メチル一２一〔２−シクロヘキ
シルオキシスルフイニルー４−オキソー３一（２，２ー
ジメチルー３−ニトロソ−５ーオキソ−４−フエニルー
１ーイミダゾ１」ジニル）−１ーアゼチジニル〕一３ー
ブテノエート、メチル３ーメチルー２一〔２一（３−フ
エニルプロポキシスルフイニル）一４ーオキソー３一（
４−クロロフヱノキシアセトアミド）一１ーアゼチジニ
ル〕一３ーブテノエート。

式 （式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義を有し、Ｒ５はＣ
，一Ｃ６アルキル、アリールあるいはアリール（Ｃ．−
Ｃ３）アルキルを表わす）で表わされるアゼチジノンチ
オスルフィン酸ェステルは、前記アゼチジノンスルフィ
ニルハライドを対応するＣ，一Ｃ６アルキルチオール、
アリールチオールあるいはアリール（Ｃ，一Ｃ３アルキ
ル）チオールと反応させると得られる。

得られたチオスルフィン酸ェステルは標準技法により単
離する。この製法はカルポン酸ハライドからカルボン酸
チオェステルを得る製法に類似している。アゼチジノン
チオスルフィン酸ェステルの製造に用い得るチオールお
よびメルカプタンの具体例としてはメタンチオール、エ
タンチオール、２ープロパンチオール、２ーメチルー２
ーブロパンチオール、シクロヘキサンチオール、２ーベ
ンタンチオール、１ーブタンチオール、チオフエノール
、４−クロロチオフエノール、２ーフエニルエタンチオ
ール、ベンジルメルカプタンがあげられる。本発明のア
ゼチジノンチオスルフィン酸ェステルの具体例としては
次のものがあげられる。

４ーニトロベンジル３ーメチルー２一（２ーメチルチオ
スルフイニル−４ーオキソー３ーホルムアミドー１−ア
ゼチジニル）−３ーブテノエート、２ーヨードエチル３
ーメチルー２一〔２一（２ーメチルー１ープロパンチオ
スルフイニル）一４ーオキソー３−（４ーメトキシベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−１ーアゼチジニル〕一
３ーブテノエート、２，２′，２′ートリクロロエチル
３−メチル−２−〔２一（１−へキサンチオスルフイニ
ル）一４ーオキソー３一（４ートリフルオロメチルベン
ズアミド）−１ーアゼチジニル〕−３−ブテノエ−ト、
ペンズヒドリル３−メチル一２−〔２ーベンジルチオス
ルフイニルー４ーオキソー３一（４ーメチルフエノキシ
アセトアミド）一１ーアゼチジニル〕一３ーブテノエー
ト、ｔ−プチル３−メチル一２一〔２ーフエニルチオス
ルフイニルー４−オキソー３−（４ーニトロベンジルオ
キシカルボニルアミ／）−１ーアゼチジニル〕一３ーブ
テノエート。

ペニシリンスルホキシドから誘導されたアゼチジノンス
ルフイニルハライドのスルフインアミドおよびスルフィ
ンィミド誘導体は次の式で示される。

〔式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義を有し；【ａｌ
Ｒ６およびＲ７は水素を表わすか、その一方がＲ″（Ｒ
″は前記と同意義を有する）もしくは−ＮＨＲ８で示さ
れる基を（但し、Ｒ８はアミノカルボニル、Ｃ，一Ｃ３
アルキルアミノカルボニル、Ｃ，一Ｃ３アルコキシカル
ボニル、Ｃ，一Ｃ３アルキルカルボニルあるいはトシル
を表わす）；あるいは【ｂｌ Ｒ６とＲ７が窒素原子と
結合して、式で示されるィミド基を（但し、Ｒ２は前記
と同意義を有する）表わすものとする。

〕一般に、アゼチジノンスルフイソアミドおよびスルフ
ィンイミドはカルボン酸ハラィドからカルボキシアミド
およびカルボキシィミドを得る方法と同一方法、即ち、
約１一２当量の適当なアミン塩基を酸ハラィドと反応さ
せることによって、対応するスルフィニルハラィドから
製造し得る。

特にこの反応は、前記スルフィン酸ェステルおよびチオ
ェステルの製法と同様に、ベンゼン、トルェン、塩化メ
チレン、クロロホルム、酢酸エチルなどの不活性有機溶
媒中で実施する。個々のスルフインアミドおよびスルフ
インィミドを製造する際に用いる塩基を以下の表に記載
する。スクシンィミドスルフイニルアゼチジノン類は次
の工程に従って製造することもできる。

ペニシリンスルホキシドェステルを酢酸の存在下、ジメ
チルホルムアミド中、約１０６０において過剰のＮート
リメチルシリルスクシンィミドと加熱して得られるアゼ
チジノンスルフェンイミドをｍ−クロロ過安息香酸で酸
化すると対応するスルフィンィミド誘導体が得られる。

アゼチジノンスルフインアミドおよびスルフインィミド
の具体例としては次のものがあげられる。４ーニトロベ
ンジル３ーメチルー２一（２ーフタルイミドスルフイニ
ル−４ーオキソ−３一フエニルアセトアミド−１ーアゼ
チジニル）一３−ブテノエート、２ーヨードエチル３ー
メチルー２−〔２一（４ークロロアニリノスルフイニル
）−４−オキソー３−フエノキシアセトアミド−１−ア
ゼチジニル〕−３−ブテノエート、ペンズヒドリル３ー
メチルー２−〔２−カルバミルヒドラゾスルフイニルー
４ーオキソー３−（４ーニトｏベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−１ーアゼチジニル〕−３ーブテノエート、
４′−クロロフエナシル３ーメチルー２一（２ーエチル
カル／ゞミルヒドラゾスルフイニル−４−オキソ−３ー
ホルムアミドー１ーアゼチジニル）−３−ブテノエート
、ｔ−ブチル３ーメチルー２一〔２ーカルボエトキシヒ
ドラゾスルフイニルー４−オキソ−３一（２ーホルミル
オキシー２ーフエニルアセトアミド）一１−アゼチジニ
ル〕一３−ブテノエート、２，２′，２ートリクロロエ
チル３ーメチルー２−（２ープロピオニルヒドラゾスル
フイニル−４−オキソー３ーフタルイミドー１ーアゼチ
ジニル）一３ーブテノエート、メチル３−メチル一２一
〔２−（４ートリールスルホニルヒドラゾスルフイニル
）一４ーオキソ一３一（２ークロｏベンズアミド）−１
ーアゼチジニル〕−３−プテノエート、４′−メトキシ
ベンジル３−メチル一２一（２ースクシンイミドスルフ
イニルー４ーオキソー３ープロピオンアミドー１ーアゼ
チジニル）一３−ブテノエート、４′ーニトロベンジル
３−メチル一２−〔２−（４ーメトキシアニリノスルフ
イニル）一４ーオキソー３ーフエノキシアセトアミドー
１ーアゼチジニル〕一３−ブテノエート、２ーヨードエ
チル３ーメチルー２−（２ーカルボメトキシヒドラゾス
ルフイニルー４ーオキソー３ークｏｏアセトアミドー１
ーアゼチジニル）−３−ブテノヱート、２′７２，２ー
トリクロロエチル３−メチル−２一〔２−アセチルヒド
ラゾスルフイニルー４ーオキソー３−（２一ｔーブトキ
シカルボニルアミノー２一フエニルアセトアミド）一１
ーアゼチジニル〕一３ーブテノエート。

前記スルフィンアミド類に加えて、他のスルフィンアミ
ド類を本発明の環化工程の原料物質として用いることが
できる。特に、式 または （式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義を有し、Ｒ９はＣ
，一Ｃ６アルキルあるいはフェニルを表わす。

）で表わされるアゼチジノンスルフィンアミド類を酸性
条件下で本反応工程に従って環化させると対応する３ー
メチレンセフアムスルホキシド化合物を得る。

この種のアゼチジノンスルフインアミド類は公知化合物
である〔Ｓ．Ｔｅｒａｏｅｔａｌ．，前記〕。これらの
化合物は、ペニシリンスルホキシドにアゾジカルボキシ
レートあるいはジアシルジイミドを反応させて直接製造
し得る。これらのアゼチジノンスルフィンアミド類の製
造に幾分緩和な反応条件（スルフィニルハラィドの製造
における反応条件と比較して）を用いると、原料物質と
して更に広い範囲のペニシリンスルホキシドを用いるこ
とができる。この場合、前記スルフインアミドの式にお
いてＲ，は前記基以外にＲ肌ＣＱＣＯＮＨ−で示される
アミド基を表わすことができる（但し、Ｒ″ノは２ーチ
ェニル、３−チェニル、２−フリル、３ーフリル、２ー
チアゾリル、４−ィソオキサゾリルなどを含む穣素アリ
ール基を表わす。

）。本発明工程において、ペニシリンスルホキシドおよ
びアゾジカルボキシレートもしくはジアシルジィミドか
ら直接譲導される原料物質スルフィンアミドの具体例と
しては、次のものがあげられる。

４ーニトロベンジル３ーメチル−２一〔２一（Ｎ，Ｎ′
ージカルボーｔーブトキシヒドラゾスルフイニル）一４
ーオキソ−３一（２−チエニルアセトアミド）−１ーア
ゼチジニル〕一３ーブテノエート、２ーヨードエチル３
ーメチル−２−〔２−（Ｎ，Ｎ′−ジベンゾイルヒドラ
ゾスルフイニル）−４ーオキソー３ーフエノキシアセト
アミド−１ーアゼチジニル〕−３ープテノエート、２，
２′，２′ートリクロロエチル３−メチル一２−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジカルボエトキシヒドラゾスルフイニル）−
４ーオキソ−３−フエニルアセトアミド一１ーアゼチジ
ニル〕一３−ブテノエート、ペンズヒドリル３ーメチル
−２−〔２−（Ｎ，Ｎ′−ジカルボメトキシヒドラゾス
ルフイニル）一４−オキソー３一（２ーホルミルオキシ
−２一フエニルアセトアミド）−１−アゼチジニル〕−
３−ブテノエート、４ークロロフエナシル３ーメチル−
２−〔２−（Ｎ，Ｎ′ージカルボプロポキシヒドラゾス
ルフイニル）−４ーオキソ−３ーアセトアミドー１ーア
ゼチジニル〕一３ープテノエート。

本発明工程の分子内スルフィニル化を促進する試薬とし
て適するものは、フリーデルクラフトのアシル化反応を
促進するのに適すると考えられている試薬の範囲と本質
的に同じである。

ＧｅｏｒｇｅＡＯ１ａｈ著、、Ｆｒｉｅｄｅ１一ＣＭｆ
ｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔひ″ ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３
には、フリーデルクラフトアシル化反応の広い概念、関
連反応および各反応に用いる触媒などについて記載され
ている。前記アゼチジノンスルフイニルハライドの分子
内環化を促進するために本発明工程に用い得る適当な試
薬は、ルイス酸型触媒、プレンステツドプロトン酸型触
媒、置換カチオン形成剤などのフリーデルクラフト触媒
試薬である。

ルイス酸型フリーデルクラフト触媒としては金属ハロゲ
ン化物ルイス酸型触媒が好ましく、また、プレンステッ
ドプロトン酸型触媒には固体酸化物および固体硫化物触
媒（Ｃｈａｌｃｉｄｅｓ）、式ＨＭＸ，６で示される共
役フリーデルクラフト触媒、および有機もしくは無機プ
レンステッドブロトン酸が包含される。本発明における
スルフィン酸誘導体の濠化反応はプレンステッドプロト
ン酸型触媒を用いて行い得る。ルイス酸型触媒は空軌道
を有し、ルイス塩基の電子対、すなわち酸素、硫黄もし
くはハロゲン原子上の非共有電子対あるし、はｍ軌道の
電子対を受容し、共有結合を形成する特徴を有する。

適当なルイス酸型金属ハロゲン化物触媒としては、塩化
アルミニウム、塩化第二スズ、臭化第二スズ、塩化亜鉛
、臭化亜鉛、五塩化アンチモン、四塩化チタニウム、塩
化第二鉄、三塩化ガリウム、四塩化ジルコニウム、塩化
第二水銀、三塩化クロムおよびフリーデルクラフト型触
媒活性を示す同様な金属ハロゲン化物などがあげられる
。このような触媒のなかでは、塩化第二スズ、塩化亜鉛
、臭化亜鉛、四塩化ジルコニウムおよび四塩化チタニウ
ムが好ましく、なかでも塩化第三スズが特に好ましい。
プレンステッドプロトン酸型触媒と酸ハロゲン化物ルイ
ス酸型フリーデルクラフト触媒は、プロトン酸の電子受
容体の本質が腸イオン、即ちプロトンに依存するという
点で異なる。

適当な有機プレンステツドプロトン酸触媒としては、メ
タンスルホン酸、ェタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸などがあげられ、また
、無機プレンステツドプロトン酸触媒としては硫酸、リ
ン酸、ポリリン酸、過塩素酸、クロロスルホン酸、フル
オロスルホン酸などのプロトン酸触媒が適する。プレン
ステッドプロトン酸触媒のなかではメタンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸およびポリリン酸が好
ましい。Ｃｈａｉｃｉｄｅｓ触媒には広い範囲の団体酸
化物および硫化物が含まれる。

０１ａｈ著”Ｆｒｉｅｄｅｌ−ＣｒａｆｔｓＣｈｅｍｉ
ｓｂｙ″（同上）には、フリーデルクラフト型アシル化
反応に関する限り、酸性の個体ｃｈａｌｃｉｄｅｓ触媒
はＨ最も魅力のある触媒である″と記載されている。

酸性ｃｈａｌｃｉｄｅｓとしては、酸性酸化物あるいは
混合酸性酸化物が本発明工程に好ましい。

このような酸性酸化物としてはアルミナ、シリカ、Ｃｒ
２０３，Ｐ２０５，Ｔｉ０２，ＡＩ２０３・Ｃｏｏおよ
びＮ２０３・Ｍｈ○などがあげられ、なかでも五塩化リ
ン（Ｐ２０５）は特に好ましい。一般に、フリーデルク
ラフト型アシル化反応においては、脱水化されたｃｈａ
ｌｃｉｄｅｓは触媒として不活性であるが、少量（約１
−５ｗｔ％）の水を加えるとこれらの触媒は活性化され
る。吸収されたプロトンは、酸性ｃｈａｌｃｉｄｅｓ触
媒の活性に対して必要条件であると考えられる。水の効
果は、ブレンステッド酸が酸性ｃｈａｌｃｉｄｅｓの触
媒活性の原因となることを示している〔Ｆ．Ｅ．Ｃｏｎ
ｄｏｎ著いＣａｔａｌ＄ｔｓ″，第６巻、ｅｄ，Ｐ．日
．Ｅｍｍｅｔ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌ．Ｃｏｒｐ
．，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９５３）、ｐ３４〕
。従って、本発明において、酸性くｈａｌｃｉｄｅｓは
プレンステツドプロトン酸触媒として分類する。フリー
デルクラフト型アシル化反応にいまいま見られるように
、金属ハロゲン化物ルイス酸触媒をプレンステッドブロ
トン酸触媒と共に用いることができ、効果的な触媒はＨ
Ｍふ，６型の共役フリーデルクラフト酸触媒である。

ブレンステツド酸型触媒の活性がこの型の触媒の効果の
原因となると考えられている。従って、本発明工程にお
いては、この種の共役触媒、例えば、ＨＢＦ４，ＨＡＩ
Ｃ１４，ＨＡｓＦ６，ＨＮＢｒ４などをブレンステツド
型触媒として分類する。置換カ チオ ン形成剤（ｍｅ
ｔａ仇ｅｔｉｃｃａｔｉｏｎｆｏ血ｌｎｇａ鉾ｎｂ）の
活性は、本質的には触媒活性ではないが（一般にカチオ
ン形成反応に用いられるので）、特に、Ｐ−トルェンス
ルホン酸銀、過塩素酸銀、リン酸銀、テトラフルオロホ
ウ素酸銀、トリフルオロ酢酸銀などの無水銀塩および同
様な銀化合物は、本発明工程におけるアゼチジノンスル
フイニルハライドのフリーデルクラフト型環化反応の触
媒として有効である。

銀塩をハロゲン化物と反応させると酸としてでもまなく
、置換カチオン形成物質として作用する。従って、中間
体スルフィニウム型カチオンは、前記酸触媒の場合のよ
うに酸−塩基型反応によってではなく、塩素を銀カチオ
ンで引抜くことによってスルフイニルクロリドから形成
され、不綾の副生成物である塩化銀が沈澱する。ｐート
ルェンスルホン酸銀は、本発明工程における好ましい置
換カチオン形成剤である。なお「置換カチオン形成剤（
ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃｃａｔｉｏｎ−ｆｏｎｍｎｇａｇ
ｅｎｔｓ）については、Ｇｅｏｒｇｅ Ａ．０１ａｈ著
、、ＦｒｉｅｄｅＩ ＧｒａＲｓ ａｎｄＲｅｌａｔｅ
ｄ Ｒｅａｃｔｉｏ船″ 第１巻（Ｉｎｔｅｒａｓｃｌ
ｅｎｃｅＰ肋ｌｉｃａｔｉｏｍ，１９６３）３４５〜３
４６頁に詳しく述べられている。

置換カチオン形成剤は原料物質がァゼチジノンスルフィ
ニルハラィドである場合のみ有効であり、対応する他の
スルフイン酸議導体の濠化には適しない。

そのようなスルフイン酸誘導体はプレンステッドプロト
ン酸型触媒を用いて環化する。かくして、本発明の原料
物質であるァゼチジノンスルフィニルハラィドは、ルイ
ス酸型金属ハロゲン化物触媒、プレンステッドプロトン
酸型触媒、あるいは置換カチオン形成剤と反応させて環
化することができる。アゼチジノンスルフイニルハライ
ドから３−メチレンセフアムスルホキシドを得る際にル
イス酸型金属ハロゲン化物触媒を用いると収率が最も高
い。しかしながらトスルフイニルハラィド譲導体から生
成物のスルホキシドを得る際の収率は、プレンステッド
プロトン酸型触媒および鷹換カチオン形成剤を用いる場
合の方が高い。本発明工程において、原料物質としての
アゼチジノンスルフィニルハラィドを用いる場合にはル
イス酸型金属ハロゲン化物触媒が好ましく、原料物質と
して本発明化合物であるアゼチジノンスルフィン酸、ス
ルフィネートェステル、チオスルフイネートェステル、
スルフィン酸アミドおよびスルフイン酸イミドを用いる
場合にはプレンステツドプロトン酸型触媒が好ましい。
本発明の環化工程の媒質としては広範囲の無水不活性有
機溶媒を用いることができる。

“不活性有機溶媒”とは、本発明工程の条件下で反応体
もしくは生成物と副反応を生じないような有機溶媒を意
味する。他の酸ハロゲン化物試薬と同様に、原料物質で
あるスルフイニルハライドはアルコール、アミンあるい
は水分などのプロトン性化合物によって容易に攻撃され
、容易に加水分解するので、媒質中の水分および他のこ
の種のプロトン性化合物は厳密に除去しなければならな
い。従って、無水非プロトン性有機溶媒が好ましい。通
常無水溶媒に含有される少量の水分は無視することがで
きるが、本発明工程は、原料物質がスルフィン酸であっ
たとしても、無水条件下で実施するのが好ましい。適当
な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンジル、ニトロメシチレ
ンなどの芳香族炭化水素；クロロホルム、塩化メチレン
、四塩化炭素、１，２−ジクロロェタン（塩化エチレン
）、１，１，２−トリクロロエタン、１，１ージブロモ
ー２ークロロェタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；
二硫化炭素およびニトロメタンなどその他当業者間でよ
く知られたフリーデルクラフト型反応に適する溶媒があ
げられる。好ましい溶媒は芳香族炭化水素あるいはハロ
ゲン化脂肪族炭化水素であり、前者ではベンゼンおよび
トルェンが、また後者では塩化メチレン、塩化エチレン
および１，１，２ートリクロロェタンが特に好ましい。
本発明の反応温度は、使用する触媒もしくは試薬に依存
するが、原料物質の環化を促進するのに十分なものでな
ければならない。例えば、与えられたアシル化反応を成
し遂げるには、異なった温度では異なったフリーデルク
ラフト試薬が有効であるということは当業者間によく知
られていることであり、このことは特定のフリーデルク
ラフト試薬類に限定されるとしても、事実であることが
認められている。本発明工程は、一般に５一１５０℃の
温度範囲で実施され得る。本発明のアゼチジノンスルフ
イン酸誘導体およびスルフィニルハラィドの環化反応は
、プレンステッドプロトン酸型触媒を用いて約７０一１
１５ｑｏ、特に環化反応が実施される触質の還流温度で
実施するのが好ましい。

また、前記アゼチジノンスルフィニル誘導体を、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸など、適切な
有機プレンステツドプロトン酸に溶解すると対応するェ
キソメチレンセフアムスルホキシドに環化し得る。

このような条件下における環化に要する時間は、スルフ
ィニル誘導体の性質、用いた特定の酸の性質および反応
温度に依存する。通常、アゼチジノンスルフィンアミド
およびスルフインイミド誘導体はメタンスルホン酸中、
室温において５一１０分以内に環化されるが、スルフィ
ン酸、その他ェステルおよびチオェステル誘導体を室温
で完全に環化するには約３０分間要する。前記アゼチジ
ノンスルフイニルハラィドの環化は約１０−１１５℃の
温度範囲で好都合に実施される。

反応を約２０−８５℃で実施すると非常に好ましいが、
最も好ましい反応温度は、反応に用いる特定の環化剤の
溶解性および解媒活性に依存する。触媒としてプレンス
テッドプロトン酸型触媒（酸性ｃｈａｌｃｉｄｅｓ触媒
および共役フリーデルクラフト酸触媒を含む）を用いて
本発明工程のスルフィニルハラィド誘導体を環化するに
は、約７０一１１５℃、特に環化が実施される媒質の還
流温度で反応を実施するのが好ましい。しかしながら、
メチル３ーメチル−２一（２ークロロスルフイニル一４
−オキソー３ーフタルイミドー１ーアゼチジニル）−３
ーブテノェートの環化は、室温において適当なポリリン
酸を用いると効果的である。置換カチオン形成剤で促進
される場合の分子内スルフィニル化は約２０−８０ｏｏ
で実施するのが好ましく、室温において実施するのが特
に好ましい。スルフィニルハラィドの環化に好ましい金
属ハロゲン化物ルイス酸型触媒を用いる場合、反応温度
は特に個々の金属ハロゲン化物触媒に依存する。溶媒に
可溶な塩化第二スズ、臭化第二スズもしくは五塩化アン
チモンを試薬として用いるとき、反応は約１０−４００
０において実施するのが好ましいが、室温前後で実施す
るのが最も好ましい。しかしながら、殆んど反応溶媒に
可溶な四塩化チタニウムを用いる場合には、反応を約４
０一１００℃で実施するのが好ましい。本発明工程にお
いて前記以外の金属ハロゲン化物ルイス酸型触媒を用い
る場合には、約４０−１１５ｑＣで反応を実施するのが
好ましく、約４０一８５℃で実施するのが最も好ましい
。本発明工程において、塩化第二スズを用いてトルェン
中で環化反応を実施すると、中間体である塩化第二スズ
ースルフィニルハラィド錆体が反応混液を炉適すること
によって容易に単離され得る。銭体は乾燥して保存する
ことができ、また、酢酸エチルに溶解して塩酸、水およ
び食塩水で順次洗浄することによって対応するェキソメ
チレンセフアムスルホキシドを製造することもできる。
スルフィニルハラィドの環化反応を完全に行なうには、
少なくとも化学量論量（モル対モル）のルイス酸型フリ
ーデルクラフト触媒もしくは置換カチオン形成剤を用い
る。１モル当量以下の試薬を用いて反応を実施すると生
成物である３ーメチレンセフアムスルホキシドの収量が
減少し、未反応のスルフィニルハラィドが一部残る。

通常、使用する触媒の鼻は、スルフィニルハラィド１モ
ルに対して１一２当量である。原料物質のアゼチジノン
スルフイニルハライド各１モルに対して約１．１当量の
金属ハロゲン化物ルイス酸もしくは置換カチオン形成剤
を用いるのが好ましい。スルフィニルハラィドもしくは
スルフィン酸誘導体の環化を完全に行なうために化学量
論量以下のプレンステッドプロトン酸型フリーデルクラ
フト触媒を用いることができるが、一般にはほぼ当量以
上の酸触媒を用いる。上述したように、環化は適当なプ
ロトン酸中でも実施できる。反応時間はある程度特定の
反応体、溶媒および反応温度に依存し、ＩＢ分−２時間
の範囲である。一般に、反応体を好ましい温度に約４５
一９０分間保つと、反応は完了する。混液は、比較薄層
クロマトグラフィーによって容易に追跡することができ
、環化反応の完了を検定し得る。本発明工程によって所
望の生成物を得る反応機構は明らかにされていないが、
式（１）〔式中、ァゼチジノン環上の炭素２位の置換基
はもしくは であり、Ｍは日十もしくは金属ハロゲン化物ルイス酸を
表わす。

〕で表わされるスルフイニウムイオンの中間体を経由す
る可能性が強い。

６−フタルィミドー３８ーメチル−３はートリジユウテ
リオメチルベナム−３ーカルボン酸メチル・ＩＱ−オキ
シド〔Ｒ．Ｄ．Ｇ，Ｃ肌ｐｅｒ，Ｊ，Ａｍｅｒ，Ｃｈｅ
ｍ，ＳＭ，，９２，５０１０，（１９７０）〕から得ら
れる重水素スルフィニルハライド（ロ）を塩化第二スズ
で環化すると７−フタルイミドー２，２ージジユウテリ
オ−３−メチレンセフアム−４−カルポン酸メチル・１
−オキシドが得られる。

本発明工程による変換の具体例を以下に記載すると、６
−フタルイミドベニシラン酸ｔーブチルスルホキシドか
ら得られたｔーブチル３−メチル−２一（２−クロロス
ルフイニル−４ーオキソ−３ーフタルイミドー１−アゼ
チジニル）−３ーブテノエートを７−フタルイミドー３
ーメチレンセフアム−４−カルボン酸ｔーブチルスルホ
キシドに；６ーベンジルオキシカルボニルアミノベニシ
ラン酸ペンジルスルホキシドから得られたペンジル３−
メチル一２一（２ークロロスルフイニル−４ーオキソ−
３ーベンジルオキシカルポニルアミノー１ーアゼチジニ
ル）−３ープテノエートを７ーベンジルオキシカルボニ
ルアミノー３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸ペン
ジルスルホキシドに；６−フェノキシアセトアミドベニ
シラン酸４′−メトキシベンジルから得られた４′−メ
トキシベンジル３−メチル一２−（２−スルフイノ−４
ーオキソ−３ーフエノキシアセトアミドー１−アゼチジ
ニル）−３−ブテノエートを７−フエノキシアセトアミ
ドー３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸に；６−フ
ェニルアセトアミドベニシラン酸２，２′，２−トリク
ロロェチルスルホキシドから得られた２，２，２−トリ
クロロエチル３ーメチル−２一（２ークロロスルフイニ
ル一４ーオキソー３一フエニルアセトアミド−１−アゼ
チジニル）一３−ブテノエートを７ーフエニルアセトア
ミドー３−メチレンセフアムー４ーカルボン酸２′，２
′，２ートリクロロヱチルスルホキシドに；６−（２−
チエニルアセトアミド）べニシラン酸４ーニトロベンジ
ルスルホキシドから得られた４′−ニトロベンジル３ー
メチル−２一〔２一（Ｎ，Ｎ′ージ（力ルボメトキシ）
ヒドラゾスルフイニル−４−オキソー３一（２−チエニ
ルアセトアミド）−１ーアゼチジニル〕一３ーブテノエ
ートを７一（２一チエニルアセトアミド）一３ーメチレ
ンセフェム−４−カルボン酸４′−ニトロベンジルスル
ホキシドに；６一（２，２−ジメチルー３ーニトロソー
５ーオキソー４ーフエニル−１−イミダゾリジニル）べ
ニシラン酸ペンズヒドリルスルホキシド〔ヘタシリンベ
ンズヒドリルェステル〕から得られたペンズヒドリル３
ーメチルー２−〔２−クロロスルフイニルー４ーオキソ
ー３−（２，２−ジメチル−３ーニトロソー５一、オキ
ソー４ーフエニルー１ーイミダゾリジニル）一１ーアゼ
チジニル〕一３ーブテノエートを７一（２，２ージメチ
ル−３−ニトロソー５ーオキソー４ーフエニルー１ーイ
ミダゾリジニル）−３ーメチレンセフアムｎ４ーカルボ
ン酸スルホキシドに；６ークロロアセトアミドベニシラ
ン酸２ーョードェチルスルホキシドから得られた２ーョ
ードェチル３ーメチル−２一（２ースルフイノー４−オ
キソー３−ク００アセトアミド−１−アゼチジニル）−
３ーブテノエートを７ークロロアセトアミド−３−メチ
レンセフアム−４−カルボン酸２′−ヨードエチルスル
ホキシドに；６ーマレインィミドベニシラン酸ジメチル
アリルスルホキシドから得られたジメチルアリル３ーメ
チルー２一（２−クロロスルフイニルー４−オキソー３
ーマレインイミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエ
ートを７−マレインイミド−３ーメチレンセフアムー４
ーカルボン酸ジメチルアリルスルホキシドに；６−シア
ノアセトアミドベニシラン酸スクシンイミドメチルスル
ホキシドから得られたスクシンイミドメチル３ーメチル
ー２一（２ークロロスルフイニル−４−オキソー３−シ
アノアセトアミド−１ーアゼチジニル）一３ーブテノエ
ートを７ーシアノアセトアミド一３−メチレンセフアム
ー４ーカルボン酸スクシンイミドメチルスルホキシドに
；６一（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
べニシラン酸４′ーニトロベンジルスルホキシドから得
られた４′−ニトロベンジル３−メチル一２−〔２−ス
ルフイノー４ーオキソー３−（４ーニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）一１−アゼチジニル〕一３ーブテ
ノエートを７一（４ーニトロベンジルオキシカルポニル
アミノ）一３−メチレンセフアム−４ーカルボン酸４′
ーニトロベンジルスルホキシドに；７一（４ークロロベ
ンズアミド）べニシラン酸４′ーニトロベンジルスルホ
キシドから得られた４′ーニトロベンジル３ーメチルー
２一〔２ークロロスルフイニル一４−オキソー３一（４
ークロロベンズアミド）一１ーアゼチジニル〕一３ーブ
テノエートを７−（４−クロロベンズアミド）−３−メ
チレンセフアム−４ーカルボン酸４′ーニトロベンジル
スルホキシドに；６−（２一ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノー２一フヱニルアセトアミド）べニシラン酸ペンズ
ヒドリルスルホキシドかち得られたペンズヒドリル３ー
メチルー２一〔２ークロロスルフイニル一４ーオキソ−
３一（２一ｔーブトキシカルボニルアミ／−２−フエニ
ルアセトアミド）一１−アゼチジニル〕−３ーブテノエ
ートを７−（２−アミノー２一フエニルアセトアミド）
一３ーメチレンセフアム−４−カルボン酸スルホキシド
‘こ；６一（２ーベンジルオキシー２一フエニルアセト
アミド）べニシラン酸４′ーメトキシベンジルスルホキ
シドから得られた４ーメトキシベンジル３ーメチルー２
一〔２ークロロスルフイニル一４−オキソ−３一（２ー
ベンジルオキシー２−フエニルアセトアミド）−１−ア
ゼチジニル〕一３ーブテノエートを７一（２ーベンジル
オキシー２−フエニルアセトアミド）一３ーメチレンセ
フアム−４ーカルボン酸スルホキシド‘こ；６一（２ー
ベンジルオキシー２一フヱニルアセトアミド）べニシラ
ン酸Ｚ，２′，２′ートリクロロェチルスルホキシドか
ら得られた２，２′，２′ートリクロロエチル３ーメチ
ルー２一〔２ークロロスルフイニル−４ーオキソ−３−
（２ーベンジルオキシー２一フエニルアセトアミド）一
１ーアゼチジニル〕−３ーブテノエートを７一（２ーベ
ンジルオキシー２−フエニルアセトアミド）一３−メチ
レンセフアム−４ーカルボン酸２′，２，２′ートリク
ロロエチルスルホキシドに；６−ペンズアミドベニシラ
ン酸４′ーニトロベンジルスルホキシドから得られた４
′−ニトロベンジル３ーメチル−２−（２ーイソプロポ
キシスルフイニル−４ーオキソー３ーベンズアミドー１
−アゼチジニル）一３ーブテノエートを７ーベンズアミ
ドー３ーメチレンセフアムー４ーカルポン酸４′ーニト
ロベンジルスルホキシドに；６ークロロアセトアミドベ
ニシラン酸２ーョードェチルスルホキシドから得られた
２−ヨードエチル３ーメチルー２一（２−シクロヘキシ
ルオキシスルフイニルー４ーオキソ−３−クロロアセト
アミド−１−アゼチジニル）一３ープテノエートを７−
クロロアセトアミド−３ーメチレンセフアムー４−カル
ボン酸２ーョードェチルスルホキシドに；６一（２−チ
エニルアセトアミド）べニシラン酸２，２，２−トリク
ロロェチルスルホキシドから得られた２，２，２ートリ
クロロェチル３ーメチル−２一〔２一Ｎ，Ｎ′−ジ（力
ルボエトキシ）ヒドラゾスルフイニル一４ーオキソー３
一（２一チエニルアセトアミド）一１ーアゼチジニル〕
−３ーブテノエートを７−（２−チヱニルアセトアミド
）−３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸２，２′，
２ートリクロロェチルスルホキシドに；６−（３−ニト
ロフエノキシアセトアミド）べニシラン酸メチルスルホ
キシドかち得られたメチル３−メチル−２−〔２ーカル
バミルヒドラゾスルフイニル−４−オキソ−３−（３−
ニトロフエノキシアセトアミド）−１−アゼチジニル〕
一３−ブテノエートを７−（３−ニトロフエノキシアセ
トアミド）一３−メチレンセフアムー４−力ルボン酸メ
チルスルホキシドに；６一（４ーニトロベンジルオキシ
カルポニルアミノ）べニシラン酸ペンズヒドリルスルホ
キシドから得られたペンズヒドリル３ーメチル−２一〔
２−（４−クロロアニリノスルフイニル）４−オキソー
３一（４ーニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−
１−アゼチジニル〕−３−ブテノエートを７−（４ーニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３ーメチレン
セフアムー４−力ルボン酸スルホキシドに；６ーフュニ
ルアセトアミドベニシラン酸４′ーニトロベンジルスル
ホキシドから得られた４−ニトロベンジル３ーメチルー
２−（２ーフタルイミドスルフイニルー４ーオキソー３
一フエニルアセトアミド−１−アゼチジニル）一３−ブ
テノエートを７ーフエニルアセトアミドー３−メチレン
セフアムー４−カルボン酸４一ニトロベンジルスルホキ
シドに；６−フタルイミドベニシラン酸２ーョードェチ
ルスルホキシドから得られた２ーョードェ．チル３ーメ
チルー２一（２ーフロモスルフイニル−４ーオキソー３
ーフタルイミドー１ーアゼチジニル）−３−ブテノエー
トを７−フタルイミドー３ーメチレンセフアムー４ーカ
ルボン酸２ーョードェチルスルホキシドに；６−フヱノ
キシアセトアミドベニシラン酸４′ーニトロベンジルス
ルホキシドから得られた４′ーニトロベンジル３−メチ
ル一２一（２ーフエニルチオスルフイニルー４−オキソ
−３ーフエノキシアセトアミド−１ーアゼチジニル）一
３−プテノエートを７ーフエノキシアセトアミドー３ー
メチレンセフアムー４ーカルボン酸４−ニトロベンジル
スルホキシドに；６一（２ーベンジルオキシ−２一フエ
ニルアセトアミド）べニシラン酸フェナシルスルホキシ
ドから得られたフェナシル３−メチル−２一〔２一（２
−フエニルエチルチオスルフイニル）一４ーオキソー３
一（２ーベンジルオキシー２一フエニルアセトアミド）
一１ーアゼチジニル〕一３−フテノエートを７一（２ー
ベンジルオキシー２−フエニルアセトアミド）一３−メ
チレンセフアム−４−カルボン酸フェナシルスルホキシ
ド‘こ；６一（４ーメトキシフエニルアセトアミド）べ
ニシラン酸ｔーブチルスルホキシドから得られたｔ−ブ
チル３−メチル−２一〔２ーメチルカルバミルヒドラゾ
スルフイニル−４ーオキソー３−（４−メトキシフヱニ
ルアセトアミド）一１−アゼチジニル〕−３−ブテノエ
ートを７−（４ーメトキシフエニルアセトアミド）一３
−メチレンセフアム−４ーカルボン酸スルホキシドに；
６ーフェニルアセトアミドベニシラン酸トリメチルシリ
ルスルホキシドかち得られたトリメチルシリル３ーメチ
ル−２−（２ーカルボメトキシヒドラゾスルフイニルー
４ーオキソー３ーフエニルアセトアミドー１ーアゼチジ
ニル）−３ーブテノエートを７ーフエニルアセトアミド
ー３−メチレンセフアムー４−カルボン酸スルホキシド
‘こ；６−ホルムアミドベニシラン酸４′ークロロフェ
ナシルスルホキシドから得られた４−クロロフェナシル
３−メチル−２一〔２−（２ークロエトキシスルフイニ
ル）−４ーオキソ−３ーホルムアミドー１ーアゼチジニ
ル〕一３−ブテノエートを７ーホルムアミド−３ーメチ
レンセフアム−４ーカルボン酸４′−クロロフェナシル
スルホキシドに、それぞれ環化し得る。

生成物の収率は、用いる反応体、試薬の相対量および他
の前記反応条件に依存して変化する。

本発明工程に従って製造した生成物は通常の実験技術に
よって単離し、精製し得る。これらの精製法にはクロマ
トグラフィーによる分離、炉過、結晶化、再結晶などが
包含される。前記式においてＲ，で示される側鎖のなか
でも、発酵工程で直接製造し得るペニシリン類の側鎖、
特にフェニルアセトアミドおよびフェノキシアセトアミ
ド側鎖が最も好ましい。

この種のペニシリン類をェステル化し、さらに酸化（順
序は必要でない）すると各々のペニシリンスルホキシド
ェステルを得ることができ、これよりスルフイニルハラ
イド中間体および本発明における他の原料物質が導かれ
る。前記好ましい側鎖は、主に経済的理由から好ましい
ことは言うまでもない。この種の側鎖を有するペニシリ
ン先駆物質は容易に利用できる上、比較的安価であり、
それから導かれる中間体スルフイニルハライドもしくは
スルフイン酸誘導体で本発明工程を実施する利点は容易
に理解されよう。勿論、他の公知側鎖を有するペニシリ
ンスルホキシドも容易に製造することができ（６−ＡＰ
Ａもしくは６−ＡＰＡエステルをアシル化して更に酸化
することにより）、本発明工程に用い得る。本発明の生
成物である３−メチレンセフアムスルホキシドは、抗生
物質の製造における中間体として有用である。スルホキ
シド類を公知方法により、具体的には三塩化リンもしく
は三臭化リンとジメチルホルムアミド中で反応させると
対応する３ーメチレンセフアムが得られ、更にジメチル
アセトアミド中、トリェチルアミンと反応させると〔
Ｒｏはｒｔ Ｒ．ＣｈａＷｅｔに ａｎｄ Ｐａｍｅｌ
ａ ＡＰｅ肌ｉｎ母ｏｎ，Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅｍ．，３＆
２９９４（１９７３）〕、式で表わされるデスアセト
キシセフアロスポリン化合物に高収率で変換される。

デスアセトキシセフアロスポリンェステルのヱステル基
を開裂すると活性な抗生物質に変換される。脱ェステル
化は保護基の性質に依存するが、｛１１ トリフルオロ
酢酸、ギ酸、塩酸などの酸または■ ギ酸、酢酸、塩酸
などの酸と亜鉛で処理することにより、あるいは‘３｝
懸濁状のもしくは硫酸バリウム、炭素、アルミナなど
に保持させたパラジウム、白金、ロジウムあるいはこれ
らの化合物の存在下に、加水素分解することによって成
し遂げられる。また、式 （式中、Ｙはハロゲンあるいはメトキシを表わす）で表
わされる新規セフェム抗生物質の製造に、ェキソメチレ
ンセフアム化合物を用いることができる。

このような３ーェキソメチレンセフアム化合物の化学的
変換は、すでに化学文献に発表されている〔Ｒｏはｒｔ
Ｒ．Ｃｈａｕｖｅｔに ａｎｄ Ｆａｍｅｌａ ＡＰ
ｅ皿ｉｎｇｏｎ，Ｊ，Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ，ＳｏＣ，，
９６，４９８６（１９７４）〕。一般に、ェキソメチレ
ンセフアム化合物を低温においてオゾン化すると３−ヒ
ドロキシセフアム化合物が得られ、更に室温において塩
化メチレンーェーテル中でジアゾメタンと反応させると
３−メトキシセフアム誘導体が得られる。

３−ヒドロキシセフエムエステルをジメチルホルムアミ
ド中で塩化チオニルあるいは三臭化リンのようなハロゲ
ン化剤と反応させると３−ハロセフェム化合物が得られ
る。

対応するセフェム酸は強力な抗菌作用を示す。以下に記
載する実施例は、本発明を更に詳述するものであるが、
本発明はこれらの範囲に制限されるものではない。

実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲで表わ
し、テトラメチルシランを標準試料として用いてＶａｒ
ｉａｎ製Ｔ−６０型スペクトルメータにより求めた。化
学シフトは６値（胸単位）で、また、結合定数（Ｊ）は
ＨＺ（１秒あたりの振動数）で表わした。実施例 １ ７−フタルイミドー３ーメチレンセフアム−４−カルボ
ン酸メチル・１−オキシドＡ 塩化第二スズ ６−フタルィミドベニシラン酸メチルスルホキシド１８
．８夕（５比ｈｍｏｌｅ）、Ｎ一クロロスクシンィミド
６．７夕（５仇ｈｍｏｌｅ）および無水四塩化炭素１夕
から成る混液を７び分間還流して粗製の生成物を室温に
冷却し、涙過して水洗（１×５００のＺ）後、乾燥（Ｍ
ｇＳ０４）した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固して得られる残糟は、完全にス
ルフイニルクロリドに変換されていることがＮＭＲによ
って示された。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）； ６１．９７（中広、ｓ，３）、６３．８６（ｓ，３）、
６５．０５（中広、ｓ，２）、６５．２（ｄ，１，１＝
２ＨＺ）、６５．７７（ｄ，１，Ｊ＝４ＨＺ）、６５．
９（ｄ，１，Ｊ＝４ＨＺ）、６７．斑（ｍ，４）生成物
のスルフィニルクロリドを無水塩化メチレン１ムーこ溶
解して無水塩化第二スズ６の‘（５仇ｎｍｏｌｅ）を加
え、混液を４５分間蝿梓してＩＮ塩酸（２×２００の‘
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に蟹去するとＲ−およびＳ−スルホキシド
（ＮＭＲにより約３：２）の混合物１８．４夕（９８．
４％）が淡黄色の泡状物質として得られた。この混合物
の一部（１．２６夕）は、溶媒としてクロロホルム−酢
酸エチルを用いてシリカゲル上にクロマトグラフィーす
ることによって分離した。分画６〜１０を塩化メチレン
ーシクロヘキサンから再結晶すると純粋なＲースルホキ
シド３４０の９が得られた。ｍｐ．２０１−２０ぞ○Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．６２，４．１２（ＡＢｑ，２，Ｊ：１４ＨＺ）、
６３．８５（ｓ，３）、６４．総（ｄ，１，Ｊ＝４．５
ＨＺ）、６５．２５（中広、ｓ，１）「 ６５．５８（
ｍ，２）、６５．９７（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ）、６
７．８４（ｍ，４）Ｎ鷺ＳＳ ｍ／ｅ ３７４，３５８，３４６，２９８， ２８７，
２３９，２２０瓜（ＫＢす去） １７８０，１７４５ １３９比ネ‐１ 元素分析 Ｃ，７日，４Ｎ２０６Ｓ（３７４４３７）計
算値 Ｃ，５４．５４；日，３．７７：Ｎ，７．４８：
○，２５．６４；Ｓ，８５．６実験値 Ｃ，５４．４１
；日，４．０６；Ｎ，７．２６；○；２５．５９；Ｓ，
８．４１分画１１−１８にはＲ−およびＳースルホキシ
ドの混合物が含まれており、また、分画１９一３５を塩
化メチレンーシクｏヘキサンから再結晶するとＳースル
ホキシド２１０双９が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８３．６３（ｓ，２）、６３．８
２（ｓ，３）、６４．９０（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ）
、６５．３２（ｓ，１）、８５．４６（中広、ｓ，１）
、６５．６４（ｄ，１，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６５．７７
（ｓ，１）、６７．８４（ｍ，４）ＮＥＳＳ ｍ／ｅ ３７４，３５８，３４６，２９＆ ２８７，２
３９，２００瓜（畑舷） １７７５，１７４５，１７２５，１３９０，１２０５，
１１１１，１０５１，７３０，７１５肌‐１元素分析
Ｃ，７日，４Ｎ２０６Ｓ 計算値 Ｃ，５４．５４；日，３．７７；Ｎ，７．４８
実験値 Ｃ，５４．３３；日，３．７６；Ｎ，７．３６
Ｂ 四塩化チタンメチル３ーメチル−２−（２ークロロ
スルフイニル−４ーオキソー３ーフタルイミドー１ーア
ゼチジニル）一３ーブテノエート０．４１夕、四塩化チ
タン０．１２の‘および無水１，２−ジクロロェタン３
０仇【から成る泥液を３び分間還流して室温に冷却し、
ＩＮ塩酸および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると７ーフタルイミド−３ー
メチレンセフアムー４−カルボン酸メチル・１ーオキシ
ド０．３４夕が得られた。Ｃ 塩化アルミニウム メチル３ーメチル−２−（２ークロロスルフイニル一４
−オキソ−３−フタルイミド−１ーアゼチジニル）−３
ーブテノヱート０．４１夕、塩化アルミニウム０．１３
夕および無水１，２ージクロロェタン３０の【から成る
混液を還流して室温に冷却し、ＩＮ塩酸および食塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると３−メチレンセフアムス
ルホキシド０．３５夕が黄色の泡状物質として得られた
。Ｄ 臭化亜鉛メチル３ーメチル−２一（２−クロロス
ルフイニルー４ーオキソー３−フタルイミドー１ーアゼ
チジニル）−３−ブテノヱート０．４１夕、臭化亜鉛０
．２７夕および無水塩化メチレン３０柵から成る混液を
１時間還流して室温に冷却し、ＩＮ塩酸で洗浄して硫酸
マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固するとＲ−およびＳ−３−メチ
レンセフアムスルホキシドの混合物が黄色の泡状物質と
して得られた。Ｅ 五塩化アンチモン メチル３ーメチルー２一（２ークロロスルフイニル−４
ーオキソ−３ーフタルイミドー１−アゼチジニル）一３
ープテノエ−ト０．４１夕および五塩化アンチモン０．
１２の‘から成る溶液を室温で６０分間粥拝し、ＩＮ塩
酸および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した
。

減圧下に混合物を蒸発乾固すると所望の３ーメチレンセ
フアムスルホキシドが黄色の泡状物質として得られた。
生成されたスルホキシド混合物のＮＭ旧スペクトルは不
鮮明であった。セフアムスルホキシドの存在を確かめる
ために反応生成物をジメチルホルムアミド３泌に溶解し
、三塩化リン０．０９叫と反応させた。鷹液を０℃で３
０分間蝿梓後、氷−水に注ぎ込み、生成された黄色の沈
澱物を炉取して減圧乾燥した。生成物（０．１５多）は
ＮＭＲにより、７−フタルイミドー３−メチレンセフア
ム−４−カルボン酸メチルと同定された。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） ６３．４７，３．９６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１７ＨＺ，Ｃ
２一Ｈ）、３．８７（ｓ，３，Ｃ４−Ｈ）、６５．２０
（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ）、６５．８０（ｄ，１，Ｊ
＝４．５ＨＺ）、６７．８３（ｍ，４）Ｆ 塩化第二水
銀 メチル３ーメチルー２−（２−クロロスルフイニルー４
−オキソー３−フタルイミド−１ーアゼチジニル）−３
ーブテノェート０．２０夕、塩化第二水銀０．１４夕お
よび無水１，２−ジクロロェタン１０の‘から成る混液
を１時間還流して室温に冷却し、ＩＮ塩酸で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に蒸発乾固すると、３−メチレンセフアムスルホ
キシド０．１４夕がＲ−およびＳースルホキシド異性体
の混合物として得られた。Ｇ 塩化第二鉄前記（Ｆ）に
おいて塩化第二水銀の代わりに塩化第二鉄０．０８夕を
触媒として用いて同反応工程を実施し、得られた生成物
を薄層クロマトグラフィーで検定するとスルフイニルク
ロリドが３−メチレンセファムスルホキシドーこ変換さ
れていることが確かめられた。

日 四塩化ジルコニウム 前記（Ｆ）において塩化第二水銀の代わりに四塩化ジル
コニウム０．１２夕を触媒として用いて同反応工程を実
施し、得られた生成物を薄層クロマトグラフィーで検定
するとスルフイニルクロリドが３ーメチレンセフアムス
ルホキシドに変換されたことが確かめられた。

生成物のＮＭＲスペクトルは、前記（Ａ）の生成物のも
のと一致した。１ ポリリン酸 メチル３ーメチル−２−（２ークロロスルフイニル一４
−オキソー３−フタルイミドー１ーアゼチジニル）−３
ーブテノヱート０．２０夕をポリリン酸約２７外こ加え
て２０分間蝿拝し、更に氷水および酢酸エチル２５舷を
反応混液に加えて有機層を分離し、水、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると７−フタルイミドー３ー
メチレンセフアム−４−力ルボン酸メチル・１ーオキシ
ド０．０５夕が白色の泡状物質として得られた。Ｊ硫酸 メチル３−メチル一２−（２ークロロスルフイニル一４
ーオキソー３ーフタルイミドー１ーアゼチジニル）−３
−プテノェート０．２０夕、濃硫酸２滴および無水１，
２−ジクロロェタン１０凧【から成る混液を１時間還流
して冷却し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
した。

減圧下に溶媒を蒸発乾園すると無色の泡状物質０．０９
夕が得られた。ＮＭＲスペクトルは、生成物が主に所望
の３−メチレンセフアムであることを示した。Ｋ メタ
ンスルホン酸 前記（Ｊ）において硫酸の代わりにメタンスルホン酸０
．０３肌を触媒として用いて同反応工程を実施し、得ら
れた生成物をＮＭＲで固定すると所望の３−メチレンセ
フアムスルホキシドであることが確かめられた。

Ｌ トリフルオロ酢酸 メチル３−メチル一２−（２ークロロスルフイニル一４
−オキソー３−フタルイミドー１ーアゼチジニル）一３
ーブテノエート０．２９夕をトリフルオロ酢酸１０Ｍに
溶かした溶液を３び分間還流して減圧下に黍発乾固し、
生成物を酢酸エチル２０の‘に溶解して重炭酸ナトリウ
ム水溶液（３回）、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固すると７ーフ
タルイミド−３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸メ
チル。

１ーオキシドが得られた。

Ｍ ｐ−トルェンスルホン酸銀〆チル３ーメチル−２一
（２ークロロスルフイニル−４ーオキソ−３−フタルイ
ミドー１ーアゼチジニル）−３−ブテノエート１。

０夕、ｐ−トルェンスルホン酸銀０．８０夕および無水
トルェン２５ｍ‘から成る混液を室温で２．５時間燈拝
し、炉適して減圧下に蒸発乾固し、残簿を酢酸エチル５
０地に溶解した。

溶液を洗浄し「減圧下に蒸発乾固すると７ーフタルィミ
ドー３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸メチル。１
−オキシドが得られ、ＮＭＲで同定した。

実施例 ２ ７ーフタルイミド−２，２ージジユウテリオー３−メチ
レンセフアム−４−カルボン酸メチル６３ーフタルィミ
ドベニシラン酸メチル３．７６夕（１仇ｈｍｏｌｅ）、
ジユウテリウムオキシド５羽および無水四塩化炭素５０
０叫から成る混液を３時間還流して各層を分離し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蟹去すると白色無定形の泡状物質３．５
９夕が得られ、ＮＭ旧により、２Ｑ−メチル基だけ重水
素（解）が結合しており、同基中の水素（ＨＩ）は２９
％以下しか存在しないことが示された。生成物をアセト
ンージェチルェーナルから再結晶すると無色のプリズム
が得られた。ｍｐ．１４８−１５１００ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｌ３） ６１．８３（ｓ，３）、６３．８５（ｓ，３）、６４．
６２（ｓ，１）、６４．８５（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ
）、６５．８６（ｄ，１，Ｊ＝４．５日２）、６７．８
３（ｍ，４）ＮねＳＳ ｍ／ｅ ３７９，３７８，３７７，３７６，３６１，３
６０，３５９ ３９キ ３０２，３０１，３００，２９
９２Ｑーメチル基における重水素分布へ，５．８％ ｄ
，，２０．５％ ｄ２，４１．３％ も，３２．４％士
２％ｍ（畑織 １８００，１７７５，１７２＆ネ‐１ 元素分析 Ｃ，７日，が２０４Ｓ（３７６．３８７）計
算値 Ｃ，５４．２５；日，４．２８；Ｎ，７．４４；
○，２５．５０；Ｓ，８．５２実験値 Ｃ，５４．０５
；日，４．２８；Ｎ，７．２６：○，２５．６１；Ｓ，
８．５３２８ーメチルー２のートリジユウテリオメチル
−６８−フタルイミドベニシラン酸メチル・１−オキシ
ド０，５７夕（１，靴ｍｏｌｅ）、Ｎ‐クロロスクシン
ィミド０．２０夕（１．５ｈｍｏｌｅ）および無水１，
１，２ートリクロロェタン２５の‘から成る濠液を３０
分間還流して冷却し、水（１×５０の【）および食塩（
１×５０の‘）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した
。

減圧下に溶媒を留去するとＲ−およびＳ−スルフィニル
クロリドの混合物０．６９夕が無定形淡黄色の泡状物質
として得られた。この混合物を無水塩化メチレン２５の
‘に溶解して無水塩化第二スズ０．２０夕（１．７ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、５０分間蝿拝してＩＮ塩酸で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去する
とＲ−およびＳ−スルホキシドの混合物０．５７夕が黄
色の泡状物質として得られた。この混合物を無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４の‘に溶解して氷俗で冷却し
、三塩化リン０．１４の【（１．８ｈｍｏｌｅ）を加え
て３５分後、粗製の濠液を水−氷に注ぎ込んで燈拝した
。沈澱物を炉取して真空乾燥すると収量は０．紙夕であ
った。ＮＭＲスペクトルはＣ２位に対しては非常に４・
さし、吸収（ＮＭＲ積分により理論値の１０％以下）を
示すだけであるが〇３位のェキソメチレンは正常で、Ｃ
２位への重水素の選択的な結合を示した。生成物を塩化
メチレンーシクロヘキサンから再結晶すると無色の結晶
が得られた。ｍＰ．１９８−２０１℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．８０（ｓ，３）、６５．３２（ｍ，３）、６５．
４６（ｄ，１，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６５．６７（ｄ，１
，Ｊ＝４．５日２）、６７．８３（ｍ，４）ＮねＳＳ ｍ／ｅ ３６０，２７３１７４ Ｃ位における重水素（坪）分布 ム，２．２％ ｄ，，２５．５％ ｄ２，７２．３％土
２％ＩＲ（ＫＢｒ法） １７７０，１７４０，１７１比カー１ 元素分析 Ｃ，７日，４Ｎ２０５Ｓ（３５８．３７２）
計算値 Ｃ，５６．職；日，３．９４；Ｎ，７．８２；
○，２２．３２：Ｓ，８．９５実験値 Ｃ，５６．９６
：日，３．８５：Ｎ’７．９４実施例 ３７ーフエノキ
シアセトアミドー３−メチレンセフアムー４−カルボン
酸４′−ニトロベンジル・１ーオキシドＡ 塩化第二ス
ズ ６ーフヱノキシアセトアミドベニシラン酸４′ーニトロ
ベンジル・１ーオキシド６．０夕（１２ｈｍｏｌｅ）を
無水トルェン５００の【に溶かした溶液をＤｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋトラツプを用いて１び分間還流し、水分を除去
した。

Ｎークロロスクシンイミド１．８夕を濃液に加えて９０
分間還流し、約５０℃に冷却した。縁液に無水塩化第二
スズ１．８のとを加えて室温で９０分間燈拝し、水およ
び酢酸エチル各１００のとを加えて有機層を分離し、Ｉ
Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発
乾固し、残糟を酢酸エチルから結晶化すると標記化合物
２．１６夕（３６％）が得られた。生成物の一部を酢酸
エチルーアセトンから再結晶して大型プリズム晶を得た
。ｍＰ．２００−２０１００ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．５，３．７５（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１４ＨＺ）、６
４．５５（ｓ，２）、６４．斑（ｄ，１，Ｊ＝４．５Ｈ
Ｚ）、６５．３（ｓ，２）、６５．３３（ｓ，１）、６
５．５（ｓ，１）、６５．７８（ｓ，１）、６５．９４
，６．１（ｑ，１，Ｊ＝４．５，８．０日２）、６６．
９−８．３（ｍ，９）元素分析 Ｃ２３日２，Ｎ３０８
Ｓ（４９９．５）計算値 Ｃ，５５３１；日，４．２４
：Ｎ，８．４１；○，２５．６２：Ｓ，６．４２実験値
Ｃ，５５．０６；日，４．１４；Ｎ，８．３０；○，
２５．６２；Ｓ，６．２６Ｂ 塩化亜鉛 ６−フェノキシアセトアミドベニシラン酸４′ーニトロ
ベンジルスルホキシド１夕、Ｎ−クロロスクシンイミド
０．２７夕および１，１，２ートリクロロェタソ４０羽
から成る混液を３０分間還流して４′ーニトロベンジル
３−メチル−２一（２−クロロスルフイニルー４ーオキ
ソー３−フエノキシアセトアミドー１ーアゼチジニル）
−３−ブテノェートを製造し、塩化亜鉛０．２７夕を加
えて更に４８分間還流した。

縞液を室温に冷却してＩＮ塩酸で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾固した。生成
物は所望の７−フェノキシアセトアミド−３−メチレン
セフアム−４ーカルボン酸４′−ニトロベンジル・１ー
オキシドであることがＮＭＲによって同定された。Ｃ
ｐートルェンスルホン酸銀 ６ーフェノキシアセトアミドベニシリン酸４′ーニトロ
ベンジル・１ーオキシド１夕、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド０．２７夕および無水トルェン１０の‘から成る混液
を１時間還流し、ｐ−トルェンスルホン酸銀０．６１夕
を加え、室温に冷却しながら４５分間櫨拝して炉過し、
水（２回）および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると７ーフェノキシアセトア
ミド−３ーメチレンセフアムー４−カルボン酸４′ーニ
トロベンジル・１−オキシド０．４３夕がいくらかの不
純物と共に黄色の泡状物質として得られた。実施例 ４ ７−フタルイミドー３ーメチレンセフアムー４−カルボ
ン酸４′ーニトロベンジル・１ーオキシド４′ーニトロ
ベンジル３−メチル−２一（２−クロロスルフイニルー
４ーオキソー３ーフタルイミドー１ーアゼチジニル）一
３ーブテノェートね．１夕をジクロロメタン４００柵に
溶かした溶液に室温において無水塩化第二スズ６．１の
‘を加えた。

反応が進むに従って沈澱物は増加した。４８分後、反応
混液をＩＮ硫酸、水、重炭酸ナトリウム溶液および食塩
水で洗浄して有機層を乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固
すると標記化合物１６．７２夕（７８％）が得られた。

Ｒ−およびＳ−スルホキシド異性体は、アセトンおよび
ジクロロメタンから分別再結晶することによって分離し
た。Ｒースルホキシドは無色のプリズム晶として得られ
、１５５ｑｏで軟化して２１チ○で完全に溶融した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６３．５８，４．１０（ＡＢｑ，
２，Ｊ＝１３ＨＺ）、６４．８７（ｄ，１，Ｊ＝４．５
ＨＺ）「 ６５．３３（ｓ）「６５．５７（ｍ，２）、
６５．９５（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ）「 ８７．４−
８．４（ｍ，８，ＡｒＨ）ＮねＳＳｍ／ｅ ４９５４７
９３６７，私３ ｍ（ＣＨＣ１３） １７９０，１７８０７１７３３ １７２３弧‐１元素分
析 Ｃ２３日，７Ｎ３０８Ｓ（４９５．５）計算値 Ｃ
，５５．７６：日，３．４６；Ｎ，８．４８：○，２５
．８３：Ｓ，６．４７実験値 Ｃ，５５．５０；日，３
４５：Ｎ，８．６５；○，２５．１７：Ｓ，６．３２Ｓ
−スルホキシドは無色のプリズム晶として単離した。

ｍＰ．１９０−１９ぞ○ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．５，３．７（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１５ＨＺ）、６４
．９（ｄ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ）、６５．３４（ｓ，２
）、６５．４６（ｍ，２）、６５．６（ｄ，１，Ｊ＝４
．５日２）、６５．８（ｓ，１）、６７．４一８．４（
ｍ，８）ＩＲ（ヌジョール法） １７８０，１７７５ １７４１，１７２＆松‐１元素分
析 Ｃ２３日，７Ｎ３０８Ｓ計算値 Ｃ，５５．７６：
日，３．４６；Ｎ，８．４８；○，２５．８３：Ｓ，６
．４７実験値 Ｃ，５５．５８：日，３．６２；Ｎ，８
．２５：○，２５．１５；Ｓ，６．１８実施例 ５ ７ーフエニルアセトアミドー３−メチレンセフアムー４
−カルボン酸Ｚ，２，２′ートリクロロエチル・１−オ
キシド７−フェニルアセトアミドベニシラン酸２，２，
２′ートリクロロエチル・１ーオキシド１．０夕、Ｎ−
クロロスクシンィミド０．５夕および無水トルェン８０
叫から成る混液を９０分間還流して冷却し、水および食
塩水で洗浄し、無水塩化第二スズ０．２８叫を加え、９
び分間蝿拝した。

水および食塩水で洗浄して減圧下に溶媒を蒸発乾固し「
残澄を酢酸ヱチルーェーテルから結晶化すると標記化合
物が無色のプリズム晶として得られた。ｍＰ．１８７一
１８ぴＯ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．５，３．８１（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１４日２）、６
３．６３（ｓ，２）、８４．８（ｍ，２）、８４．９（
ｄ，１，１＝４．５ＨＺ）、６５．３７（ｓ，１）、６
５．５（ｓ，１）、６５．８２（ｓ，１）、６５．９
６．０７（ｑ，１，Ｊ＝４．５，１０．０ＨＺ）、６７
．０（ｄ，ＮＨ，Ｊ＝ｉｏ）、６７．３３（ｓ，５）実
施例 ６ ７−（２，２−ジメチルー３−ニトロソ−５−オキソー
４ーフエニルイミダゾリジンー１−イル）−３−メチレ
ンセフアムー４ーカルボン酸メチル・１ーオキシドＮ−
ニトロソへ夕シリンスルホキシドメチルエステル０．８
９６夕、Ｎ一クロロスクシンイミド０．５３６夕および
無水ベンゼン５５の【から成る混液を窒素の存在下で約
１時間還流して冷却し、涙液の適量５泌を減圧下に蒸発
乾固した。

残澄のＮＭＲスペクトルは、所望のスルフイニルクロリ
ド中間体の構造と一致した。残りの反応濃液は窒素の存
在下で氷俗で冷却して塩化第二スズ０．３３の‘を加え
ると淡燈色の沈澱が直ちに生じた。混液を室温で２．２
５時間燈拝してジメチルアセトアミド５．５奴および酢
酸エチル５５ｗ‘を加え、水および食塩水で洗浄して硫
酸カルシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固すると黄色の
油状物質１．３タ得られた。生成物を塩化メチレンに溶
解して４つの薄層クロマトグラフィープレートにのせ、
ベンゼン−酢酸エチル（１：１）渡液で展開した。主要
な物質帯は２つ認められたが、Ｒｆ値の小さい方が標記
化合物であった。３−メチレンセフアムスルホキシド（
Ｒ一およびＳースルホキシドの混合物）は、同定した物
質帯をアセトニトリルで抽出することによって単離した
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６２．０７（ｓ，６，度ｍージメチル）、６３．７３（
ｓ，３，ＣＯＯＣＨ３）、６４．７−５．６（ｍ）、６
７．３（ｓ，ＡｒＨ）実施例 ７ ４′−ニトロベンジル３−メチル一２一（２ースルフイ
ノー４ーオキソ−３−フタルイミドー１−アゼチジニル
）−３ーブテノエート６ーフタルィミドベニシラン酸４
′ーニトロベンジル・１−オキシド４９．７夕（０．１
ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−クロロスクシンイミド１３．４夕（
０．１ｍｍｏｌｅ）および１，２−ジクロロェタン１．
５そから成る混液を７０分間還流して冷却し、水および
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固するとアゼチジノンスルフィニ
ルクロリド５２．Ｍが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９７（ｓ，３）、６５．０５（ｓ，１）、６５．
４（ｓ，２）、６５．７６（ｄ，１，Ｊ＝５日２）、６
５９１（ｄ，１，Ｊ＝５ＨＺ）、８７．８３（ｍ，８，
〜Ｈ）スルフィニルクロリドの酢酸エチル溶液を５％重
炭酸ナトリウムと室温で２時間スラリー状にしてスルフ
ィニルクロリドをスルフィン酸に変換し、酢酸エチルの
存在下で水層を塩酸で酸性化して分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して有機層を減圧下に蟹去すると、所望のス
ルフィン酸が無色の泡状物質として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９２（ｓ，３）、６４．斑（ｓ，１，Ｊ＝４．５
ＨＺ）、６５．００（ｓ，２）、８５．１８（中広〜ｓ
，１入 ６５．３８（ｓ，２）、６５．６７（ｄ，１，
Ｊ＝４．５ＨＺ）、６７．５−８．３（ｍ，９，ふＨ）
実施例 ８７ーフヱノキシアセトアミドー３−メチレン
セフアムー４ーカルボン酸２′，２′，２′ートリクロ
ロエチル・１ーオキシド６−フェノキシアセトアミドベ
ニシラン酸２２，２′肌ぶりクロロエチル■１冊オキシ
ド４．８２ｇ（１仇ｈｍ。

ｉｅ）、Ｎーク。。フタルイミド２。Ｑ身（１１ｍｍｏ
ｌｅ）および無水トルェン車５眺め）ら成る混液を「Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋアダプターを用いて６蛇分間還流し
た。渡液の５の‘を蒸発に付してＮＭＲで同定すると所
望のスルフィニルクＱりドへの変換が完全であることが
示された。スルフイニルクロリドをけしヱンに溶かした
溶液を約４０℃に冷却して塩化第二スズ１４榊ｉを加え
「６０分間縄拝してＩＮ塩酸も炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で韓頃次洗浄しも硫酸マグネシウムで乾
燥した。

溶媒を鱗去して磯溝にクロロホルム３０の‘を加え、不
溶のフタルィミドを炉去した。炉液を減圧下に蒸発乾固
して生成物を真空乾燥すると黄色無定形の標記化合物３
．４夕（７０％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６３．５６，３．８０（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１４ＨＺ），
６４．４８（ｓ，２），６４．７５（ｍ，２，ＣＨ２Ｃ
Ｃ１３），６４．８９（ｄ，１，Ｊ＝４０５舷）６５．
３３（ｓ，１），８５．４８（ｓ，１），６５．７８（
ｓ，１），６５．９６．０７（ｑ，１，Ｊ＝４．５ＨＺ
），６６．８−７．４（ｍ，５，ＡｒＨ），６８．１（
ｄ，ＮＨ，Ｊ＝１０ＨＺ）実施例 ９メチル３ーメチル
−２一（２−スルフイノ−４ーオキソ−３−フタルイミ
ドー１ーアゼチジニル）一３−プデノエート６ーフタル
イミドベニシラン酸メチルスルホキシド３．７６夕、Ｎ
−クロロスクシンイミド１．４夕および無水（塩化カル
シウム）四塩化炭素２５０奴の）ら成る混液を７母分間
還流して室温に冷却し、炉過して水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固するとメチル３ーメチルー２一
（２ークロロスルフイニル−４−オキソー３ーフタルイ
ミドー１ーアゼチジニル）‐３ーブテノェートが白色の
泡状物質として得られた（実施例ＩＡを参照）。このス
ルフイニルクロリド０．２０夕をクロロホルム２鰍‘に
溶かした溶液に水を２滴加えて３０分間還流し、冷却後
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾固
すると標記化合物が無色の泡状物質として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９３（ｓ，３，一ＣＨ３）．６３．８０（ｓ，３
，一Ｃ↓００ＣＨ３），６４．概−５．１５（ｍ，４，
Ｃ３−日，＝ＣＨ２，クーラクタムＨ），６５．７０（
ｄ，１，Ｊ＝５．０ＨＺ，８ーラクタムＨ），６７．８
０（ｍ，４，ＡｒＨ）スルフィニルクロリドーま、また
それを室温において２日間空気と接触させると標記スル
フィン酸に変換される。

実施例 １０ ７−フタルイミド−３ーメチレンセフアムー４ーカルボ
ン酸メチル・１ーオキシド（アゼチジノンスルフイン酸
から）み 五酸リン メチル３−メチル−２一（２−スルフイノー４−オキソ
−３ーフタルイミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノ
ェート０。

１０２、五酸化リン０．０４夕および１，２ージクロロ
ヱタン２０のＺから成る混液を室温で１時間燈拝した。

薄層クロマトグラフィーで泥液を検定すると、メチレン
セフアムスルホキシドがわずかに存在することが認めら
れた。混液は更に３０分間還流して室温に冷却し、酢酸
エチル２５泌および食塩水５０舷と合して有機層を分離
し、重炭素ナふＩＪウム水溶液および食塩水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発乾固
すると標記化合物０．０４夕が白色の泡状物質として得
られた。Ｂ 硫酸実施例１（Ｊ）においてスルフイニル
クロリドの代わりにメチル３−メチル−２一（２ースル
フイノー４−オキソー３ーフタルイミド−１ーアゼチジ
ニル）−２−ブテノエート０．２０夕を原料物質として
用いて同反応工程を実施すると標記化合物０．０３夕が
得られた。

Ｃ ポリリン酸 実施例１（１）においてスルフイニルクロリドの代わり
‘こメチル３ーメチルー２一（２ースルフイノー４−オ
キソー３−フタルイミド−１ーアゼチジニル）一３−ブ
テノエート０．２０夕を用いて同反応工程を実施すると
標記化合物０．１０夕が得られた。

Ｄ トリフルオロ酢酸 実施例１（Ｌ）において対応するスルフィニルクロリド
の代わりにメチル３ーメチルー２−（２−スルフイノー
４−オキソ−３−フルタイミドー１ーアゼチジニル）一
３ーブテノエート０．２０夕を原料物質として用いて同
反応工程を実施し、ＮＭＲで同定すると標記化合物が主
要成分であることが認められた。

実施例 １１ ４ーニトロベンジル−３メチル−２−〔２ークロロスル
フイニル−４−オキソ−３一（Ｎーフエノキシアセチル
一Ｎ一（２，２，２ートリクロロエトキシカルボニル）
アミノ）一１−アゼチニル〕一３−ブテノエートＡ ６
−フエノキシアセトアミドｍ２，２ージメチルベナムー
３ーカルボン酸４′−ニトロベンジル４．８５５夕（１
瓜ｈｍ。

ｌｅ）、２，２，２−トリクロロ エ チルクロ ロ
ホ ル メ ート１６．９４ 夕（８仇ｈｍｏｌｅ）「
Ｎ，０−（ビスートリメチルシリル）トリフルオロメ
チルアセトアミド１８の【およびメチレンクロリド２０
の【から成る溶液を室温において一液放置し、７時間加
熱還流して再び室温において一夜放置した。涙液を再び
６時間加熱して蒸発し〜残澄をベンゼンに溶解して過剰
のへブタンに加えた。不港物を炉取してベンゼンに溶解
しもべンゼンー酢酸エチル濃度勾配を用いてシリカゲル
上にクロマトグラフすると６−〔Ｎ−フヱゾキシアセチ
ル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルポニル
）アミノ〕−２，２−ジメチルベナム皿３−カルボン酸
４′ーニトロベンゼル亀．聡多（７２％）が得られた。
‐ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．４１（ｓ，３）？ ８１．６２（ｓ，３），６４
．６１（Ｓ，１），透亀−８４（鼠，１，Ｊ＝１２Ｈｚ
），６４・９９（母婁 １９ Ｊ＝亀２），６５・２０
（ｓ，２），８５．３０（ｓ，２），６５．５６（ｓ，
２）？ ６６．８−？．４（ｍ，５），６７．５３（ｄ
，２？ Ｊ：９８Ｚ〉９ ６８？ ２２（ｄ，２，Ｊ＝
９ＨＺ）Ｂ スルホキシドの製造 Ａの生成物２．５４夕（３．８４ｍｍｏｌｅ）をアセト
ン約７５の‘に溶かして−？ｏｏｏに冷却し、過剰のオ
ゾンを約１．１７ｍｍｏｌｅノｍｉｎの割合で９分間混
液に導適すると混液は青色に変化した。

混液を−７０℃に約３５分間保った後に室温まで暖め、
減圧下に溶媒を蟹去すると６血〔Ｎ山フェノキシアセチ
ル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
）アミノ〕一２，２ージメチルベナムー３−カルボン酸
４′ーニトロベンジル・１−オキシド２．７６夕が得ら
れた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ８１．２２（ｓ？ ３），６１．６２（ｓ，３），６４
．６０（ｓ，１）， ６４．７８（ｄｇ ｌ，Ｊ＝５Ｈ
Ｚ），６４．９３（ｓ，２），６５．２６（ｓ，２），
６５．３０（ｓ，２），８５．９３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈ
Ｚ），８６．８−７．４（ｍ；５），６７．５１（ｄ，
２，Ｊ：９日２），６８．２０（ｄ２，Ｊ＝９Ｈｚ）Ｃ
スルフィニルクロリドの製造 Ｂの生成物７９２燐（約ｌｍｍｏｌｅ）ト無水ベンゼン
４０の‘およびＮ−クロロスグシンイミド１５５の９（
約１．２ｈｍｏｌｅ）から成る混液を１時間加熱還流し
てＮＭＲで同定すると標記化合物の存在を示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１。

９２（ｓ，３），６４．８９（ｓ，１），６４．９６（
ｓ，２），８５０５（ｓ，２），８５．２３（ｓ，２）
，６５．２６（ｓ，１），６５．３４（ｓ，２），６５
．６４（ｄ，１，１＝５日２），６５．９５（ｄ，１，
Ｊ；５の），６６．１０（ｄ，１，Ｊ＝５ＨＺ），８６
．８−７．５（ｍ，５），６７．５６（ｑ，２，Ｊ＝９
），６８．２３（ｄ，２，Ｊ＝９ＨＺ）Ｄ ７一〔Ｎー
フエノキシアセチル一Ｎ−（２，２，２−トリクロロヱ
トキシカルボニル）アミノ〕−３−メチレンセフアム−
４ーカルボン酸４′ーニトロベンジル・１ーオキシドへ
の変換Ｃの濠液を室温に冷却して塩化第二スズ３９０の
９（１．５ｈｍｏｌｅ）を加え、同温で７５分間保持し
てメタノール５の‘を加えた。

更にベンゼンを混液に加えて塩酸と食塩水の濠液で３回
洗浄し、ベンゼン層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に蒸発乾固した。ベンゼン−酢酸エチル濃度勾
配を用いて残湾をシリカゲル（水１５％）上にクロマト
グラフするとエキソメチレソセフアムスルホキシド２４
６ののミ得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６３．４２（
ｄ，１，Ｊ＝１３ＨＺ），６３．９８（ｄ，１，Ｊ＝１
３日２），６４．６４（ｄ，１，Ｊ＝５ＨＺ）？ ６４
．９４（ｓ，２），６５．２５（ｓ，２），６５．３０
（ｓ，２），６５．３４（ｓ，１），８５．４７（ｓ，
１），６６．０４（ｄ，１，Ｊ＝５日２），６６．８−
７．４（ｍ，５），６７．５５（ｄ，２，Ｊ＝９ＨＺ）
，６８．２３（ｄ，１，Ｊ＝９日２）実施例 １２ ７ーフエノキシアセトアミドー３ーメチレンセフアム−
４−カルボン酸４′ーブロモフェナシル・１ーオキシド
６−フエノキシアセトアミドー２，２ージメチルベナム
−３ーカルボン酸なーブロモフェナシル・１−オキシド
５．６夕（１仇ｈｍｏｌｅ）、無水トルェン２００の‘
および重亜硫酸ナトリウム５．２夕（５ｍｈｍｏｌｅ）
から成る溶液を加熱還流し、Ｎ−クロロスクシンイミド
１．５夕（１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。

涙液を燈拝して１時間還流し、氷格で冷却して塩化第二
スズ１．３夕（１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混液を室温
で約２時間燭拝して酢酸エチルと水の混液に注ぎ込み、
有機層を分離して５％塩酸、５％重炭酸ナトリウム溶液
および食塩水で順次洗浄した。混液を硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾間すると標記化合物の
結晶１．７５夕（３１％を得た。生成物の構造は、ＮＭ
Ｒにより、標記化合物のものと一致した。元素分析 Ｃ
２４日２，Ｎ２０７ＳＢｒ 計算値 Ｃ，５１．３５：日，３．７７：Ｎ，４．９９
；Ｂｒ，１４．２３実験値 Ｃ，５１．０３；日，３．
９１；Ｎ，５．１０；Ｂｒ，１４．４６実施例 １３ ７−フエノキシアセトアミドー３ーメチレンセフアムー
４−カルボン酸・１−オキシド６ーフエノキシアセトア
ミド−２，２ージメチルベナムー３ーカルボン酸４′ー
メトキシベンジル・１−オキシド４．９５夕（１仇ｈｍ
ｏｌｅ）、無水トルェン２００の【および重亜硫酸ナト
リウム５．２夕（跡ｈｍｏｌｅ）から成る溶液を加熱還
流し、Ｎ−クロロスクシンイミド１．５夕（１１ｍｍｏ
ｌｅ）を加えた。

混液を鷹拝して１時間還流し、氷格で冷却して塩化第二
スズ１．３９（１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混液を室温
で約２時間損拝して酢酸エチル−水に注ぎ込み、有機層
を分離して５％塩酸および食塩水で洗浄した。有機層を
５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、抽出液を酢酸エチ
ルでスラリー状にしてｐＨ２．５に酸性化した。酢酸エ
チル層を分離して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下に溶媒を濃縮すると、標記化合物１．３夕（３５
％）が結晶として得られた。ＮＭＲにより、生成物の構
造は標記化合物のものと一致した。元素分析 Ｃ，６日
，６Ｎ２０６Ｓ 計算値 Ｃ，５２．７４；日，４．４３；Ｎ，７．６９
実験値 Ｃ，５２．９９；日，４．６４；Ｎ，７．５１
実施例 １４ペンズヒドリル３ーメチルー２一（２ーク
ロロスルフイニル−４−オキソー３−フエノキシアセト
アミドー１ーアゼチジニル）一３ーブテノエートＡ ６
−フエノキシアセトアミド−２，２ージメチルベナムー
３−カルボン酸ペンズヒドリル・１ーオキシド２０夕を
無水トルェン８００の‘に溶かした溶液を、戊ａｎ−Ｓ
ねｒｋトラップを備え付けた装置に還流し、水分を共沸
により除去した。

濠液にＮ−クロロスクシンィミド１２．２夕を加えて１
．虫時間還流し、得られた生成物をＮＭＲで同定すると
標記化合物の構造と一致した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６
１．８８（ｓ，３），６４．５３（ｓ，２），６４・９
０（Ｓ，１），６５１４（Ｓ鼻 ２），６５・５４（ｄ
，１，Ｊ＝４ＨＺ），６６．２４（ｑ，１，Ｊ＝４．８
ＨＺ），６６．９５（ｓ，１），６７．１５−７．４（
ｍ，１５），６８．０（ｄ，１，Ｊ＝８ＨＺ）Ｂ ェキ
ソメチレンスルホキシドへの変換実施例１３に記載の方
法に従って、凶のアゼチジノンスルフィニルクロリドを
塩化第二スズで環化して７−フェノキシアセトアミドー
３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸一１ーオキシド
を得た。

実施例 １５ ２，２′，２′−トリクロロエチル６−メチル−２一〔
２ークロロスルフイニル−４−オキソー３一（４ーニト
ロベンジルオキシカルバミド）−１−アゼチジニル〕一
３ーブテノエートＡ ６−（４ーニトｏベンジルオキシ
カルバミド）−２，２−ジメチルベナムー３ーカルボン
酸２′，２′，２′ートリクロロェチルー１−オキシド
１０．２６夕を１，１，２−トリクロロエタン３００の
‘に溶かした溶液を還流し、反応煤質を乾燥するために
約７５舷の溶媒を留去した。

混液を冷却してプロピレンオキシドを加え、更にＮ−ク
ロロスクシンィミド４夕を加えた。鶴液の温度を１０か
０に昇温し、２．虫時間還流した。涙液の一部を取って
溶媒を蒸発し、残笹をＮＭＲで同定すると、標記化合物
の構造と一致した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９４（中広、ｓ，３），６４．８３（ｓ，２），
６５．２５（ｓ，２），６５．０−５．４（ｍ，３），
６６．２（ｄ，１，Ｊ＝４日２），６７．５５（ｄ，２
，Ｊ＝８ＨＺ），６８．２４（ｄ，２，Ｊ＝８日２）Ｂ
７一（４ーニトロベンジルオキシカルバミド）−３−
メチレンセフアムー４−カルボン酸２′，２′，２′ー
トリクロロエチル・１ｍオキシドの変換上記■の混液の
約１／３を蒸発に付して残澄を１００の【の無水メチレ
ンクロリドに溶解し、塩化第二スズ５の‘を加えた。

混液を実施例１２に記載の方法に従って反応させると３
ーメチレンセフアムスルホキシ，ド７００の９が得られ
た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６３．６０，３．８８（ＡＢ
ｑ，２，Ｊ＝１５ＨＺ），６４８２（ｓ，２），６４．
９４（ｄ，１，Ｊ＝４５ＨＺ），８５．２３（ｓ，２）
，６５．４０（ｓ，１），６５．５６（ｓ，１），６５
．８３（ｓ，１），８６．３７（ｄ，１，Ｊ＝１０Ｈｚ
），６７．４６（ｄ，２，Ｊ＝９ＨＺ），６８．２０（
ｄ，２，Ｊ＝９ＨＺ）実施例 １６ ４′ーニトロベンジル３−メチル一２−（２ークロロス
ルフイニル一４ーオキソー３−アセトアミドー１ーアゼ
チジニル）−３−ブテノエートＡ 共雛によって水分を
除去するためにＤｅａｎ−Ｓねｒｋトラツプを備え付け
た装置でトルェン５００の‘を加熱し、６ーアセトアミ
ドー２，２ージメチルベナム−３ーカルボン酸４ーニト
ロベンジル。

１−オキシド１．０夕（２．４ｍｍｏｌｅ）を加えて再
び還流して水分を除去した。

梶液を冷却してＮーク。ロスクシンイミド４００の９（
２．９ｈｍｏｌｅ）を加え、１時間還流した。

反応混液の一部を採取し、溶媒を除去して生成物をＮＭ
Ｒで同定すると標記化合物の構造と一致した。ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３） ６１．８６（中広ｓ，３），６２．０４，２．０９（公
，３），６４．８０（ｍ，１），６５．２（ｍ，２），
８５．２８（ｓ，２），６５．６３（ｍ，１），６６．
０５（ｄ，１，Ｊ＝４ＨＺ），８７．４−８．４（ｑ，
４，〜Ｈ）Ｂ ７−アセトアミド−３−メチレンセフア
ム−４−カルボン酸４′ーニトロベンジル・１ーオキシ
ドへの変換■の反応混液を氷浴で冷却して塩化第二スズ
１奴を加え、２時間室温で保持した後、減圧下に蒸発乾
岡した。

残湾を酢酸エチルに溶解して塩酸−食塩水（１回）およ
び食塩水（２回）で洗浄し「流酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に黍発乾固した。残盗を少量の酢酸エチルに溶
解して一夜放置し、形成された３ーメチレンセフアムス
ルホキシドの結晶を採取した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．蛾（ｓ，３），６３．８０（中広ｓ，２），６５
‐〇。

くｄ，１，Ｊ＝４ＨＺ），６５‐３２（ｓ，２），６５
．４５−５．８０（ｍ，５），６７．６０（ｄ，２，Ｊ
＝８ＨＺ），６７．８６（ｄ，１，Ｊ＝９ＨＺ），６８
２０（ｄ，２，Ｊ＝８ＨＺ）実施例 １７７ーフエノキ
シアセトアミドー３−メチレンセフアム−４ーカルボン
酸４′ーニトロベンジル・１ーオキシド（銭体として単
離）Ｄｅａｎ一Ｓｔａｒｋトラツプを用いてトルェン７
５０の‘を１５分間還流し、ブロピレンオキシド３５の
‘、６−フヱノキシアセトアミドベニシラン酸４′ーニ
トロベンジル・１−オキシド２５夕およびＮ−クロロス
クシンィミド７．３７夕を加えた。

鷹液を１００ｑ○で２時間還流してトルェン１２０机‘
を鹿液から蒸留し、冷却後７．３の‘の塩化第二スズを
加えた。混液を炉過して得られる燈色の錆体１７．１夕
を酢酸エチルに溶解し、塩酸および食塩水で洗浄して乾
燥し、減圧下に蒸発乾固すると標記化合物６．９夕が得
られた。実施例 １８ メチル３ーメチルー２一（２ーブロモスルフイニル−４
ーオキソー３ーフタルイミド−１ーアゼチジニル）−３
−ブテノエートＡ ６ーフタルイミドベニシラン酸メチ
ル・１ーオキシド１．８８夕、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド８９肋９および四塩化炭素１５０奴‘から成る溶液を
８０分間還流して冷却し、水および食塩水で洗浄して無
水流酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固
すると標記化合物１．８２夕が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９８（中広ｓ，３），６３．８２（ｓ，３，ＣＯ
ＯＣＨ３），６５．０−５．３５（ｍ，ｓ），６５．８
一６．２（ｍ，２，８ーラクタムＨ），６７．８０（中
広ｓ，４，〜Ｈ）Ｂ ェキソメチレンセフアムスルホキ
シドへの変換上記アゼチジノンスルフィニルブロミドを
メチレンクロリド２０の‘に溶解し、塩化第こスズ０．
６の‘を加えて室温で４粉ご間放置し、水おむび食塩水
で洗浄して無水流酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると７−フタルイミドー３−
メチレンセフアムー４ーカルボン酸メチル・１−オキシ
ド（Ｒ−およびＳ−スルホキシド異性体）１．１５夕が
得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（主異性体）６３．６
４，４．２０（Ａ則，２，Ｊ＝１３．０日２，Ｃ２一Ｈ
），６３．８４（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ３），６４．９０
（ｄ，１，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８−ラクタムＨ），６５．
３−５．７（ｍ，３），６５．９７（ｄ，１，Ｊ＝４．
０Ｈｚ），Ｂ−ラクタムＨ），６７．８４（中広ｓ，４
，ＡｒＨ）実施例 １９ ４′ニトロベンジル３ーメチルー２一（２−イソプロピ
ルチオスルフイニルー４−オキソー３ーフエノキシアセ
トアミドー１−アゼチジニル）−３ーブテ／エートＡ
４′ーニトロベンジル３−メチル一２一（２ークロロス
ルフイニル−４ーオキソー３ーフエノキシアセトアミド
ー１ーアゼチジニル）一３−ブテノェート１０夕をトル
ェン４５０の‘に溶かした溶液にィソプロピルメルカプ
タン１．９の【およびプロピレンオキシド３．５地を加
えた。

混液を数日室温において放置し、減圧下に溶媒を蒸発乾
固した。トルェン−酢酸エチル濃度勾配を用いて油状残
澄をシリカゲル上にクロマトグラフすると標記化合物６
．６２夕が単離された。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．４０（ｄ，６，Ｊ ＝６．０ＨＺ，ＳＣＨ（ＣＨ
３）２），６２．０１（ｓ，３），６３．５５（ｍ，１
，ＳＣＨ（ＣＨ３）２），６４．６０（ｓ，２，側鎖Ｃ
Ｈ２），６５．１一５．４（ｍ，３），６５．３３（ｓ
，２，エステルＣＨ２），６６．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝
４．５，１０．０Ｈｚ，ＰーラクタムＨ），６６．９−
８．３（ｍ，９，ＡｒＨ），６８．６（ｄ，２，Ｊ＝１
０．０日２，ＮＨ）Ｂ ェキソメチレンセフアムスルホ
キシドへの変換標記化合物６８２雌をメタンスルホン酸
３．４地に溶解し、３び分後に溶液を分液炉斗に移し、
酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた
。

有機層を分離して重炭酸ナトリウム水溶液、水および食
塩水（２回）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。一夜放置すると生成物が結晶化し、６０雌の７
ーフェノキシアセトアミド−３−メチレンセフアムー４
−力ルボン酸４ーニトロベンジル、１ーオキシドが単離
された。実施例 ２０ ４ーニトロベンジル３−メチル一２一（２−ｔ−ブチル
チオスルフイニルー４ーオキソー３−フエノキシアセト
アミド−１ーアゼチジニル）−３ーブテノエートＡ 実
施例１９１こ記載の方法において「ィソプロピルメルカ
プタンの代わ物こｔープチルメルカプタン２．４の‘を
用いて同反応工程を実施し、クロマトグラフ後単離する
と標記化合物４．６９夕が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１，４３（ｓ，９，ｔーブチル），６２．０１（ｓ，
３），８４．５７（ｓ，２−，側鎖−ＣＨ２），８５。

０−５．４（ｍ，５），６６．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝４
．０？１１．０日２，８ーラクタムＨ），６６．８−８
．２（ｍ，９，〜Ｈ），６８．６４（ｄ，１，Ｊ＝１１
．０日２，ＮＨ）Ｂ ェキソメチレンセフアムスルホキ
シドへの変換標記化合物７００の９をメタンスルホン酸
３．５泌に溶解して実施例１ｇＢ）昔こ記載の方法を実
施すると７−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセ
フアムー４−カルボン酸４′ニトロベンジル・１−オキ
シド１９０の９が単離された。

実施例 ２１ ４ーニトロベンジル３ーメチルー２一（２ーメトキシス
ルフイニルー４ーオキソー３ーフエノキシアセトアミド
−１ーアゼチジニル）−３−ブテノエートＡ ６−フェ
ノキシアセトアミドベニシラン酸４−ニトロベンジル・
１−オキシド１０夕およびＮ−クロロスクシンィミド２
．総＃より得られる４′ーニトロベンジル３ーメチルー
２一（２ークロロスルフイニル−４−オキソ−３ーフエ
ノキシアセトアミドー１ーアゼチジニル）一３ーフテノ
ェートをトルェン４００の‘に溶かし、この溶液に無水
メタノール２５の上を加えて室温で一夜灘拝し、重炭酸
ナトリウム水溶液（２回）、水および食塩水（２回）で
順次洗浄した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると粗製の標記化合物１０夕
が得られ、トルェン−酢酸エチル濃度勾配を用いて酸で
洗浄済のみシリカゲル上にクロマトグラフして精製し、
異性体の混合物（Ｒ−およびＳースルフイネ−ト）を単
離した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（主異性体について）６
１．９０（ｓ，３），６３．７４（ｓ，３，一ＯＣＨ３
），６４．５２（ｓ，２．側鎖ＣＨ２），６４．８−５
．３（ｍ，５），６５．３２（Ｓ，２，エステルＣ＆）
，６５．７６（ｄｄ，１，Ｊニ５．０，９．０ＨＺ，３
−ラクタムＨ），６６．８−８．２（ｍ，９，〜Ｈ）Ｂ
ェキソメチレンセフアムスルホキシドへの変換標記化
合物５９０の９をメタンスルホン酸２．０のとに溶解し
、室温に３０分間放置した後、実施例１９Ｂーに記載の
方法を実施すると７−フェノキシアセトアミド−３ーメ
チレンセフアムー４−力ルボン酸４′ーニトロベンジル
・１−オキシド０．１３夕（４０％）が得られた。

実施例 ２２ ４′ーニトｏベンジル３ーメチル−２一（２−メンチル
オキシスルフイニル−４ーオキソ−３ーフヱノキシアセ
トアミド−１−アゼチジニル）一３ブテノヱートＡ 実
施例２１においてメタノールの代わりにメントール３．
１２夕（２仇ｈｍｏｌｅ）を用いて同反応工程を実施し
、得られたスルフィン酸ェステルをトルェンー酢酸エチ
ル濃度勾配を用いて酸で洗浄済みのシリカゲル上にクロ
マトグラフして単離した。

生成物は異性体（Ｒ−およびＳースルフィネート）の混
合物として単離した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（主異性体
について）６０．６一２．４（ｍ，１８，メンチルＨ）
，６１．８６（ｓ，３），６３．班（中広ｓ，１），６
４．５２（ｓ，２，側鎖ＣＨ２），８４。７２（ｄ，１
，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８ーラクタムＨ）？ ６４．８−５
・２（ｍ，３），６５．３６（ｓ，２，エステルＣ比）
，６５．７２（ｄｄ，１，Ｊ＝５．０，９．０ＨＺ，８
ーラクタムＨ），６６．８一８．２（ｍ，９，〜Ｈ），
６７．８５（ｄ，１，Ｊ：９．０ＨＺ，一ＮＨ）Ｂ ェ
キソメチレンセフアムスルホキシドへの変換標記化合物
９０６雌をメタンスルホン酸４．６の‘に溶解して室温
において３０分間放置し、実施例１９‘Ｂ｝‘こ記載の
方法によって処理すると、薄層クロマトグラフイーおよ
びＮＭＲにより４−フエノキシアセトアミド−３ーメチ
レンセフアムー４ーカルボン酸４′ーニトｏベンジル・
１ーオキシド‘こ変換されたことが認められた。

実施例 ２３ ４′ーニトロベンジル３ーメチルー２一（２ーアニ１」
ノスルフイニルー４ーオキソ−３−フエノキシアセトア
ミドー１ーアゼチジニル）−３−ブテノエートＡ ６−
フェノキシアセトアミドベニシラン酸４′−ニトロベン
ジル・１ーオキシド１０夕およびＮ−ク。

ロスクシンイミド２．総＃より得られた４′ーニトロベ
ンジル３ーメチル−２一（２ークロロスルフイニル−４
ーオキソー３ーフエノキシアセトアミドー１−アゼチジ
ニル）一３ーブテノェートをトルェン４００の【に溶か
した溶液にァニリン３．６の‘を加え、室温において５
分間放置後、水（２回）および食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾固する
と標記化合物が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９６（ｓ，３），６４．５（ｓ，２，側鎖Ｃ＆）
，６５．３４（ｓ，２．エステルＣＨ２），６５．０−
５．３（ｍ，３），６５．７７（ｄｄ，１，Ｊ＝４．５
，１０．０Ｈｚ，８−ラクタムＨ），６６．８一８．４
（ｍ，１４，ＡｒＨ）Ｂ ェキソメチレンセフアムスル
ホキシドへの変換標記化合物２．０７夕をメタンスルホ
ン酸１０肌に溶解しし ３０分間放置後、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液および酢酸エチルの冷混合液に注ぎ込ん
だ、酢酸エチル層を分離して重炭酸ナトリウム水溶液（
２回）、水（２回）、食塩水（２回）で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固すた。

残簿の粗製生成物を酢酸エチル溶液から結晶化すると７
−フェノキシアセトアミドー３ーメチレンセフアムー４
ーカルボン酸４′ーニトロベンジル・１−オキシド３７
３叫（２１％）が得られた。実施例 ２４ メチル３−メチル一２一（２一Ｎースクシンイミドスル
フイニル−４ーオキソー３ーフヱニルアセトアミドー１
ーアゼチジニル）一３ーブテノエートＡ ６ーフェニル
アセトアミドベニシラン酸４′ーニトｏベンジル・１−
オキシド２．５５夕（７ｍｍｏｌｅ）、Ｎートリメチル
シリルスクシンイミド５．６私（３４ｍｍｏｌｅ）、酢
酸０．１８叫およびジメチルアセトアミド４１泌から成
る溶液を１０５℃において３．虫時間燈拝して冷却し、
酢酸エチル５０の‘および水１５０の‘の冷濃液に注ぎ
込んだ。

水層を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合して水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発
乾岡するとメチル３ーメチル−２−（２一Ｎ−スクシン
イミドチオ−４ーオキソー３ーフエニルアセトアミドー
１ーアゼチジニル）−３ーブテノェート３．３夕が得ら
れた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．８４（ｓ，３），６
２．７８（ｓ，４．スクシンィミド），６３．６５（ｓ
，２，側鎖ＣＨ２），６３．７４（ｓ，３，ＣＯＯＣ批
），６４．６６（ｓ，１），６５．０一５．５（ｍ，４
，８−ラクタムＨ＋オレフインＣＨ２），６７．２６（
Ｓ，５，〜Ｈ），６７．斑（ｄ，２，Ｊ＝８．０ＨＺ，
一ＮＨ）上記スルフェイミドを０℃においてメチレンク
ロリド５０の【に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１．４
８夕を加えて酸化し、１時間後に０℃において重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液、水および食塩水で順次洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固
すると標記化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．８６（ｓ，３），６２．６０（ｓ，４，スクシン
イミドＨ），８３．５４（ｓ，２，側鎖ＣＨ２），６３
．７８（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ３），６４．８−５．２（
ｍ，３），６５。

６−５．９（ｍ，１，８−ラクタムＨ），６６，０４（
ｄ，１，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８−ラクタムＨ），６７，３
（ｓ，５，ＭＨ）Ｂ ェキソメチレンセフアムスルホキ
シドへの変換標記化合物４６９の９（ｌｍｍｏｌｅ）を
メタンスルホン酸２．３叫に溶解し「室温に放置して３
０分後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液−酢酸エチルに徐
々に注ぎ込んだ。

酢酸エチル層を分離して重炭酸ナトリウム水溶液「水お
よび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を蒸発乾固した。残溶を薄層クロマト
グラフィーおよびＮＭ旧で同定すると７ーフェニルアセ
トアミドー３ーメチレンセフアムー４ーカルボン酸メチ
ル・１−オキシドへの変換が認められた。実施例 ２５ ４ーニトｏベンジル３ーメチル−２一〔２−（Ｎ，Ｎ′
ージカルボエトキシヒドラゾスルフイニル）一４−オキ
ソ−３ーフエノキシアセトアミドー１ーアゼチジニル〕
一３ーブテノエートＡ ６ーフェノキシアセトアミドベ
ニシラン酸４′ーニトロベンジル・１−オキシド１０夕
を無水１，１，２ートリクロロェタン３００の‘に溶か
した溶液を還流し、戊ａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用い
て乾燥した。

溶媒を約５０の【蒸留して冷却し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート６私を加えて４５分間還流し、減圧下に蒸
発乾固した。残溝をへキサンと磨砕して過剰のジェチル
アゾジカルボキシレートを除去し、更に乾燥すると標記
化合物の粗製の黄色ゴム状物質として得られた。精製は
ェキソメチレンセフアム・スルホキシド‘こ変換してか
ら行なった。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１・４０（ｔ，３，Ｊ＝７ＨＺ史 ＣＨ２ＣＨ３），
６１．９５（中広ｓ，３），６３．８−４．７（ｍ，６
），６５．０−５．６（ｍ，５），６６．７−８．４（
ｍ，９，〜Ｈ）Ｂ ェキソメチレン・スルホキシドへの
変換上記のの生成物１夕をメタンスルホン酸２０の‘に
溶解して室温で２０分間櫨拝し、食塩水に注ぎ込んだ。

水溶液を酢酸エチル２００の【で抽出し、重炭酸ナトＩ
Ｊウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。シリカゲルプレートを用いて残澄
を薄層クロマトグラフィーし、９０％酢酸エチルーベン
ゼンで展開させて精製すると７−フェノキシアセトアミ
ドー３ーメチレンセフアムー４−カルボン酸４′−ニト
ロベンジル・１−オキシド１６０の９が単離された。実
施例 ２６ ４−ニトロベンジル３ーメチル−２一〔２一（Ｎ，Ｎ′
−ジカルボーｔ−ブトキシヒドラゾスルフイニル）−４
ーオキソー３−アセトアミド−１−アゼチジニル〕一３
−ブテノエートＡ 実施例２５に記載の方法に従って、
６ーアセトアミドベニシラン酸４′−ニトロベンジル・
１ーオキシド８２０の９をアゾジカルポン酸ジーｔ−ブ
チル４６５のｃと反応させて標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．５０（ｓ，１８，ｔーブチ
ル），６１．９０（中広ｓ，３），６２．００（ｓ，３
，Ｃ地ＣＯＮＨ−），６５．４０（ｓ，２，エステルＣ
Ｈ２），８５．０一６．０くｍ，５），６７．６−８．
４（ｍ，４．ＡｒＨ）Ｂ ェキソメチレン・スルホキシ
ドへの変換上記凶で得られた標記化合物をメタンスルホ
ン酸１５の‘に溶解し、１０分間室温において放置して
飽和食塩水に注ぎ込んだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し
て有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾固した。
残澄をクロマトグラフィーによって精製すると７ーアセ
トアミドー３−メチレンセフアム−４−カルボン酸４′
−ニトロベンジル・１オキシド９０の９（１２％）が得
られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ８２．０４（ｓ，３，ＣＨ３ＣＯＮＨ−），６３．６６
（中広ｓ，２，Ｃ２一Ｈ），６４．９０（ｄ，１，Ｊ＝
４．皿Ｚ，Ｃ６山Ｈ），６５．２６（ｓ，３，Ｃ４−Ｈ
＋エステルＣＨ２），６５．４５，５．７４（公，２，
＝ＣＨ２），６５．９２（ｄｄ，１，Ｊ＝４．０，８．
０ＨＺ，Ｃ７−Ｈ），６６．９７（ｄ，２，Ｊ＝８．０
ＨＺ，一ＮＨ），６７．４一８．４（ｍ，４，母Ｈ）実
施例 ２７ ７一（２−チエニルアセトアミド）−３−メチレンセフ
アムー４−カルボン酸２′，２′，２′−トリクロロエ
チルスルホキシド６−（２−チヱニルアセトアミド）べ
ニシラソ酸２′，２，２肌トリクｏロェチル・１−オキ
シド１夕「アゾジカルボン酸ジーｔーブチル５２５のｐ
および１，１＄ ２岬トリロロヱタン５０の‘から成る
溶液を４５分間還流して冷却し、減圧下に蒸発乾団した
。

得られた残簿をメタンスルホン酸に溶解して１を分間室
温で放置し、飽和食塩水に注ぎ込んだ。水溶液を酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出液を重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥しも減圧下に溶媒を葵発
乾固すると標記化合物７２机９（７％）が得られた。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） ６２．８７（中広ｓ，２，Ｃ２一Ｈ），６３．７５（ｓ
，２，側鎖ＣＨ２），６４．８０（ｓ，２，ェステルＣ
Ｈ２），６５．２８（ｄ，１，Ｊニ４．０ＨＺ，Ｃ６一
Ｈ），６５．４６，５．７７（友，２，ニＣ比），６５
．９０（ｄｄ，１，Ｊ＝４．０，８．０ＨＺ，Ｃ７−Ｈ
），６６．８−７．３（ｍ，３，ＡｒＨ）実施例 ２８
４′ーニトロベンジル３ーメチルー２一〔２一（Ｎ，Ｎ
′ージベンゾイルヒドラゾスルフイニル）一４ーオキソ
ー３−フエノキシアセトアミドー１−アゼチジニル〕一
３ーブテノヱートＡ 実施例２５の記載の方法に従って
、６−フェノキシアセトアミドベニシラン酸４′ーニト
ロベンジル・１−オキシド１０夕とジベンゾイルジイミ
ド７．８夕を無水１，１，．２ートリクロロェタン中で
反応させた。

Ｂ ェキソメチレンスルホキシドへの変換上記■の粗製
生成物１夕をメタンスルホン酸２０の‘に溶解し、２０
分後に飽和食塩水３００地に注ぎ込んだ。

水溶液を酢酸エチル２００の‘で抽出し、有機抽出液を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固してクロマトグラフする
と７−フヱノキシアセトアミドー３ーメチレンセフアム
ー４−カルボン酸４′−ニトロベンジル・１−オキシド
９０の９（４０％）が単離された。実施例 ２９ ４−ニトロベンジル３−メチル一２一（２ーアセチルヒ
ドラゾスルフイニルー４−オキソー３−フエノキシアセ
トアミドー１ーアゼチジニル）−３−ブテノエートＡ
６−フェノキシアセトアミドベニシラン酸４′−ニトロ
ベンジル・１ーオキシド５０夕とＮ−クロロスクシンイ
ミド１５夕を１，１，２ートリクロロェタン１０００必
中で反応させて得られる４′ーニトロベンジル３ーメチ
ルー２一（２ークロロスルフイニル−４ーオキソ−３−
フエノキシアセトアミドー１ーアゼチジニル）−３ーブ
テノェートの溶液にアセチルヒドラジド１４．８夕を加
えて室温で約３０分間燈拝し、各５００の‘の飽和食塩
水で３回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。

残燈を酢酸ェチルに溶解して冷蔵庫に放置すると標記化
合物２９．７夕（５２％）が結晶化した。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） ６１．９４（ｓ，６，ＣＨ３ＣＯ−＋アリルＣ比），６
４６５（ｓ，２，側鎖ＣＨ２），６４．９一５．４（ｍ
，５），６５．５５（Ｓ，２，エステルＣ均），６６．
８一８．４（ｍ，９，バＨ）Ｂ ェキソメチレンスルホ
キシドへの変換標記化合物２夕をメタンスルホン酸２０
舷に熔解して１８分間室温に放置し、分液炉斗に移して
酢酸エチル２００の【、飽和食塩水２５０の【および重
炭酸ナトリウム飽和溶液２５０の‘を加えた。

有機層を分離して重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。残澄を
少量の酢酸エチルに溶解して放置すると７−フエノキシ
アセトアミドー３ーメチレンセフアム−４ーカルボン酸
４′ーニトロベンジル・１ーオキシド８７物９一（５１
％）が結晶化した。 ，実施例
３０ ４′−ニトロベンジル３ーメチルー２−（２ーカルボメ
トキシヒドラゾスルフイニル−４−オキソ−３−フエノ
キシアセトアミド−１−アゼチジニル）一３ーブテノエ
ートＡ 実施例２９の記載の方法に従って、カルボメト
キシヒドラジド４。

５夕を、６ーフエノキシアセトアミドベニシラン酸４ー
ニトロベンジル・１ーオキシド１５夕から導いたスルフ
ィニルクロリドと反応させると標記化合物が黄色のゴム
状物質として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ６１．９２（中広ｓ，３），８３．６６（ｓ，３，ＣＯ
ＯＣＨ３），８４．５６（ｓ，２，側鎖ＣＨ２），６４
．８一５．６（ｍ，７，エステルＣＨ２，３ーラクタム
日，オレフインＨ），６６．７−８．４（ｍ，９，牝Ｈ
）Ｂ ェキソメチレンスルホキシドへの変換実施例２９
Ｂ｝の記載の方法に従って、標記化合物６４０の９をメ
タンスルホン酸１０地中で環化すると７−フエノキシア
セトアミドー３−メチレンセフアムー４ーカルボン酸４
′ーニトロベンジル・１オキシド２４０の９（４５％）
が得られた。

施例 ３１４′−ニトロベンジル３−メチル−２一（２
ートリルスルホニルヒドラゾスルフイニルー４ーオキソ
−３−フエノキシアセトアミド−１ーアゼチジニル）一
３−ブテノエートＡ 実施例２９に記載の一般法に従っ
てトシルヒドラジド１８夕を、６ーフエノキシアセトア
ミドベニシラン酸４′−ニトロベンジル・１ーオキシド
３０夕から導いたスルフィニルクロリドと反応させると
標記化合物が黄色のゴム状物質として得られたが結晶化
はしなかった。

Ｂ 実施例２球即こ記載の方法に従って、標記化合物を
メタンスルホン酸１５０必中で環化すると７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチレンセファム−４−カルボン
酸４′−ニトロベンジル・１オキシド７．０夕（２３％
）が得られた。

施例 ３２ ４ーニトロベンジル３ーメチルー２一（２−アミノスル
フイニル−４−オキソー３ーフエノキシアセトアミドー
１−アゼチジニル）一３−ブテノエートＡ ４′ーニト
ロベンジル３ーメチルー２−（２ークロロスルフイニル
−４−オキソー３ーフエノキシアセトアミドー１ーアゼ
チジニル）−３−ブテノェート５夕をトルェンに溶かし
た溶液に、ナトリウムシアネート５夕を水１００の‘に
溶かした溶液を加えて１時間室温で放置し、有機層を分
離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に黍発乾固す
ると標記化合物と６−フェノキシアセトアミドベニシラ
ン酸４′ーニトロベンジルスルホキシドとの混合物が得
られた。

標記化合物に関する物性値は次のとおりである。ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３） ６１．９６（ｓ，３），６４．５５（ｓ，４，側鎖Ｃ比
十一ＳＯＮ日２），８４．雛（ｄ，１，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，８−ラクタムＨ），６５．０一５．５（ｍ，５），６
５．７２（ｄｄ，１，Ｊｉ４．５ ９．０Ｈｚ，８ーラ
クタムＨ），６７．７４（ｄ，１，Ｊ＝９．０ＨＺ，一
ＮＨ），６６．９−８．４（ｍ，９，〜Ｈ）元素分析
Ｃ２３日２４Ｎ４０８Ｓ 計算値 Ｃ，５３．４８；日，４．６８；Ｎ，１０．８
５；○，２４．７８：Ｓ，６．２１実験値 Ｃ，５３．
６９；日，４．７７；Ｎ，１０．６２；Ｓ，５．９０Ｂ
ェキソメチレンスルホキシドへの変換実施例２ｇ８｝
‘こ記載の方法に従って、標記化合物をメタンスルホン
酸中で環化すると７−フェノキシアセトアミドー３ーメ
チレンセフアム−４−カルボン酸４′−ニトロベンジル
・１−オキシドが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をブレンステツドプロント酸型フリ
   ーデルクラフト触媒と無水不活性溶媒中で反応させて、
   あるいはこの化合物を有機ブレンステツド酸に溶解して
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得ることを特徴とする３−メチレ
   ンセフアムスルホキシドの製法。 〔前記式において、Ｒはカルボン酸保護基を；Ｒ′はＲ
   もしくは水素を；Ｒ＿１は（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ＿２はＣ＿２−Ｃ＿４
   アルケニレン、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレン、１，２−フ
   エニレンもしくは１，２−シクロヘキセニレンを表わす
   ）、（２）式Ｒ＿３ＣＯＮＨ−で示されるアミド基を｛
   但し、Ｒ＿３は（ａ）水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、
   ハロメチルもしくは３−（２−クロロフエニル）−５−
   メチルイソオキサゾール−４−イル；（ｂ）ベンジルオ
   キシ、４−ニトロベンジルオキシ、２，２，２−トリク
   ロロエトキシ、ｔ−ブトキシもしくは４−メトキシベン
   ジルオキシ；（ｃ）基Ｒ″（Ｒ″は１，４−シクロヘキ
   サジエニル、フエニルあるいは１−２個のハロゲン、保
   護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシで置換されたフエニルを表わす）；（ｄ）式Ｒ″−
   （Ｏ）ｍ−ＣＨ＿２−で示されるアリールアルキル基（
   Ｒ″は前記と同意義を有し、ｍは０もしくは１である）
   ；または（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アリールアルキル基（Ｒ′″は前記Ｒ″
   を、Ｗは保護ヒドロキシあるいは保護アミノ基を表わす
   ）；を表わすものとする。 ｝、（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ″およびｍは前記と同
   意義を有し、Ｒ′＿２はＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿６ハロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシも
   しくはトリクロロエトキシを表わす。 ）、あるいは（４）式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示されるイミダゾリジニル基を（但し、Ｒ″は前記と
   同意義を有し、Ｙはアセチルあるいはニトロソを表わす
   。 ）表わす。 Ｘは（１）ハロゲンを； （２）式−ＯＲ＿４で示される基を（但し、Ｒ＿４は水
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、アリール（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３アルキル）もしくはＣ＿１−Ｃ＿６ハロアルキル
   を表わす。 ）；（３）式−ＳＲ＿５で示される基を（但し、Ｒ＿５
   はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、アリールもしくはアリール
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）を表わす。 ）；あるいは（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を｛但し、 （ａ）Ｒ＿６およびＲ＿７は水素を表わすか、その一方
   がＲ″（Ｒ″は前記と同意義を有する）あるいは−ＮＨ
   Ｒ＿８（Ｒ＿８はアミノカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルアミノカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシカルボニルもしくは
   トシルを表わす）を表わし、（ｂ）Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ
   ＿９もしくは−ＣＯＲ＿９、Ｒ＿７は−ＮＨＣＯＯＲ＿
   ９もしくは−ＮＨＣＯＲ＿９（Ｒ＿９はＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキルもしくはフエニルを表わす）を表わし、または
   （ｃ）Ｒ＿６，Ｒ＿７およびこの両基が結合している窒
   素原子が互いに結合して式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ で示されるイミド基（Ｒ＿２は前記と同意義を有する）
   を表わす。 また、Ｒ＿６が−ＣＯＯＲ＿９もしくは−ＣＯＲ＿９を
   、Ｒ＿７が−ＮＨＣＯＯＲ＿９もしくは−ＮＨＣＯＲ＿
   ９を表わす場合、Ｒ＿３は更にＲ″″−ＣＨ＿２−で示
   される複素環アリールメチルを表わし、Ｒ″″は２−チ
   エニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−
   チアゾリルもしくは５−イソオキサゾリルを表わす。 ｝；表わす。 また、Ｘが臭素を表わす場合、Ｒ＿１は式▲数式、化学
   式、表等があります▼で示されるイミド基を表わし、Ｒ
   が酸に対して不安定なカルボン酸保護基を表わす場合、
   生成物は３−メチレンセフアム−４−カルボン酸スルホ
   キシドである。 〕２ 式 で表わされる化合物を、ルイス酸型フリーデルクラフト
   触媒もしくは置換カチオン形成剤（ｍｅｔａｔｈｅｉｃ
   ｃａｔｉｏｎ−ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）と無
   水不活性溶媒中で反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得ることを特徴とする３−メチレ
   ンセフアムスルホキシドの製法。 〔前記式において、Ｒはカルボン酸保護基を；Ｒ′はＲ
   もしくは水素を；Ｒ＿１は（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ＿２はＣ＿２−Ｃ＿４
   アルケニレン、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレン、１，２−フ
   エニレンもしくは１，２−シクロヘキセニレンを表わす
   ）、（２）式Ｒ＿３ＣＯＮＨ−で示されるアミド基を｛
   但し、Ｒ＿３は（ａ）水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、
   ハロメチルもしくは３−（２−クロロフエニル）−５−
   メチルイソオキサゾール−４−イル；（ｂ）ベンジルオ
   キシ、４−ニトロベンジルオキシ、２，２，２−トリク
   ロロエトキシ、ｔ−ブトキシもしくは４−メトキシベン
   ジルオキシ；（ｃ）基Ｒ″（Ｒ″は１，４−シクロヘキ
   サジエニル、フエニルあるいは１−２個のハロゲン、保
   護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシで置換されたフエニルを表わす）；（ｄ）式Ｒ″−
   （Ｏ）ｍ−ＣＨ＿２で示されるアリールアルキル基（Ｒ
   ″は前記と同意義を有し、ｍは０もしくは１である）；
   または （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アリールアルキル基（Ｒ′″は前記Ｒ″
   を、Ｗは保護ヒドロキシあるいは保護アミノ基を表わす
   ）；を表わすものとする。 ｝、（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ″およびｍは前記と同
   意義を有し、Ｒ′＿２はＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿６ハロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシも
   しくはトリクロロエトキシを表わす。 ）、あるいは（４）式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示されるイミダゾリジニル基を（但し、Ｒ″は前記と
   同意義を有し、Ｙはアセチルあるいはニトロソを表わす
   。 ）；Ｈａｌはハロゲンを表わす。 また、Ｈａｌが臭素を表わす場合、Ｒ＿１は式▲数式、
   化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を表わし、Ｒが酸に対して不安定な
   カルボン酸保護基を表わす場合、生成物は３−メチレン
   セフアム−４−カルボン酸スルホシドである。 〕３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるハロスルフイニルアゼチジノン化合物を、
   式Ｒ＿１＿０Ｂで表わされる化合物と反応させて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とし、これをブレンステツドプロン
   ト酸型フリーデルクラフト触媒と無水不活性溶媒中で反
   応させて、あるいはこの化合物を有機ブレンステツド酸
   に溶解して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得ることを特徴とする３−メチレ
   ンセフアムスルホキシドの製法。 〔前記式において、Ｒはカルボン酸保護基を；Ｒ′はＲ
   もしくは水素を；Ｒ＿１は（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ＿２はＣ＿２−Ｃ＿４
   アルケニレン、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレン、１，２−フ
   エニレンもしくは１，２−シクロヘキセニレンを表わす
   ）、（２）式Ｒ＿３ＣＯＮＨ−で示されるアミド基を｛
   但し、Ｒ＿３は（ａ）水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、
   ハロメチルもしくは３−（２−クロロフエニル）−５−
   メチルイソオキサゾール−４−イル；（ｂ）ベンジルオ
   キシ、４−ニトロベンジルオキシ、２，２，２−トリク
   ロロエトキシ、ｔ−ブトキシもしくは４−メトキシベン
   ジルオキシ；（ｃ）基Ｒ″（Ｒ″は１，４−シクロヘキ
   サジエニル、フエニルあるいは１−２個のハロゲン、保
   護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシで置換されたフエニルを表わす）；（ｄ）式Ｒ″−
   （Ｏ）ｍ−ＣＨ＿２−で示されるアリールアルキル基（
   Ｒ″は前記と同意義を有し、ｍは０もしくは１である）
   ；または（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アリールアルキル基（Ｒ′″は前記Ｒ″
   を、Ｗは保護ヒドロキシあるいは保護アミノ基を表わす
   ）；を表わすものとする。 ｝、（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を（但し、Ｒ″およびｍは前記と同
   意義を有し、Ｒ′＿２はＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿６ハロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシも
   しくはトリクロロエトキシを表わす。 ）、あるいは（４）式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示されるイミダゾリジニル基を（但し、Ｒ″は前記と
   同意義を有し、Ｙはアセチルあるいはニトロソを表わす
   。 ）表わす。 また、Ｈａｌはハロゲンを、Ｂは水素またはアルカリ金
   属カチオンを、Ｒ＿１＿０は（１）式−ＯＲ＿４で示さ
   れる基を（但し、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０ア
   ルキル、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）もしくは
   Ｃ＿１−Ｃ＿６ハロアルキルを表わす。 ）；（２）式−ＳＲ＿５で示される基を（但し、Ｒ＿５
   はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、アリールもしくはアリール
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）を表わす。 ）；あるいは（３）式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示される基を｛但し、 （ａ）Ｒ＿６およびＲ＿７は水素を表わすか、その一方
   がＲ″（Ｒ″は前記と同意義を有する）あるいは−ＮＨ
   Ｒ＿８（Ｒ＿８はアミノカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルアミノカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシカルボニルもしくは
   トシルを表わす）を表わし、（ｂ）Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ
   ＿９もしくは−ＣＯＲ＿９、Ｒ＿７は−ＮＨＣＯＯＲ＿
   ９もしくは−ＮＨＣＯＲ＿９（Ｒ＿９はＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキルもしくはフエニルを表わす）を表わし、または
   （ｃ）Ｒ＿６，Ｒ＿７およびこの両基が結合している窒
   素原子が互いに結合して式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ で示されるイミド基（Ｒ＿２は前記と同意義を有する）
   を表わす。 また、Ｒ＿６が−ＣＯＯＲ＿９もしくは−ＣＯＲ＿９を
   、Ｒ＿７が−ＮＨＣＯＯＲ＿９もしくは−ＮＨＣＯＲ＿
   ９を表わす場合、Ｒ＿３は更にＲ″″−ＣＨ＿２−で示
   される複素環アリールメチル基を表わし、Ｒ″″は２−
   チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２
   −チアゾリルもしくは５−イソオキサゾリルを表わす。 ｝；表わす。 また、Ｒ＿１＿０が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミド基を表わす場合、Ｂはアルカリ金属カ
   チオンを表わし、Ｒが酸に対して不安定なカルボン酸保
   護基を表わす場合、生成物は３−メチレンセフアム−４
   −カルボン酸スルホキシドである。