HU177431B - Process for producing 3-methylene-cephame-sulfoxides - Google Patents

Description

A találmány 3-metiléncefam-szulfoxidok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik.

Az eljárás során penicillin-szulfoxidból származó azetidinon-szulfinilkloridokat és megfelelő szulfinsav-származékokat intramolekulárisan ciklizálunk Friedel-Crafts-katalizátorok vagy cserebomlásos kation-képző szerek segítségével. A 3-metiléncefam-vegyületek értékes közbenső termékek cefem-antibiotikumok előállításánál.

Penicillinek és újabban cefalosporinok nagyfokú baktériumellenes hatásuk miatt váltak ismertté és széles körben kerülnek alkalmazásra az emberek fertőző betegségeinek a kezelésénél. Jelentős erőfeszítések történtek az irányban, hogy ezeket a vegyületeket még sokkal hatásosabb bétaJaktám antibiotikumokká alakítsák át. Még nagyobb súlyt helyeztek a penicillin-vegyületeken levő C_e-adlamino-szubsztituens megváltoztatására, valamint a cefem-vegyvieten a C₇-acilamino-szubsztituens és a C₃-szubsztituens módosítására.

Az újabb időben R. R. Chauvette és P. A. Pennington szerzők írták le a 3-metiléncefamnak mind a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav, mind pedig ennek biológiailag hatásos származékai előállításánál való felhasználását [Journal of Organic Chemistry, 38, 2994, (1973)], valamint új 3-metoxi- és 3-halogéncefem-vegyületek előállításánál történő alkalmazását [Journal of the American Chenícal Society, 96, 4986 (1974)]. A 3-metüéncefam közbenső tertnékeket mindegyik esetben cefalosporán2 savakból készítik oly módon, hogy a cefalosporánsavakat először megfelelő kén-nucleofü vegyületekkel, így tiokarbamiddal, tiobenzoesavval, káliumetilxantáttal vagy nátriumtioszulfáttal kezelik és utána a keletkező C₃-(helyettesített)tiometil-cefem-száimazékot Raney-nikkellel redukálják vizes etanolban vagy cinkkel hangyasav-dimetűfonnaniid-elegyben. A metiléncefam-vegyületek új cefem-antibiotikumok közbenső termékeiként történő alkalmazására bemutatott sokoldalúsága olyan alternatív eljárások kidolgozására ösztönözte a kutatókat, amelyek könnyebben hozzáférhető és gazdaságosabb kiindulási anyagokból történő előállításukat teszi lehetővé. A 3-exometilén-cefam-származékokat előállítják még alumíniumamalgámos redukcióval (G. 0. 2.400 047) vagy jódozással és dehidrohalogénezéssel (G. O. 2,331113). A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a kiindulási anyag penicillin-származékból könnyen hozzáférhető.

A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű 3-metiléncefem-szuífoxidok előállítására penicillin-szulfoxidból leszármaztatható monociklusos azetidinon-2-szulfmilkloridok és szulfinsav, ennek szulfinátészter-, tioszulfinátészter-, szulfinamid- és szulfinimid-származékai intramolekuláris ciklizálása útján Friedel-Crafts katalizátorok vagy caerebomlásoe kation-képző szerek segítségével, bizonyos azetidínonsziifinsav-fzármazékok, mint kiindulás anyagok maguk is új vegyületek.

Az (I) általános képletben

R’ egy karbonsavat védő csoport, előnyösen a benzhidril-, metil-, 4-nitrobenzil-, 4-halogénfenacil-, 2,2,2-triklóretil-csoport vagy hidrogén- ⁵ atom és

Ri egy (a) általános képletű imido-csoport, ahol R₂ 1,2-fenilén-csoport, vagy egy alábbi általános képletű amido-csoport

O i; R₃CNH- ahol

R₃ 4-nitrobenziloxi-csoport, vagy 1—4 szénatomos ⁱ⁵ alkil-csoport, vagy

R”—(O)_m—CH₂ — általános képletű csoport, ahol, R” jelentése fenil- vagy tienil-csoport, és m értéke 0 vagy 1, vagy egy (b) általános képletű imido-csoport, ahol 20 R” és m jelentése a fenti és R’₂ egy triklóretoxi-csoport, vagy egy (c) általános képletű imidazolidinil-csoport, ahol

R” jelentése a fenti és Y nitrozocsoport. 25

Az (I) általános képletű 3-metiléncefam-szulfoxidokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet Lewis-sav típusú Friedel-Crafts katalizátorral, egy 30 Bronsted-féle protonsav típusú Friedel-Crafts katalizátorral vagy egy cserebomlásos kation-képző szerrel reagáltatunk valamely száraz, közömbös szerves oldószerben, vagy ilyen vegyületet feloldunk valamely szerves Bronsted-savban, a (Π) általános 35 képletben

R jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R’ jelentésével,

Ri jelentése a fenti, és 40

X klór- vagy brómatom, egy — OR₄ általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, illetve cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(l— 3 szénatomos alkil)-csoport, 45 egy — SR₅ általános képletű csoport, ahol R_s egy 1-4 szénatomos alkil-csoport

Re /

egy _N általános képletű csoport, ahol ⁵⁰

K₇

a) R₆ hidrogénatom és R, hidrogénatom, vagy R” fenti jelentésével azonos, vagy egy 55 -NHR_S általános képletű csoport, ahol R₈

1—3 szénatomos alkoxikarbonil-, 1—3 szénatomos alkükarbonil- vagy tozil-csoport, vagy ahol

b) Re egy -COOR_Q vagy COR₉ általános képletű csoport és R₇ egy -NHCOOR, vagy

O il

-NH-C—R₉ általános képletű csoport, 55 ahol Rí egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, vagy ahol

c) R₆ és R₇ azzal a nitrogénatommai, amelyhez kapcsolódik, együtt egy (a) általános képletű imido-csoportot alkot, ahol R₂ jelentése a fentiekben megadott, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha X brómatom, Rj csak egy (a) általános képletű imido-csoport lehet, továbbá, ha cserebomlásos kation-képző szert vagy Lewis-savat használunk, X csupán klór- vagy brómatom lehet, és abban az esetben, ha R egy savra érzékeny karbonsavat védő csoport, a termék egy 3-metilén-cefam-4-karbonsav-szulfoxid.

A (II) általános képletű vegyületek — e képletben Rj, R és X jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy X jelentése klór- és brómatomtól különböző, Re /

vagy egy —N általános képletű csoporttól \

R₇ — aholRg egy —COOR₉ vagy —COR₉ képletű csoport és R₇ egy — NHCOORg vagy —NHCOR9 csoport — eltérő, úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű halogénszulfinil-azetidinon-ve· gyületet, ahol Rí és R jelentése a fenti és Hal klórvagy brómatom, egy Ri₀B általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rj ₀ egy -OR₄, —SR_s vagy

Re /

egy -N képletű csoport, ahol R₄, R_s, R₆ és R₇ \

R7 jelentése a fenti és B hidrogénatom vagy egy alkálifém-kation, azzal a megszorítással, hogy amennyiben Ri 0 egy (a) általános képletű imido-csoport, B csak egy alkálifém-kation lehet.

A találmány szerinti eljárás definíciói között szereplő „1—3 szénatomos alkil-csoport” metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportra vonatkozik. Az „1—10 szénatomos alkil-csoport” megjelölés körébe a metil·, etil·, propil-, izopropil-, ciklohexil-, szék-butil-, heptil-, oktíl-, izooktil-, decil- vagy mentil-csoportok tartoznak. Az „aril-(l—3 szénatomos)-alkil-csoport” megjelölés a benzil-, 2-feniletil-, 2-fenil propil-, 4-klórbenzil-, naftflmetil- vagy 3-(2-nitrofenil)-propil-csoportokat foglalja magában. Az 1-3 szénatomos alkoxikarbonil-csoportok közül példaképpen a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, és izopropoxikarbonil-csoportokat említjük meg. Imido-csoportok abban az esetben, ha R egy 1,2-ciklohexenilén- vagy 1,2-fenilén-csoport, a 3,4,5,6-tetrahidroftálimido- vagy a ftálimido-csoportok.

A „karbonsavat védő csoport” megjelölést olyan csoportok megnevezésére használjuk, amelyek a karboxil-csoport blokkolását végzik vagy védik a csoportot a vegyület más funkciós csoportjainak a reagálása közben. Ilyen karboxil-csoportot védő csoportok hidrolitikus vagy hidrogenolitikus módszerekkel könnyen lehasíthatók a megfelelő karbonsav kialakítása kö^en. Karbonsavészter-védő csoportok

- az említett előnyös csoportokon kívül - például a következők: a terc-butil-, benzil-, 4-metoxibenzil-,

2-6 szénatomos alkanofloximetil-, 2-jódetil-, fenώ.

acil-, dimetflallil-, tri-(l— 3 szénatomos alkil)-szililvagy a szukcinimidometil-csoport. Más karboxil-csoportot védő csoportokat ír le E. Hasiam a „Protective Groups in Organic Chemistry” supra, Chapter 5, munkában. Ezek a csoportok ismertek és az ilyen észterképző csoportok természetének nincs döntő jelentősége.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárásnál használt azetidinon-szulfínsav-származék kiindulási anyag valamely savra érzékeny védett karboxil- K -csoporttal rendelkezik, ahol a védőcsoport 4-metoxibenzil-, benzhidril-, terc-butil- vagy tri-(l— 3 szénatomos alkil)-szilil-csoport, akkor a találmány szerinti ciklizációs eljárás terméke valamely 3-exometiléncefam-szülfoxidsav. A védőcsoport természe- lí tének nincs döntő jelentősége a találmány szerinti eljárásnál. Nem történik jelentős csökkenés az exometiléncefam-szulfoxid termelésben akkor, ha savra érzékeny védőcsoportokat alkalmazunk. Az ilyen esetben az csupán az egyetlen eltérés, hogy a tér- 2C mékek jellegzetes cefam-savak cefam-észterek helyett. Mivel a találmány szerinti exometiléncefam-szulfoxid termékeket rendszerint az előállítást követően átalakítjuk, előnyös, ha a reakcióképes funkciós csoportok ezeken a termékeken védve marad- 25 nak a találmány szerinti ciklizálási reakció folyamán. Ebben az esetben savra nem érzékeny védőcsoportok alkalmazása előnyös. Az előnyös karbonsavészter védőcsoportok a metil-, 2-jódetil-, 4-nitrobenzil-,

4-halogénfenacil- és a 2,2,2-triklóretil-csoportok. 30

Az előzőekben megadott karboxil-csoportokat védő csoportok meghatározása nem teljes. E csoportoknak az a feladata, hogy a reakcióképes karboxil-csoportot védjék a kiindulási anyagok előállítása során, ezek egy későbbi időpontban eltávolíthatók 35 anélkül, hogy a molekula megmaradó részét elroncsolnánk. Számos ilyen védőcsoport ismert a szakterületen és az említetteken kívül más csoportok ugyanígy használhatók a találmány szerinti eljárásban a vegyületek megvédésére. így a leírásban nem 40 hivatkozunk sem újdonságra, sem pedig a találmányra a „védőcsoportok” tekintetében.

O

II

Az említett R₃CNH- általános képletű acil- 45 amino-csoport példáiként az acetamido-, propionamido-, vagy a butiramido-csoportot nevezzük meg.

Az olyan R₃CNH- általános képletű adlamino- so -csoport példáiként, ahol R₃ egy R”(O)_mCH₂— általános képletű csoport és m értéke 0, a fenilacetamido-csoport és ha m értéke 1, akkor a fenoxiacetamido-csoport említhető meg. Ha Rj egy (b) általános képletű imido-csoport, úgy az például N-tri- 55 Idóretoxikarbonil-N-fenoxiacetilamino-csoport.

Rt csoport képviselői abban az esetben, ha Rj valamely (c) általános képletű imidazolidinil-csoport, a 2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l -imidazolidinil-csoport, a 2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-(2-tienil)-l- 60 imidazolidinil-csoport.

Általában a találmány szerinti eljárás azetidinonszulfinsav-származékokból leszármaztatott penicillinszulfoxid ciklizálására irányuló eljárás, amelynek során az azetidinon-gyűrűn levő szulfinil- és olefin-reakdóképes csoportok intramolekuláris reakcióját

Friedel-Crafts-kataJizátorral segítjük elő. Ez a belső alkflsziúfinezési reakció egy Friedel-Crafts acilezési reakció analóg reakciójának tekinthető, amelynél

O

II egy szulfinil-csoporttal (—S-) helyettesítünk egy 0

II karbonil-csoportot (—C—), és a termék egy szulfoxid egy keton helyett. Az irodalom legalább három Friedel-Crafts típusú szulfinezési reakciót említ. Aromás vegyületek in te molekuláris arénszulfinilezését, amelynek eredményeként diarflszulfoxidok keletkeznek, a következő irodalmi helyeken írják le: C. Courtot és J. Frenkiel, C. R. Acad. Sci., 199, 557 (1934), George A. Oláh és Jun Nishimura, J. Org. Chem., 39, 1203 (1973), Irwin B. Douglass és Basil Said Farah, J. Org. Chem., 23, 805 (1958). Egy analóg reakció során alkil- vagy arilszulfenilkloridokat reagáltatnak aromás szénhidrogénekkel alumíniumklorid-katalizátor jelenlétében és így jó kitermeléssel tioétereket kapnak [H. Britzinger és M. Langheck, Bér., 86, 557 (1953)]. Alkil-vagy arilszulfonsavkloridoknak aromás vegyületekkel való reakcióját sokkal behatóbban tanulmányozták. Ezeket úja le George A. Oláh a „Friedel-Crafts Chemistry” című munkájában [John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., (1973) pp. 122-123., 146, 507.]. Az irodalomban nem történt említés az alábbiakban ismertetésre kerülő intramolekuláris alkilszulfinilezésről. Karbonsavaknak és ezek származékainak az intramolekuláris ciklizádója Friedel-Crafts katalizátorokkal ciklusos ketonok előállítása érdekében, jól ismert a szakterületen és az irodalom bőségesen foglalkozik vele, így William S. Johnson az „Organic Reactions” című munkájában, Roger Adams és munkatársai, Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., (1944) Chapter 4, pp. 130-177. és „Friedel-Crafts Chemistry”, supra. Azt találtuk, hogy a hagyományos Friedel-Crafts acilezési folyamatok, ideszámítva a reakciókörülményeket, oldószereket és a katalizátorokat általában sikeresen alkalmazhatók azetidinon-szulfinilkloridok és származékaik találmány szerinti intramolekuláris dklizálására.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazásra kerülő azetidinon-szulfinilklorid kiindulási anyagokat a megfelelő ismert penicillinszulfoxidészterekből állítjuk elő oly módon, hogy az ilyen észtereket emelt hőmérsékleten valamely pozitív halogénforrásként szolgáló reagenssel, előnyösen N-halogénimiddel, így N-klórszukdnimiddel (NCS) reagáltatjuk. A 6-imido-penicillinszulfoxidésztereknek a megfelelő szulfmilkloridokká való átalakítását az irodalomból ismerjük [S. Kukolja és S. R. Lammert, Angew. Chem., 12, 67—68. (1973)]. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő szulfinilklorid kiindulási anyagokat általában úgy állítjuk elő, hogy penicillinszulfoxidésztert 1,1 egyenértéknyi mennyiségű N-klórszukdnimiddel reagáltatunk valamely száraz közömbös szerves oldószerben, előnyösen

1,1,2-triklóretánban vagy toluoíban, 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, mimellett az előnyös hőmérséklet elsődlegesen a C₆-szubsztituens termé- szetétől függ. A C₆-imido-penicillinszulfoxidoknak az átalakítását szokásosan 70-100 °C-on végezzük, míg a szulfinilklorid előállítását C₆-acilamino-penicillinszulfoxidokból előnyösen kissé emelt hőmérsékleten (100-120 °C-on) hajtjuk végre. A reakció rendszerint 45—90 perc alatt játszódik le az előnyös reakcióhőmérsékleten. A szuifinilldoridok előállításánál alkalmazott penicillinszulfoxidészter-elővegyületek vagy ismertek vagy könnyen megszerezhető vegyületek, közülük egynémelyik cefem-vegyületek előállításánál kerül felhasználásra. Ezeket a vegyületeket ismert 7-acilamino- és 7-imido-penicillinsavakból 1. észterezéssel és 2. oxidációval állítjuk elő. Az észterezést követő oxidációt rendszerint metaklórperbenzoesawal vagy nátriumperjodáttal végezzük.

Az azetidinon-szulfmilklorid kiindulási anyagok előállítását példaképpen a 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-kló r szulfinil-4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoát előállításán a következő rövid leírásban mutatjuk be: 5 mmól 4’-nitrobenzil-6-acetamidopenici]lanát-l-oxid 200 ml toluollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és azeotróposan szárítjuk oly módon, hogy körülbelül 20 ml toluolt hagyunk kidesztillálni az elegyből. Az elegyet rövid ideig hűtjük és 5,5 mmól N-którszukdnimidet adunk hozzá. Az elegyet 90 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk & így 4’-nitrobenzfl-3-metfl-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot kapunk hab alakjában. Az ily módon kapott azetidinonszulfinilklorid-termékeket tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a találmány szerinti ciklizálás során. Valóban igen gyakran úgy járunk el, hogy a Friedel-Crafts katalizátort közvetlenül hozzáadjuk az azetidinonszulfinilklorid előállításánál kapott végső reakdóelegyhez.

Penicillinszulfoxidésztereknek NCS-el való reakciójához hasonló reakdóban, amely azetidinonszülfinilkloridokat szolgáltat, C₆-os helyzetben imido-csoportot tartalmazó penicillinszulfoxidésztereket N-brómszukdnimiddel (NBS) reagáltathatjuk és így a megfelelő azetidinonszulfmiíbromidokat kapjuk. Az ennél a reakciónál alkalmazott reakdókörülmények azonosak a szulfinilklorid előállítására fent leírt reakciókörülményekkel, ahol NCS-t alkalmaztunk. A fent leírt azetidinonszulfinükloridok és a megfelelő szulfinilbromidok hasonló aktivitást mutatnak a később ismertetésre kerülő ciklizáló szerek tekintetében.

A (IV) általános képletű azetidinonszulfinsavakat, ahol R és Rj jelentése az előzőekben megadott, általában a megfelelő szulfinilkloridokból állítjuk elő oly módon, hogy a szulfinilklorid etilacetátos oldatát vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, így szuszpenziót képezünk, amelyet körülbelül egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. A szulfinsavas sót tartalmazó vizes réteget elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, egy másik adag etilacetáttal felülrétegezzük és utána megsavanyítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban szárazra pároljuk. Az eközben elkülönített szulfinsavat színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk.

E találmány szerinti szulfinsavak képviselőiként a következő vegyületeket soroljuk fel:

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-

-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-(2-szulfino4-oxo-3-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2⁹⁾jódetil-3-metil-2-(2-szulfÍno-4-oxo-3-klóracetamido-1 -azetidinfl)-3-butenoát, o 4’-metoxibenzil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido-1 -azetidinil)-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-[2-szulfino-4-oxo-3-(2-brómacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, benzhidril-3-metil-2-[2-szulfino-4-oxo-3-(45 -którfenoxi-acetamido)-1 -azetidinil ]-3-buteno át,

4’-nitrobenzfl-3-metil-2-[2-szulfino-4-oxo-3· -(4-nitrobenzÍloxikarbonilamino)-l -azetidinil ]-3-butenoát, ’,2’,2 ’-triklóretfl-3-metfl-2-[2-szuIfino-4₀ -oxo-3-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-14midazolidinil)-l -azetidinil ]-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2-[2-szulfino-4-oxo-3-

-acetamido-1-azetidinil ]-3-butenoát, és 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-szulfmo-4-oxo-35 -(4-klórbenzamido)-l -azetidinil ]-3-butenoát.

Felismertük, hogy az azetidinonszulfinilklorid más származékai, ideszámítva a szulfinátésztereket, tioszulfmátésztereket, kevert karbonsav- és szulfon0 savanhidrideket, és ezek szulfinamid- és szulfinimid-származékait, előállíthatjuk a szulfinsavakból és ezek szulfinilklorid-prekurzoraiból. Ilyen származékokat jól ismert hagyományos módszerekkel készíthetünk, mégpedig a karbonsav-származékok5 nak, például észtereknek, tioésztereknek, anhidrideknek, amidoknak és imideknek karbonsavakból és karbonsavkloridokból történő előállítása útján kapunk. Egyes azetidinon-szulfinamid-származékokat közvetlenül penicillinszulfoxidokból készítettek 0 [S. Terao, T. Matsuo, S. Tsushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki és M. Miyamoto, J. Chem. Soc. (C), 1304 (1972)]. Felismertük továbbá, hogy ilyen származékok 3-metiléncefamszulfoxid-vegyületekké ciklizálhatók az alábbiakban leírt módszerek szerint 5 és körülmények között.

(V) általános képletű azetidinonszulfinsavésztereket (szulfinátokat), ahol R és R_t jelentése az előzőekben megadott és R4 egy 1—10 szénatomos alkil- illetve cikloalkil-alkil-, fenil-(l-3 szénatoi0 mos)-alkil-csoport, az azetidinonszulfinilldoridokból kapunk, amelyeket fent leírt penicillinszulfoxidokból állítunk elő, oly módon, hogy a szulfinilkloridot a megfelelő 1-10 szénatomos-alkanollal, fenfl-(l-3 szénatomos)-alkanollal reagáltatjuk. A szulfinsavész5 tereket úgy állítjuk elő, hogy a kívánt alkoholt közvetlenül hozzáadjuk ahhoz a reakdóelegyhez, amelyben az azetidinon-szulfonilkloridot valamely penicillinszulfoxidból fejlesztettünk. A sziúfinsavészter terméket ezután ismert módszerekkel, így le0 párlással, kristályosftással és kromatografálással, elkülönítjük.

A találmány szerinti szulfinsavészterek előállításánál alkalmazott alkoholok példáiként a metanolt, etanolt, izopropanolt, dklohexanolt, 4-klórdklo5 hexanolt, szek-butanolt, n-heptanolt, mentolt, ben4 zilalkoholt, 2-feniletanoh, 3-fenilpropanolt, 2-klórbenzilalkoholt, 4-metoxibenzilalkoholt, 2-(4-nitrofenil)etanolt, 2-klóretanolt, 2-brómetanolt, 3-brómciklohexanolt, 4-klórbutanolt vagy a 3-ldórpropanolt soroljuk fel.

Az azetidinonszulfmsavészterek képviselőiként a következő vegyületeket nevezzük meg:

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-izobutoxiszulfinil-

4-oxo-3-acetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát, benzhidrü-3-metil-2-[2-(2-klórpropoxiszulfÍnil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil]-3-butenoát, 2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-[2-(2-brómetoxiszulfinil)4-oxo-3-(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-1 -azetidinil]-3-butenoát,

2’-jódetil-3-metil-2-[2-(4-brómben2iloxiszulfinil)4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil]-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-(2-metoxiszulfinil4-oxo-3-benzüoxi-karbonilamino-l -azetidinil)-3-butenoát,

4’-klórfenacil-3-metil-2-[2-(2-fenilizopropoxiszulfinil)4-oxo-3-(2-klórbenzamido)-l -azetidinfl]-3-butenoát,

4’-metoxibenzil-3-metil-2-[2-ciklohexiloxi- 25 szulfinil4-oxo-3-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo4-fenil-l-imidazolidinil)-l-azetidinil]-3-butenoát, és a metil-3-metfl-2-[2-(3-fenilpropoxiszulfinil)-

4-oxo-3-(4-klórfenoxiacetamido)-l- 30

-azetidinil]-3-butenoát.

(VI) általános képletű azetidinontioszulfinátésztereket, ahol R és Rj jelentése az előzőekben megadott és R_s egy (1-4 szénátomos)-alkil-cso- 35 port, a fent leírt azetidinonszulfinilkloridokból kapunk oly módon, hogy azokat a megfelelő 1-4 szénatomos-alkiltiol, vegyületekkel reagáltatjuk. A tioszulfinát észtereket szabványos módszerekkel állítjuk elő és különítjük el. Előállításuk analóg a 40 karbonsavtioésztereknek karbonsavkloridokból történő előállításával.

Az azetidinontioszulfinátészterek előállításánál alkalmazott tiolok vagy merkaptánok képviselői á me- 45 tántiol, etántiol, 2-propántiol, 2-metil;2-propánÜol, ciklohexántiol, 2-pentántiol, 1-butantiol, tiofenol_t

4-klórtiofenol, 2-feniletántiol & a benzilmerkaptán.

A találmány szerinti azetidinontioszulfinátészterek képviselőiként a következő vegyületeket soroljuk fel:

4’-nitrobenzü-3-metil-2-(2-metiltioszulfinil4-oxo-3-formamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2 -[2-(2-metil-1 -propántioszulfinil)4-oxo-3-(4-metoxibenziloxikarbonilamino)-l -azetidinil]-3-butenoát,

2’,2’,2 ’-triklóretil-3-metil-2-[2-(l -hexántíoszulfinil)4-oxo-3-(4-trifluonnetilbenzamido)-1 -azetidinil]-3-butenoát, benzhidril-3-metil-2-[2-benziltioszulfinil4-oxo-3-(4-metilfenoxiacetamido)-l15 -azetidinil]-3-butenoát, és a terc-butil-3-metfl-2-[2-feniltioszulfinil4-oxo-3-(4-nitrobenzüoxikarbonflamino)-1 -azetidinil]-3-butenoát.

²θ A penicillinszulfoxidból leszármaztatott azetidinonszulfinilklorid szulfinamid- és szulímimid-származékai a (VII) általános képlettel ábrázolhatok, ahol R és Rj jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és ahol

a) Re hidrogénatom és R₇ hidrogénatom, R” jelentése az előzőekben megadott, vagy egy — NHR_g általános képletű csoport, ahol R₈ 1-3 szénatomos-alkoxikarbonil-, 1—3 szénatomos-alkilkarbonil- vagy ³⁰ tozil-csoport, vagy ahol

b) R_e és R₇ azzal a nitrogénatonunal, amelyhez kapcsolódik együtt egy (a) általános képletű imido-csoportot alkot, ahol R₂ jelentése az előzőekben megadott.

Az azetidinonszulfmamidokat és -szulfinimideket a megfelelő szulfinilkloridokból állítjuk elő ugyanolyan módon, mint a karboxamidokat és karboximideket készítjük karbonsavkloridokből, azaz a sav⁰ kloridot 1-2 egyenértéknyi megfelelő aminbázissal reagáltatjuk. Jellegzetesen ezt a reakciót, szulfinsavészterek és tioészterek előzőekben leírt előállításához hasonlóan, valamely közömbös szerves oldószerben, igy benzolban, toluolban, metilénkloridban, ⁵ kloroformban vagy etilacetátban, vitelezzük ki. A következő táblázatban a (VIII) általános képletnek megfelelő egyedi szulflnamidok és szulfinimidek előállításánál alkalmazott bázisokat mutatjuk be.

X’ amin-bázis

II

-snh₂ o

I

-SNHR

O O

I I

-SNHNHCNH₃

NH₄C1 r-nh₂

I h₂nnhcnh₂

X’

Táblázat folytatása amin-bázis

IIH

-SNHNHCNH—(1—3 szénatomos>

-alkfl.

IIII —SNHNHCO-(1—3 szénatomos>

-alkil

III

-SNHNHC-(l-3 szénatomos>

v -alkil20

II

H₂NNCNH-(l-3 szénatomos)-aíkil

II

H₂NNHCO-(l-3 szénatomos)-alkil

II

H₂NNHC-(l-3 szénatomos)-alkil (f) csoport (a _t) csoport

Szukcinimidoszulfinil-azetidinonokat az A) reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatunk.

A penicillinszulfoxidésztert dimetilformamidban körülbelül 105°C-on melegítjük feleslegben levő N-trimetilszililszukcinimiddel ecetsav jelenlétében. A közben keletkezett azetidinonszulfénimidet ezután m-klórperbenzoesawál oxidáljuk a megfelelő szulfinimid-származékká.

Az azetidinonsziúfinainidok és -szidfinimidek képviselői a következő vegyületek:

4’-nitrobenzfl-3-metfl-2-(2-ftáhmidoszréfinil-4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2’-jódetfl-3-metÜ-2-[2-(4-klóranilinoszulfinil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil]-3-butenoát, benzhidril-3-metil-2-[2-karbaniilhidrazoszulfinil-

4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-l-azetidinilJ-3-butenoát,

4’-HórfenacÍl-3-metfl-2-(2-etilkarbainilhidrazoszulfinil4-oxo-3-formamido-T -azetidinil)-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-[2-karbetoxihidrazoszulfínil4-oxo-3-(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-l -azetidinilj-3-butenoát, 2’,2’2’-triklóretil-3-metil-2-(2-propionilhidrazoszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinfl)-3-butenoát, metfl-3-metfl-2-[2-(4-tolilszulfonilhidrazoszulfniil)4-oxo-3-(2-klórbenzaínido)-l -azetidinil ]-3-butenoát,

4’-metoxibenzil-3-metil-2-(2-szukcinimidoszidfinil4-oxo-3-propionamido-l-azetidinil)-3-butenoát,

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(4-metoxianilinoszulfinil)4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil]-3-butenoát, ’-jódetil-3-metil-2-(2-karbometoxihidrazoszulfinil4-oxo-3-klóracetamido-l -azetidinil)-3-butenoát, és a (g) csoport ₅ (a₂) csoport

2’,2’,2’-trildóretil-3-íhetil-2-[2-acetilhidrazo· szulfinfl4-oxo-3-(2-terc-butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát.

D

A fent leírt szulfinamidokon kívül más szulfinamidokat is használhatunk kiindulási anyagokként a találmány szerinti ciklizálási reakcióban. Különösen (IX) vagy (X) általános képletű azetidinonszulfinS amidok, ahol R és R_t jelentése az előzőekben megadott és R9 egy 1—4 szénatomos-alkü- vagy fenil-csoport, ciklizálhatók a találmány szerinti e^árás savas körülményei között a megfelelő 3-metilé«cefam-sztdfoxidok előállítása érdekében. Ilyen azeti0 dinonszulfinamidok általában ismert vegyületek [S. Terao és munkatársai, supraj. Ezek a vegyületek közvetlenül előáüíthatók penicillinszulfoxidokból ezeknek azodikarboxilátokkal vagy diacildiimidekkel való reakciója útján. Valamivel enyhébb reakdó5 körülmények között (lásd a szulfinilhalogenid előállításának a reakciókörülményeit) ezeknek az azetidinonszulfinamidoknak az előállításánál szélesebb tartományba eső penicillinszulfoxid-kiindülási anyagok alkalmazhatók. így Rj a (IX) és (X) szulfín0 amid-képletben az ott leírt csoportokon kívül még 0

II egy R””CH_aCNH— képletű· amid-csoportot is jelenthet, ahol R”” valamely heteroaril-csoport, így 2-ti5 enil-, 3-tienil-, csoport lehet.

Olyan szulfinamid kiindulási anyagok példáiként, amelyek közvetlenül penicillinszulfoxidokból és azodikarboxilátokból vagy diadldiimidekből szár0 maztathatók le a találmány szerinti eljárásra, a következő vegyületeket soroljuk fel:

4’-nitrobenal-3-metfl-2-[2-(N,N’-dikarboterc-butoxi-hidiazoszulfinil)-4-oxo-3-(25 -tienilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát,

2’-jódetil-3-nietfl-2-[2-(N,N’-dibenzoilhidrazoszulfinil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil ]-3-butenoát,

2’,2’,2’-triklóretil-3-inetil-2-[2-(N,N’-dikarbetoxi-hidrazoszulfinil)-4-oxo-3-fenilacetamido-1 -azetidinil ]-3-butenoát, benzhidril-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbometoxihidrazoszulfmil)-4-oxo-3-(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, és a

4’-klórfenacil-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbopropoxihidrazoszulfini)-4-oxo-3-acetamido-1 -azetidinil]-3-butenoát.

A találmány szerinti intramolekuláris szulfinilezési reakció kivitelezésére alkalmas reagensek köré lényegében megegyezik azokkal a reagensekkel, amelyek Friedel-Crafts típusú acilezési reakciók végrehajtására alkalmasak. A Friedel-Crafts acilezési reakciók, rokon reakciók és az ezeknél alkalmazható katalizátorok körét foglalja Össze George A. Oláh a „Friedel-Crafts Chemistry” munkájában [John Wiley and Sons, New York, N. Y., (1973)].

Olyan megfelelő reagensek, amelyek a találmány szerinti eljárás során alkalmazhatók a fent leírt azetidinon-szulfinilkloridok és -szulfinilbromidok intramolekuláris ciklizálásánál, a hagyományos Friedel-Crafts katalizátorok, ideszámítva a Lewis-sav típusú katalizátorokat, a Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorokat és a cserebomlásos kation-képző anyagokat is. Előnyös Lewis-sav típusú Friedel-Crafts katalizátorok a fémhalogenid Lewis-sav típusú katalizátorok. A Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorok savas chalcidok (különösen savas oxidok), HMA4_j6 képletű kapcsolt Friedel-Crafts katalizátorok, és mind a szerves, mind a szervetlen Bronsted-féle protonsavak maguk.

A fent leírt azetidinon-szulfinsavak, -észterek, -tioészterek-, -amidok és -imidek ciklizálását Bronstedféle protonsav típusú katalizátorokkal,végezzük.

A Lewis-sav típusú katalizátorokat egy szabad elektronpálya jelenléte jellemzi, amely fel tud venni egy megfelelő elektronpárt egy Lewis-bázis típusú vegyület akár osztatlan, példád oxigén-, kén- vagy halogénatomján, akár egy π elektronpályájában egy kovalens kötés kialakítása érdekében. Megfelelő Lewis-sav típusú fémhalogenid-katalizátorok az alumíniumklorid, sztanniklorid, sztannibromid, cinkklorid, cinkbromid, antimon-pentaklorid, titántetraklorid, ferriklorid, galliumtriklorid, cirkóniumtetraklorid, merkuriklorid, krómtriklorid és hasonló fémhalogenidek, amelyek Friedel-Crafts típusú katalitikus hatást tanúsítanak. Ezek közül előnyös katalizátorok a sztanniklorid, cinkklorid, cinkbromid, cirkóniumtetraklorid és a titántetraklorid. A sztanniklorid a legelőnyösebb ezek közül.

A Bronsted-féle piotonsav típusú katalizátorok eltérnek a savhalogenid Lewis-sav típusú Friedel-Crafts katalizátoroktól, amennyiben, a protonsav esetében, az elektronfelvevő minőség a pozitív töltésű részecskének, a protonnak köszönhető. Megfelelő szerves Bronsted-féle protonsav katalizátorok a metánszulfonsav, etánszulfonsav, trifluorecetsav, triklórecetsav, diklórecetsav és hasonló szerves sav-vegyületek. Megfelelő szervetlen Bronsted-féle protonsav katalizátorok a találmány szerinti eljárásnál a kénsav, foszforsav, polifoszforsav, perklórsav, klórszulfonsav, fluorszulfonsav és hasonló protonsav-katalizátorok Előnyös a Bronsted-féle protonsav-katali5 zátorok közül a metánszulfonsav, a trifluorecetsav, a foszforsav, a kénsav és a polifoszforsav.

A chalcid-katalizátorok a szilárd oxidok és szulfidok széles tartományát foglalják magukban. Olaj a „Friedel-Crafts Chemistry” munkájában azt fejtegeti, 0 hogy amennyiben Friedel-Crafts acilezésekről van szó, savas szilárd chalcid-katalizátorok „látszanak a jövő legelőnyösebb katalizátorainak”. A savas chalcidok közül a savas oxidok vagy a kevert savas oxidok előnyösek a találmány szerinti eljárásban. .5 Ilyen savas oxidok képviselői az alumíniumoxid, szilíciumdioxid, krómtrioxid, foszforpentoxid, titándioxid, alumíniumoxid-kobaltoxid és az alumíniumoxid-mangánoxid. Ezek közül a foszforpentoxid a legelőnyösebb. Általában Friedel-Crafts acilezési 0 reakciókhoz a dehidratált chalcidok hatástalanok, mint katalizátorok, kis mennyiségű (körülbelül

1—5 súly %) víz hozzáadása azonban aktiválja ezeknek a katalizátoroknak a katalitikus hatását. Úgy tűnik, hogy abszorbeált protonoknak fontos szerepe 5 van a savas chalcid-katalizátorok katalitikus hatásának a fokozására. Víz hatása azt okozza, hogy a Bronsted-savasságnak tudható be a sav-chalcidok katalitikus aktivitása [F. E. Condon: „Catalysts”, Vol. VI, Ed. P. H. Emmet, Reinhold Publ. Corp., New 0 York, N. Y. (1953), p. 43.]. Így a találmány céljára a sav-chalcidokat Bronsted-féle proton típusú katalizátorokként fogadjuk el.

Megjegyezzük még azt is, hogy a Friedel-Crafts típusú acilezések esetében néha valamely fémhalo5 genid Lewis-sav katalizátort használhatunk Bronsted-féle protonsav katalizátorral kombinálva, ahol a tényleges katalizátor-hatóanyag egy HMA_4j6 típusú konjugált Friedel-Crafts sav-katalizátor. A Bronsted-féle sav típusú aktivitásról feltételezzük, hogy ez a J felelős az ilyen típusú katalizátor-reagens hatásosságáért. így a találmány szerinti célra az ilyen konjugált katalizátorokat Bronsted típusú katalizátorokként tartjuk számon. Ilyen konjugált sav-katalizátorok a HBF₄, HA1C1₄, HAsF₆ és a HAlBr₄.

Jóllehet a cserebomlásos kation-képző szerek aktivitása reális értelemben nem katalitikus (mivel ezek általában a kationképző reakcióban használódnak fel), ezek a szerek, így különösen a vízmentes ezüstsók, például az ezüst-p-toluolszulfonát, ezüstperklo) rát, ezüstfoszfát, ezüsttetrafluorborát, ezüsttrifluoracetát és hasonló ezüstvegyületek, hatásos „katalizátorok” a Friedel-Crafts típusú cildizálási reakciókban, igy a találmány szerinti eljárás során az azetidinon-szulfininhalogenidek ciklizálásában. Ezek az > ezüstsók cserebomlásos kation-képző anyagokként hatnak és nem savakként, ha halogenidekkel reagáltatjuk azokat. Az előzőekben említett közbenső szulfinium típusú kation a szulfinilkloridból származtatható le ezüst-kationnal való kloridelvortással > és nem valamely sav-bázis típusú reakcióval, ahogy az előzőekben lent sav-katalizátorok esetében. Az oldhatatlan melléktermék, az ezüstklorid kicsapódik. Az ezüst-p-toluolszulfonát egy előnyös cserebomlásos kation-képző anyag a találmány szerinti eljárás^: nál.

16

A cserebomlásos kation-képző szerek csupán az azetidinonszulfinilhalogenid kiindulási anyagok esetében hatásosak, ezek a reagensek nem alkalmasak más megfelelő szulfinsav-származékok ciklizálására. Ilyen szulfinsav-származékok Bronsted-féle protonsav típusú katalizátor segítségével ciklizálhatók.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott azetidinon-szulfinühalogenid kiindulási anyagok így tehát Lewis-sav típusú fémhalogenid katalizátorral, Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorral.vagy valamely cserebomlásos kation-képző szerrel ciklizálhatók. A 3-metiléncefam-szulfoxidok legjobb kitermelésekkel állíthatók elő azetidinon-szulfinilkloridokból, amelyek a találmány szerinti eljárás előnyös kiindulási anyagai, ha Lewis-sav típusú fémhalogenid katalizátorokat alkalmazunk. Jó kitermeléssel állíthatók azonban elő a szulfoxid-termékek szulfmilhalogenid kiindulási anyagokból Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorokkal és cserebomlásos kation-képző szerekkel is. Lewis-sav típusú fémhalogenid katalizátorok előnyösek a találmány szerinti eljárásban akkor, ha azatidinon-szulfinilkloridokat és -szulfinübroinidokat alkalmazunk kiindulási anyagokként. Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorok részesülnek előnyben akkor, ha a találmány szerinti eljárás során azetidinon-szulfinsavakat és a megfelelő szulfinátésztereket tioszulfinátésztereket, szulfinamidokat és’ szulfinimideket használjuk kiindulási anyagokként.

A találmány szerinti ciklizálási reakciónál nagyszámú száraz, közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk. A ,közömbös szerves oldószer” megjelölésen olyan szerves oldószert értünk, amely az eljárás reakciókörülményei között nem lép észlelhető reakcióba sem a reakcióban résztvevő anyagokkal, sem pedig a termékekkel. Mivel a szulfinilklorid kiindulási anyagok, más savhalogenid típusú reagensekhez hasonlóan, érzékenyek hidrolízisre és arra, hogy más protonos vegyületek, például alkoholok és aminok megtámadják őket, nedvességet és más protonos vegyületeket szigorúan ki kell zárni a rendszerből. Valamely száraz protonmentes oldószer tehát előnyös. Nyomokban jelenlevő vizet, amennyi a kereskedelmi forgalomban levő száraz oldószerekben jelen van, még el lehet viselni, általában előnyös azonban, ha a találmány szerinti reakciót vízmentes körülmények között játszatjuk le. Alkalmas oldószerek a következők: aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klórbenzol, nitrobenzol vagy nitromezitilén, halogénezett alifás szénhidrogének, igy kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, 1,2-diklóretán (etilénklorid), 1,1,2-triklóretán, 1,1-dibróm-2-klóretán, és más olyan oldószerek, amelyek a Friedel-Crafts típusú reakcióknál alkalmazhatók, így például széndiszulfid és nitrometán. Az előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének és a halogénezett alifás szénhidrogének. A legelőnyösebb aromás szénhidrogén oldószerek a benzol és a toluol. A halogénezett alifás szénhidrogének közül a metilénklorid, etilénklorid és az 1,1,2-triklóretán a legelőnyösebb.

A találmány szerinti eljárás hőmérséklete az alkalmazott katalizátortól vagy szertől függ és olyan magasnak kell lennie, hogy a kiindulási anyagok dklizálása lehetővé váljék. Ismeretes a szakterületen, hogy különböző Friedel-Crafts reagensek különböző hőmérsékleteken hatásosak például egy adott acilezésnél. Ez általában ismert a Friedel-Crafts típusú reagensek különleges osztálya esetében. A találmány 5 szerinti eljárást általában 5 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.

Mind az azetidinonszulfinsav-származékok, mind a szulfinilhalogenidek ciklizálását Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorral valamely közömbös szer10 vés oldószerben 70 °C-tól 115 °C-ig teqedő hőmérsékleten, rendszerint annak a közegnek a visszafolyatási hőmérsékletén, amelyben a ciklizálás történik, vitelezzük ki.

Más változat szerint az azitidinonszulfinil-szárma15 zékok fent leírt képviselőinek egynémelyikét a megfelelő exometiléncefam-szülfoxiddá ciklizálhatjuk oly módon, hogy a kiindulási anyagot valamely tiszta szerves Bronsted-fajta protonsavban, így metánszulfonsavban, trifluormetánszulfonsavban, tri20 fluorecetsavban vagy diklórecetsavban oldjuk. Ilyen körülmények között a ciklizáláshoz szükséges idő a szulfinil-származékok természetétől, az alkalmazott savtól és a reakdáhőmérséklettől függ. Az azetidinon-szulfinamid- és -szulfimmid-származékok

5—10 perces ciklizálási idő alatt kialakíthatók szobahőmérsékleten metánszulfonsavban, míg a sziüfinsavak. ezek észterei és tioészter-származékainak a ciklizálása körülbelül 30 perc alatt megy végbe teljesen szobahőmérsékleten.

A fent leírt azetidinon-szulfinilhalogenidek ciklizálását előnyösen 10°C-tól 115°C-ig terjedő hőmérsékletén hajtjuk végre. Még előnyösebben 20 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót, a legelőnyösebb hőmérséklet azonban elsődlegesen az alkalmazott ciklizáló szer oldhatóságától és katalitikus aktivitásától függ. Abban az esetben, ha Bronsted-féle protonsav típusú katalizátort (ideszámítva a chaldd-katalizátorokat és a kapcsolt Friedel-Crafts savkatalizátorokat is) alkalma40 zunk katalizátorként valamely szulfinilhalogenid-származék közömbös, szerves oldószerben való ciklizálásához, az előnyös reakciótartomány 70°C-tól 115 °C-ig terjed, előnyösen annak a közegnek a viszszafolyatási hőmérséklete, amelyben a dkbzálást végezzük. A metfl-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát ciklizálását tiszta foszforsavban szobahőmérsékleten végezzük. Az intramolekuláris szulfmelezést, amennyiben cserebomlásos kation-képző szerrel végezzük, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Abban az esetben, ha valamely fémhalogenid a Lewis-sav típusú katalizátor, amelyet alkalmazunk a ciklizálásnál, akkor a hőmérséklet, amelyen a reakdó lejátszódik, elsősor55 bán a használt fémhalogenid-katalizátortól függ. így, ha sztanniklorid, sztannibromid vagy antimonpentaklorid katalizátort alkalmazunk, amelyek rendszerint oldódnak az eljárásnál használt oldószerekben, a ciklizálást előnyösen 10—40°C-on vitelezzük ki, de a legelőnyösebb hőmérséklet ilyen reagensekre a szobahőmérséklet. Abban az esetben, ha titántetrakloridot, amely a reakció kivitelezésénél alkalmazott legtöbb oldószerben oldható, használunk, emelt hőmérséklet, így 40-100 °C, alkalmazása előnyös az átalakításhoz. Abban az esetben, ha az említetteken kívüli fémhalogeniddel, mint Lewis-sawal, végezzük az átalakítást a találmány szerinti eljárásban, általában 40—115 °C-os emelt hőmérséklet, elsősorban pedig 40 °C-tól 85 °C-ig teijedő hőmérséklet előnyös.

Abban az esetben, ha sztannikloridot alkalma- 5 zunk óiklizáló szerként a találmány szerinti eljárásnál toluolos közegben, egy közbenső sztannildorid-szulfmilhalogenid-komplexet különíthetünk el egyszerűen a reakcióelegy szűrésével. A komplexet száríthatjuk és raktározhatjuk vagy etilacetátban old- 10 hatjuk és egymásután mossuk sósavval, vízzel és telített konyhasó-oldattal a megfelelő exometilén· cefam-szulfoxid előállítása érdekében.

Annak érdekében, hogy biztosítsuk a szulfinilhalogenid ciklizálási reakciójának tökéletes végbe- 15 menetelét, legalább sztöchiometrikus (mól per mól) mennyiségű Lewis-sav típusú Fríedel-Crafts katalizátort vagy valamely cserebomlásos kation-képző szert használunk. Amennyiben a mólegyenértéknyi mennyiségnél kisebb mennyiségű anyagot haszná- 20 lünk, alacsonyabb kitermeléssel kapjuk a 3-metiléncefam-szulfoxid termékeket és a szulfinilklorid jó része reagálatlan marad. A katalizátorból az egyenértéknyi mennyiségnél kissé nagyobb mennyiségeket kell használni egy mól szulfinilkloridra számítva. 25 Előnyösen 1,1 egyenértéknyi Lewis-sav fémhalogenidet vagy cserebomlásos kation-képző anyagot használunk minden egyes mól azetidinon-szulfinilhalogenid kiindulási anyagra. A sztöchiometrikus menynyiségnél kisebb mennyiségű Bronsted-féle protonsav 30 típusú Friedel-Crafts katalizátor használható ugyan valamely szulfinilklorid vagy más szulfinsav-származék dkíizálására, közelítőleg egyenértéknyi mennyiséget vagy ennél többet használunk ilyen sav-katalizátorokból. Ahogy az előzőekben már említettük, a 35 ciklizálást egyes esetekben előnyösen tiszta protonsavban is elvégezhetjük.

A reakció a' fent leírt körülmények között általában 5 perctől 2 óra hosszáig terjedő időtartam alatt játszódik le, a reakcióidő azonban bizonyos 40 mértékben a reakcióban résztvevő anyagoktól, az alkalmazott, oldószerektől és a reakció kivitelezésénél használt hőmérséklettől is függ. A reakció szokásosan befejeződik a reakciópartnerek 45—90 perces érintkeztetése alatt az előnyös hőmérsékleten, de 45 rövidebb idő alatt is lejátszódik a reakció a fent említett reáíkdókörölmények között. A reakcióelegyet könnyen ellenőrizhetjük például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával annak érdekében, hogy meghatározzuk a ciklizálási reakció végbemenetelét. 50 A reakciómechanizmus, ahogy a találmány szerinti eljárás a kívánt eredményeket szolgáltatja, még nincs teljes pontossággal megállapítva, de a B) reakcióvázlaton bemutatott közbenső szulfinium-ion vagy ennek olyan komplexe, ahol a C₂ -szubsztituens 55 az azetidinon-gyűrűn

X X:M

I „ I

-S=ö: M vagy —S=O csoport (M = H⁺ vagy Lewis-sav fémhalogenid), nagyon valószínű. A 6-ftáfiimdo-3^metil-3a-trideuteriometilpenam-3-karboxilát-la-oxidból [R. D. G. Cooper, Journal of the American Chemical Sodety, 92, 5010 (1970)] sztanníkloriddal előállított deuté- ⁶⁵ riumozott szulfinilklorid ciklizálása metil-7-ftálimido-2,2-dideuterio-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot szolgáltat [C) reakcióvázlat]

A következőkben a találmány szerinti eljárással végrehajtott átalakítások képviselőit mutatjuk be:

terc-butil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftáliniido-l -azetidinil)-3-butenoátot, amelyet terc-butil-6-ftálimidopenicillinát-szulfoxidból származtatunk le, 7-ftálimido-3-nietiléncefam-4-karbonsav15 -szulfoxiddá ciklizálunk, benzíl-3-metil-2-(2-klórszulfmil-4-oxo-3-benziloxikarbonilamino-1 -azetidinil)-3-butenoátot, amelyet benzil-6-benziloxikarbonilaimno-penidllanát-szulfoxidból származtatunk le, benzil-7 -benziloxikarbonilamino-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk,

4*-metoxibenzil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 4’-metoxibenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 7-fenoxiacetaniido-3-metiléncefam-4-karbonsavjo -szulfoxiddá ciklizálunk,

2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-(2-kÍórszulfinil)-4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2’,2’,2’-triklóretil-6-fenilacetaniido15 penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’,2’,2’-triklóretfl-7-fenilacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk,

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-/N,N’-di(kaibometoxi)-hidroszuIfiml/-4-oxo-3-(2-tienilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet 4’-nitrobenzil-6-(2-tienilacetamido)penidllanát-szulfoxidból származtatunk le,

4’-nitrobenzil-7-(2-tiemlacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, ben2hidril-3-metfl-2-[2-klórszulfinil-4-oxo-3) -(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-l-azetidinil]-3-butenoátot, amelyet benzhidril-6-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo4-fenil-l -imidazolidinil)penicillanát-szulfoxidból (hetacillinbenzhidrilészter) ; származtatunk le, 7-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l -imidazolidinil)-3-metiléncefam-4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk, j 2’-jódetil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ldóracetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2’-jódetil-6-klóracetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’-jódetil-7-klóracetamido-3-metiléncefam: -4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, dimetilallil-3-nretil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-malimido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet dimetilallil-6-malimidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, dimetflaÍlil-7 -malimi do-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, szukcirúmidometil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-

4-oxo-3-cianoacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet szukcinimido-metil-6-cianoacetamidopenicillaíiát-szulfoxidból származtatunk le, szukdnimidometil-7-cianoacetamido-3-metiléncefam4-karboxilátszulfoxiddá ciklizálunk,

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-szulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-l-azetidínil ]-3-butenoátot, amelyet 4’-nitrobenzil-6-(4-nitrobenziloxikafbonilamino)penicillanát-szúlfoxidból származtatunk le, 4’-nitrobenzil-7-(44iitrobenziloxikarbonilamino)-3-metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk,

4’-nitrobenzü-3-metil-2-[2-klórszulfinil4-oxo-3-(4-klórbenzamido)-l -azetidínil ]-3-butenoátot, amelyet 4*-nftrobenzil-7-{4-klórbenzamido)-penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-nitrobenzÜ-7-(4-klórbenzamido)-3-metiléncefam-

4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, benzhidrfl-3-rnetd-2-[2-klórszulfinÜ4“Oxo-3<2-terc-butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-

4-azetidinil>3«butenoátot, amelyet benzhidrÜ-6<2-terc-butoxikaAonilainino-2-fenilacetamido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le,

7-(2-amino-2-fenÜacetamido)-3-metfléncefam4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk,

4’-metoxibenzil-3-metil-2-[2-klórszulfinil4-oxo-3-(2-benziloxi-2-fenilacetamido)-l-azetidinilJ-3-butenoátot, amelyet 4’-metoxibenzil-6-(2-benziloxi-2-fenilacetamido)-penicillanát-ezulfoxidból származtatunk le,

7-(2-benziloxi-2-feniIacetamidoy3-metiléncefam-

4-karbonsav-ezulfoxiddá ciklizálunk,

2’,2’/2’-triklóretil-3-metfl-2-[2-klórszulfinil-

4-oxo-3-(2-benzfloxi-2-fenüacetamido)-l -azetidínil J-3-butenoátot, amelyet 2’,2’^2 ’-trildóretil-6-(2-benzfloxi-2-fenilacetanrido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-benziloxi-2-fenilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxflát-szulfoxiddá ciklizálunk,

-nitrobenzil-3-metfl-2-(2-í zopropoxiszulfinil-

4-oxo-3-benzanüdo-l -azetidinil>3-butenoátot, amelyet 4’-nitrobenzil-6-benzamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, ¹⁷⁷⁴³¹ 20

4’-nitrobenzÜ-7-benzamido-.3-inetiléncefam4-karboxlát-szulfoxiddá ciklizálunk,

2’-jódetl-3-metfl-2-(2-ciklohexiloxiszulfmil5 4-oxo-3-klóracetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2’-j ódetil-6-ldóracetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’-jódetil-7-klóracetamido-3-inetiléncefam410 -karboxlát-szulfoxiddá ciklizálunk,

2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-[2-N,N’-di(karboetoxi)hidrazoszűlfinil4-oxo-3-(2-tienil-acetamido)-l -azetidmilJ-3-butenoátot, amelyet 2’,2’/2’-triklóretil-6-(2-tienilacetamido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, metil-3-metil-2-[2-karbamilhidrazoszulfinil4-oxo-3-(3-nitrofenoxiacetamido)-l-azetidínil ]-3-butenoátot, amelyet metil-6-(3-nitrofenoxiacetamido)-penicillanát25 -szulfoxidból származtatunk le, metil-7-(3-nitrofenoxiacetamido)-3-metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, benzhidril-3-metil-2-[2-(4-klóranilinoszulfinil)30 4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-l· -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet benzhidril-644-nitrobenziloxilárbonilamino)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le,

7-(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-3-

-metiléncefam4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk,

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-ftálimidoszulfmil-

4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil-2-(3-butenoátot, amelyet

4’-nitrobenzil-6-fenílacetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-nitrobenzil-7-fenílacetamido-3-metiléncefam-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk,

2’-jódetfl-3-metil-2-(2-bróm8Zulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2’-jódetfl-6-ftálimidopenicillanát-ezulfoxidból származtatunk le, 2’-jódeti-7-ftálimido-3-metiléncefam450 -karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk,

4’-nitrobenzfl-3-metil-2-(2-feniltioszülfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet

4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, fenacil-3-metil-2-[2-(2-feniletiltioszulfinil)-

4-oxo-3-(benziloxi-2-fenilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet fenacil-6-(2-behziloxi-2-fenilacetainido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, fenacil-7-(2-benzttoxi-2-fenilacetamido)-310

-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, terc-butil-3-metil-2 -[2-metflkarbamilhidrazoszulfinil-4-oxo-3 -(4-metoxifenilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet terc-butil-6-(4-metoxifenilacetamido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 7-(4-metoxifemlacetamido>3-metiléncefam· -4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk, trimetilszilil-3-metil-2-(2-karbometoxihidiazoszulfinil-4-oxo-3-fenilacetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot, amelyet trimetflszflil-6-femlacetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le,

7-fenilacetamido-3-metiléncefam-4-karbonsay-szulfoxiddá ciklizálunk, és

4’-klórferacfl-3-metil-2-[2-(2-klóretoxiszulfinil)-4-oxo-3-fonnamido-l-azetidinil]-3-butenoátot, amelyet 4’-klórfenacil-6-fonnamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-klórfenacil-7-formamido-3-metfléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk.

A kapott termékek mennyisége, a kitermelés, a reakcióban résztvevő anyagoktól, ezek viszonylagos mennyiségétől és egyéb, az előzőekben említett ₃₀ reakciókörülményektől függ.

A találmány szerinti eljárás ú,tján előállított termékeket hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ilyen módszerek a kromatográfiás elválasztás, szűrés, kristályosítás vagy átkristályosí- 35 tás.

A találmány szerinti eljárás során előforduló képietekben az R_t csoport által képviselt oldalláncok közül azok a legelőnyösebbek, amelyek fermentáció útján közvetlenül előállított penicillineken 40 találhatók, elsősorban a fenilacetámido- és a fenoxiacetamido-oldalláncok. Ilyen penicillinek észterezhetők és oxidálhatok (nem szükségszerűen ilyen sorrendben) és így a megfelelő penicillin-szulfoxidészterekké alakíthatók, amelyekből a szulfinilklorid. 45 közbenső termékek és más, a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazható, származékok állíthatók elő. Az említett előnyös oldalláncok elsősorban gazdaságossági szempontok miatt részesülnek előnyben, ugyanis ilyen oldalláncokkal 50 rendelkező penicillin-prekűrzorok könnyen hozzáférhetők és kevésbé költségesek. Az ezekből leszármaztatott fent leírt szulfinil-közbenső termékekkel végezhető találmány szerinti eljárás előnyei könnyen beláthatok. Más ismert oldalláncokkal rendelkező ₅₅ penicillinszulfoxidok természetesen könnyen előállíthatok (a 6-APA vagy a 6-APA-észterek acilezésével és ezt követő oxidálásával) és felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban.

A találmány szerinti eljárással előállított termékék, a 3-metfléncefam<ziifoxidok, közbenső termékekként használhatók antibiotiku* hatású vegyületek előállításánál. A szulfoxidok ismert módszerekkel redukáhatók, így foszfortríkloriddal vagy foszfortribronúddal dimetiformanidbsn, a meg- 55 felelő 3-metilén-cefam-vegyületekké, amelyek azután jó hozammal a (XI) általános képletű dezacetoxicefalosporinokká alakíthatók trietilaminnal történő kezeléssel dimetilacetamidban [Róbert R, Chauvette és Pamela A. Pennington, J. Org. Chem., 38, 2994 (1973)]. A dezacetoxicefalosporinészterek hatásos antibiotikumokká alakíthatók az észter-csoport lehasítása útján. Az észter-csoport eltávolítását a védőcsoport természetétől függően a számos ismert módszer valamelyikével végezhetjük, ilyen módszerek: 1. az észter kezelése valamely savval, így trifluorecetsawal, hangyasawal vagy sósavval, 2. az észter kezelése cinkkel és savval, így hangyasavval, ecetsawal vagy sósavval, 3. az észter hidrogénezése palládium, platina, ródium vagy ezek valamely vegyülete jelenlétében, amelyek szuszpenzióban vagy valamely vivőanyagon, így báriumszulfátra, szénre vagy alumíniumoxidra felvive, kerülnek alkalmazásra.

Más esetben az exometiléncefam-vegyűletek alkalmazhatók (XII) általános képletnek megfelelő új cefem-antibiotikumok előállítására is, ahol Y például ldóratom, brómatom vagy metoxicsoport. A 3-exometiléncefam-vegyületek kémiai átalakítását a kémiai szakirodalomban már leírták [Róbert R. Chauvette és Pamela A. Pennington, Journal of the American Chenrical Society, 96,4986 (1974)].

Általában az exometiléncefam-vegyületeket alacsony hőmérsékleten végzett ozonolízissel 3-hidroxicefem-vegyületekké alakítjuk, amelyeket ezután diazometánnal kezelünk metil énklorid/éter-elegyben szobahőmérsékleten és így a 3-metoxicefem-szánnazékokhoz jutunk. A 3-halogéncefem-vegyületeket a

3-hidroxicefemészterekből származtatjuk le oly módon, hogy az észtereket valamely halogénező szerrel, így tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal kezeljük dimetilformaniidban. A megfelelő cefemsavak jelentős baktériumellenes hatással rendelkeznek.

A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. A példáknál a mágneses magrezonancia spektrumokat NMR rövidítéssel jelöljük (nuclear magnetic resonance). Az NMR spektrumokat egy Varian Associates T-60 spektrométeren vettük fel és vonatkoztatási standardként tetrametilszilánt használtunk. A kémiai változásokat δ értékekben ppm-ben (paris per millión), a csatolási állandót (J) pedig Hz-ként dklus/mp-ben fejezzük ki.

1. példa

Metfl-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid

A) Sztanniklorid

183 g (50 mmól) metü-6-ftálimidopenicillanát-szulfoxid és 6,7 g (50 mmól) N-klórszukdnimid liter száraz széntetrakloriddál készített elegyét percig visszafolyatás közben melegítjük. A nyersterméket szobahőmérsékletre hötjük, szűrjük, vízzel mossuk (1 x 500 ml) és vízmentes magnézi177431 umszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk. Az NMR spektrum azt mutatja az átalakulás szulfinilkloriddá teljesen végbement.

NMR (CDC1₃) δ 1,97 (széles s, 3), 3,86 (s, 3), ₅ 5,05 (széles s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz), és 7,83 (m, 4).

A szulfinilklorid terméket ezután 1 liter száraz diklórmetánban oldjuk és 6 ml (50 mmól) vízmentes sztannildoridot adunk az oldathoz. A kelet- 10 kező oldatot 45 percig keverjük, 1 n sósavval mossuk (2 x 200 ml) és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk vákuumban. Ily módon 18,4 g (98,4%-os kitermelés) R- és S-szulfoxidokat (körülbelül 3 :2 arányban NMR-el meg- 15 határozva) kapunk világos-sárga hab alakjában. Az elegyből 1,26 g-os adagot szilikagélen kromatográfiásan szétválasztunk, oldószerként kloroform/etilacetát-elegyet használunk. A 6—10 frakciók tiszta R-szulfoxidot (340 mg) tartalmaznak, amelyet me- 20 tilénklorid/ciklohexán-elegyből átkristályosítunk. Op.: 201-202°C.

NMR (CDCI3) δ 3,62 és 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz),

3,85 (s, 3) 4,88 (d, 1, J=4,5Hz), 5,25 (széles, .s,

1), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J =4,5 Hz) és 7,84 25 (m, 4), tömegspektrum m/e 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220,

IR (KBr): 1780, 1-745 és 1390 cm’¹

Analízis Ci₇H₁₄N₂O₆S (374,37) képletre 30

Számított:	C =54,54%,	H = 3,77%,
	N = 7,48%,	O =25,64%,
	S = 8,56%.
Talált:	C =54,41%,	H = 4,06%,
	N = 7,26%,	O =25,59%,
	S = 8,41%.
A 11-18	frakciók az R- és	S-szulfoxidok

gyét tartalmazzák, a 19—35 frakciók 210 mg S- 40 -szulfoxidot adnák, amelyet metilénklorid/ciklohexán-elegyből átkristályosítunk.

NMR (CDCI3) δ 3,63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J=4,5Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (széles s, 1), 5,64 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,77 (s, 1) és 7,84 (m, 4), 45 tömegspektrum m/e 374, 358, 346, 298, 287, 239, 200,

IR (KBr) 1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 és 715 cm¹

Analízis Ci 7H_J4N₂O₆S képletre 50

Számított: C =54,54%, ' H =3,77%,

N = 7,48%.

Talált: C =54,33%, H =3,76%,

N = 7,36%. 55

B) Titántetraklorid

0,41 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3· -ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát & 0,12 ml titán-60 tetraklorid 30 ml száraz 1,2-diklóretánnal készített oldatát visszafolyatás közben 30 percig melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérséldetie hűtjük, 1 n sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az ele- 65 gyet vákuumban szárazra pároljuk és így 0,34 g metil-7-ftálimido-3- metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk.

C) Alumíniumldorid

0,41 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3· -ftáliinido-l-azetidinil)-3-butenoát és 0,13 g alumíniumklorid elegyét 30 ml száraz 1,2-diklóretánban visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és végül vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,35 g 3-metiléncefamszulfoxidot kapunk sárga hab alakjában.

D) Cinkbromid

0,41 g metfl-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftáliinido-l-azetidinil)-3-butenoát és 0,27 g cinkbromid élegyét 30 ml száraz metilénkloridban 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon R és S-3-metiléncefamszulfoxidot kapunk sárga hab alakjában.

E) Antimonpentaklorid

0,41 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3ftálimido-l-azetidmil)-3-butenoát és 0,12 ml antimonpentaklorid oldatát 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 n sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon a kívánt 3-metfiéncefamszulfoxidot kapjuk sárga hab alakjában. A kevert szulfoxid-termék NMR spektruma gyenge. A cefamszulfoxid jelenlétének a megerősítése érdekében a reakcióelegyet 3 ml dimetilformamidban oldjuk és 0,09 ml foszfortrildoriddal reagáltatjuk. Az elegyet 30 percig 0 °Con keverjük és utána tört jég/víz-keverékre öntjük. A képződött sárga csapadékot szűrőn összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A tennék (0,15 g) NMR spektruma azt mutatja, hogy az metfl-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát.

NMR (CDCI3) δ 3,47, 3,96, (ABq, 2, J = 17Hz, C₂-H), 3,87 (s, 3, C₄-H), 5,20 (d, 1, J=4,5 Hz),

5,80 (d, 1, J =4,5 Hz) és 7,83 (m, 4).

F) Merkuriklorid

0,20 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3· -ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát és 0,14 g merkurildorid elegyét 10 ml száraz 1,2-diklóretánban 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,14 g 3-metiléncefamszulfoxidot kapunk R- és

S-szulfoxid-izomerek elegyeként.

G) Ferriklorid

Az F) pontban leírt módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,08 g ferrikloridot alkalmazunk katalizátorként merkuriklorid helyett, összehasonlító vékonyréteg-kromatográfia azt igazolja, hogy a szulfinÜklorid 3-metiléncefamszulfoxiddá alakult.

H) Cirkóniumtetraklorid j

Az F) pontban leírt módszer szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 0,12 g cirkóniumtetrakloridot használunk katalizátorként merkuriklorid helyett, összehasonlító vékonyréteg-kromatográfia j azt mutatja, hogy a szulfinilklorid teljesen átalakult

3-metilén-cefamszulfoxiddá. A termék NMR spektruma megegyezik az A) pont szerinti termék NMR spektrumával.

I) Polifoszforsav

0,20 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot körülbelül 27 g polifoszforsavban 20 percig keverjük. Ezután jeges 2 vizet és etilacetátot (25 ml) adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget elkülönítjük és egymás után mossuk vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra 3, pároljuk. Ily módon metfl-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot kapunk (0,05 g) fehér hab alakjában.

J) Kénsav 3;

0,20 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát és 2 csepp tömény kénsav 10 ml száraz 1,2-diklóretánnal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás ₄₍ közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hűtjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,09 g színtelen habot kapunk, amelynek az NMR spektruma azt mutatja, 45 hogy a tennék elsősorban a kívánt 3-metiléilcefamszulfoxid.

K) Metánszulfonsav

A J) pontban megadott módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,03 ml metánszulfonsavat adunk katalizátorként kénsav helyett. A termék, amelyet NMR spektroszkópiával azonosítunk, a kívánt 3-metüéncefamszulfoxid. 55

L) Trifluorecetsav

0,29 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát 10 ml triklórecet- go savval készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A terméket 20 ml etilacetátban oldjuk, a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal (3-szór), vízzel és telített konyhasó-oldattal mos- ¢5 suk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon metil-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk.

M) Ezüst-p-toluolszulfonát

0,80 g ezüst-p-toluolszulfonátot hozzáadunk 1,0 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát 75 ml száraz toluollal készített oldatához. A reakciólegyet 2,5 órahoszszat szobahőmérsékleten kevegük és utána szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk mint metil-7-ftáIimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot.

2. példa

Metil-7-ftálimido-2,2-dideuterio-3-metiléncefam-4-karb oxilát

3,76 g (10 mmól) metil-6(3-ftálimidopenicillinát-szulfoxid, 5 ml deutériumoxid és 500 ml száraz széntetraklorid elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és így fehér, amorf habot kapunk. Az NMR spektrum azt mutatja, hogy deutérium (H²) van beépülve a 2a-metil-csoportban, de csak ebben a csoportban és a maradék hidrogén (H¹) ebben a csoportban 29%-nál kevesebb (integrálás). Tömegspektrográfiás analízis a következő deutérium-eloszlást adja a 2á-metil-csoportban: d₀, 5,8%, d_1; 20,5%, d₂, 41,3%, d₃, 32,4% ±2%.

Aceton/dietiléter-elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk.

Op.: 148-151 °C, tömegspektrum, m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359 , 358, 302 , 301, 300, 299, IR (KBr) 1800, 1775 és 1725 cm¹, NMR (CDC1₃) δ 1,83 (s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1), 4,85 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J =4,5 Hz),

7,83 (m, 4).

Analízis Ci₇Hi₆N₂O6S (376,387) képletre

Számított:	C =54,25%,	H = 4,28%,
	N = 7,44%,	O =25,50%,
	S = 8,52%.
Talált: ·	C =54,05%,	H = 4,28%,
	N = 7,26%,	O =25,61%,
	S = 8,53%.

0,57 g (1,5 mmól) metil-2|3-metil-2a-trideuteriometil-6/3- ftálimidopenicillanát-l-oxid & 0,20 g (1,5 mmól) N-klórszukcinimid 25 ml száraz 1,1,2-trikÍóretánnal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel (1 x 50 ml), telített konyhasó-oldattal (1 x 50 ml) mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 0,69 g R- és S-szulfinilklorid-elegyet kapunk

NMR (CDQa) δ 3,5 és 3,75 (ABq, 2, J = 14Hz),

4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,94 és 6,1 (q, 1,

J=4,5Hz és 8,0 Hz), 6,9-8,3 (m, 9).

Analízis C₂₃H₂iN₃O₈S (499,5) képletre világos-sárga amorf hab alakjában. Az elegyet ezután 25 ml száraz metilénkloridban oldjuk és 0,20 g (1,7 mmól) vízmentes sztannikloridot adunk az oldathoz. A keletkező elegyet 50 percig kevegük, majd 1 n sósavval mossuk, vízmentes magnézium- 5 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,57 g R- és S-szulfoxid-elegyet kapunk sárga hab alakjában. Az így előállított anyagot 4 ml száraz Ν,Ν-dimetilfonnaniidban oldjuk, jeges fürdőben hűtjük és 0,14 ml (1,6 mmól) foszfortri- 10 kloridot adunk hozzá. A nyers elegyet 35 perc elteltével tört jég/víz-keverékbe öntjük és kevegük. A keletkező csapadékot szűrőn összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 0,38 g anyagot kapunk.

Az NMR spektrum csak nagyon gyenge jelet ad a 15 C₂ helyzetre (<10% elméleti NMR integráció), míg a C’3-helyzetű exometilénre a jel normális, amely azt jelzi, hogy a deutérium szelektív beépülése a C₂ -helyzetben normális. Tömegspektrográfiás analízis a következő deutérium (H²) eloszlást 20 adja a C₂-helyzetben: d₀, 2,2%, dj 25,5%, d₂, 72,3% ± 2%. Metilénklorid/ciklohexán-elegyből való átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk. Op.: 198 -201 °C (bomlik).

Tömegspektrum m/e 360, 273, 174, 25

IR (KBr) 1770, 1740 és 1710 cm¹,

NMR (CDCI3) 5 3,80 (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1, J=4,5Hz), 5,67 (d, 1, J=4,5Hz), 7,83 (m, 4). Analízis CjvHmNjOjS (358,372) képletre

Számított:	C	56,98%,	H = 3,94%,
	N	7,82%,	O =22,32%,
	S	8,95%.
Talált:	c	56,96%,	H = 3,85%,
	N	7,94%.

3. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metfléncefam4 karboxilát-l-oxid

A) Sztanniklorid

6,0 g (12 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-1 oxid és 500 ml száraz toluol elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk és a nyomokban levő víz felfogására Dean-Stark csapdát használunk. Ezután 1,8 g N-klórsíukcinimidet 50 adunk az elegyhez és az egészet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 50 °C-ra hűtjük. A keletkező szulfinilklorid-oldathoz 1,8 ml vízmentes sztannikloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig kevegük. Ezután 55 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk az elegyhez, majd a szerves réteget elkülönítjük, utána 1 n sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, végül vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 60 szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kikristályosítjuk és így 2,16 g (36%) cím szerinti terméket kapunk. Ezt az anyagot etilacetát/aceton-elegyből átkristályosítva széles prizmákat kapunk.

On.: 200-201 °C. 65

Számított:	C	5531%,	H = 4,24%,
	N	8,41%,	O =25,62%,
	S	6,42%.
Talált:	c	55,06%,	H = 4,14%,
	N	830%,	O =25,62%,
	S	6,26%.

B) Cinkklorid

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3· -fenoxiacetamido- l-azetidinil)-3-butenoátot állítunk elő oly módon, hogy 1 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillinát-szulfoxidot és 0,27 g N-klórszukcinimidet 40 ml 1,1,2-triklóretánban 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután 0,27 g cinkkloridot adunk a reakcióelegyhez és az egészet visszafolyatás közben fonaljuk még 45 percig. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A tennék NMR spektruma azt mutatja, hogy az a kívánt 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid.

C) Ezüst-p-toluolszulfonát g 4^í-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillinát-1-oxid és 0,27 g N-klórszukcinimid 10 ml száraz toluollal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 0,61 g ezüst-p-toluolszulfonátot adunk a fonó oldathoz. Az elegyet 45 percig keverjük, miközben szobahőmérsékletre hűl. Ezután a reakcióelegyet szüljük, vízzel kétsz&r, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézhimszűlfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,43 g 4’-nitrobenzil-7 -f e nilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk (kissé szennyezett) sárga hab alakjában.

4. példa

4’-nitrobenzfl-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxid

23,1 g 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido- l-azetidinil)-3-butenoát 400 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,1 ml vízmentes sztannikloridot. A reakció előrehaladtával a keletkező csapadék növekedését figyelhetjük meg, majd 45 perces reakcióidő után a reakcióelegyet 1 n kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 16,72g (78%) cjm szerinti vegyületet kapunk. Az R- & S-szulfoxid-izomereket frakdonált átkristályosítással különítjük el, az átkristályosítás acetonból és diklórmetánból történik.

Az R-szúlfoxidot színtelen prizmák alakjában kapjuk, amelyek 155°C-on lágyulnak és 213 ^áC-on teljesen megolvadnak.

IR (CHC1₃) 1790, 1780, 1738 és 1722 cm¹ Tömegspektrum m/e 495, 479, 367, 343, NMR (CDCh) δ 3,58 és 4,10 (ABq, 2, J = 13 Hz),

4,87 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,33 (s), 5,57 (m, 2), 5,95 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,4-8,4 (m, 8, ArH). Analízis C₂3H₁₇N₃O₈S (495,5) képletre

Számított:	C =55,76%,	H = 3,46%,
	N = 8,48%,	O =25,83%,
	S = 6,47%.
Talált:	C =55,50%,	H = 3,45%,
	N = 8,65%,	O =25,17%,
	S = 6,32%.

Az S-szulfoxidot színtelen prizmák alakjában különítjük el.

Op.: 190-192 °C.

IR (zavaros) 1780, 1775, 1741 és 1728 cm¹,

NMR (CDCI3) δ 3,5 és 3,7 (ABq, 2, J = 15Hz),

4,9 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,34 (s, 2), 5,46 (m, 2), 5,6 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,8 (s, 1), 7,4-8,4 (m, 8). Analízis C₂₃H₁₇N₃O_gS képletre

Számított:	C =55,76%,	H = 3,46%,
	N = 8,48%,	O =25,83%,
	S = 6,47%.
Talált:	C =55,58%,	H = 3,62%,
	N = 8,25%,	O =25,19%,
	S = 6,18%.

5. példa

2’,2’,2’-triklóretil-7-fenilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxid

1,0 g 2’,2’,2’-triklóretil-7-fenflacetamidopenicillinát-l-oxid, 0,5 g N-klórszukcinimid és 80 ml száraz toluol elegyét 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük és mossuk (vízzel és telített konyhasó-oldattal). A keletkező szulfinilklorid-oldathoz hozzáadunk 0,28 ml vízmentes sztannikloridot és a keletkező elegyet 90 percig keveqük, majd vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A szárazra párolt maradékot etilacetát/éter-elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen prizmák alakjában. Op.: 187-189 °C.

NMR (CDCI3) δ3,5 és 3,81 (ABq, 2, J = 14Hz),

3,63 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,9 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,37 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,82 (s, 1), 5,9 és 6,07 (q, 1, J = 4,5 Hz és 10,0 Hz), 7,0 (d, NH, J = 10 Hz), 7,33 (s, 5).

6. példa

Metil-7-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenilimidazolidin-1 -il)-3-metiléncefam-4-karboxflát-l -oxid

0,896 g N-nitrozohetaciDin-szulfoxid-metilészter és 0,536 g N-klórszukcinimid 55 ni száraz benzollal készített elegyét nitrogéngáz légkörben körülbelül óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 5 ml mennyiségét az elegyből szárazra párolunk vákuumban. A ka₅ pott maradék NMR spektruma a kívánt közbenső szulfinilklorid szerkezetét igazolja. A reakcióelegy megmaradt részét nitrogéngáz légkörben jeges fürdőben lehűtjük és 0,33 ml stannikloridot adunk hozzá. Ekkor mindjárt világos narancs színű csapaθ dék képződik. Az elegyet 2 óra hosszat és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk

5,5 ml dimetilacetamidot és 55 ml etilacetátot. A keletkező oldatot vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes kálciumszulfát felett szárít5 juk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon

1,3 g sárga színű olajat kapunk, amelyet metilénkloridban oldunk és 4 preparatív vékonyréteg-kromatográfiás laphoz használjuk az oldatot. A lapokat 1:1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel hívjuk 0 elő. Két elsődleges sávot kapunk, amelyek közül a kisebb Rf értékű képviseli a találmány szerinti, fent megnevezett vegyületet. A 3-metfléncefam-szulfoxidot (R- és S-szulfoxidok elegyét) az említett sáv acetonitrillel való extrahálásával izoláljuk.

NMR (CDC1₃) δ 2,07 (s, 6, gem-dimetil), 3,73 (s, 3, COOCH3), 4,7-5,6 (m), és 7,3 (s, ArH).

7. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3- ³ -ftálimido-l-azetidinil>3-butenoát

49,7 g (0,1 mól) 4’-nitrobenzil-6-ftálimidopenicillinát-1-oxid és 13,4 g (0,1 mól) N-klórszukcinimid 1,5 liter 1,2-diklóretánnal készített oldatát ’ 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 52,0 g azetidinon-szulfinilklorid terméket ka- * púnk.

NMR (CDCI3) δ 1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2)

5,76 (d, 1, J = 5Hz), 5,91 (d, 1, J = 5Hz), 7,83 (m, 8, ArH).

A szulfinilkloridot szulfinsawá alakítjuk oly módon, hogy a szulfinilklorid etilacetátos oldatát 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal együtt keveqük szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A vizes réteget vizes sósavval megsavanyítjuk etilacetát jelenlétében, a szerves réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ily módon a kívánt szulfinsavat kapjuk színtelen hab alakjában.

NMR (CDCI3) δ 1,92 (s, 3), 4,88 (s, 1,

J = 4,5Hz), 5,00 (s, 2), 5,18 (széles s, 1), 5,38 (s, 2), 5,67 (d, 1, J =4,5 Hz) és 7,5-8,3 (m, 9, ArH).

8. példa

2’,2’,2’-triklóretil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxid

4,82 g (10 mmól) 2’,2’,2’-triklóretil-6-fenoxiacetamidopenidllanát-l-oxid, 150 mi száraz toluol és 2,0 (11 mmól) N-klórftálimid elegyét 60 percig visszafolyatás közben forraljuk és egy Dean-Staik csapdát alkalmazunk. A reakcióelegyből 5ml-nyit bepárolunk, az NMR spektrum azt mutatja, hogy a kívánt szulfinilkloriddá való átalakulás megtörtént.

A szulfinilklorid toluolos oldatát körülbelül 40°C-ra hűtjük és 1,4 ml sztannikloridot adunk hozzá. Az elegyet 60 percig keveijük és utána 1 n sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 30 ml kloroformot adunk és az oldhatatlan ftálimidet szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szárazra pároljuk és sárga amorf terméket kapunk, amelyet vákuumban szárítunk, ily módon 3,4 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDC1₃) δ 3,56 és 3,80 (ABq, 2, J = 14 Hz),

4,48 (s, 2), 4,75 (m, 2, CH₂CC1₃), 4,89 (d, 1, J = 4,5Hz), 5,33 (s, 1), 5,48 (s, 1), 5,78 (s, 1),

5,9 és 6,07 (q, 1, J =4,5 Hz), 6,8-7,4 (m, 5, ArH) és 8,1 (d, NH, J = 10 Hz).

9. példa

Metil-3-metil-2-(2-szulfmo-4-oxo-3-ftálimido-1 -azetidinil)-3-butenoát

3,76 g metil-6-ftálimidopenicillinát-szulfoxid és

1,4 g N-klórszukcmimid 250 ml száraz (CaCl₂) széntetrakloriddal készített elegyét 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és végül vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon metfl-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-0 xo-3-ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoátot kapunk fehér hab alakjában (lásd az l.A) példát).

0,20 g szulfinilklorid 25 ml kloroformmal készített (Adatához hozzáadunk 2 csepp vizet. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk^ utána lehűtjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab alakjában.

NMR (CDC1₃) 5 193 (s, 3, -CH₃), 3,80 (s, 3, -COOCH₃), 4,88-5,15 (m, 4, C₃-H, =CH₂, β-laktám H), 5,70 (d, 1, J = 5,0Hz, β-laktám H),

7,80 (m, 4, ArH).

A szulfínilkloridot szulfinsawá is átalakíthatjuk oly módon, hogy szobahőmérsékleten levegőn állni hagyjuk 2 napig.

10. példa

Metü-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-1-oxid (azetidinon-szulfinsavból)

A) ^cnszforpentoxid

0,10 g metil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát és 0/04 g foszforpentoxid 20 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt 65 mutatja, hogy csak nyomokban van jelen metiléncefam-szulfoxid. Az elegyet ezután 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, majd 25 ml etilacetátot és 50 ml telített konyhasó-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,04 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában.

B) Kénsav

Az 1. példa J) pontjában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,20 g metil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot használunk kiindulási anyagként szilfinilklorid helyett és az eljárás útján 0,03 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

C) PoK foszforsav

Az 1. példa I) pontjában megadott módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 0,20 g metil-3-metil-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ftáliniido-l-azetidinil)-3-butenoátot alkalmazunk kiindulási anyagként szülfínilklorid helyett és a reakcióban 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk.

D) Trifluorecetsav

Az 1. -példa L) pontjában ismertetett módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,20 g metil-3-met il-2-(2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoátot használunk kiindulási anyagként a megfelelő szulfinilklorid helyett. Az NMR spektrum azt mutatja, .hogy ^a cím szerinti vegyület van legnagyobb mennyiségben jelen a termékben.

11. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-klórszulfinil4-oxo-3-(N-fenoxiacetil-N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil(amino)-1 -azetidinil]-3-butenoát

A) Elkészítjük 4,855 g (10 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-2,2-dime tilpenam-3-karboxilát,

16,94 g (80 mmól) 2,2,2-triklóretilkloroformát, 18 ml N,O-(bisz-trimetilszilil)trifluonnetil-acetamid és 20 ml metilénklorid elegyét. Ezután az elegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána ismét állni hagyjuk éjszakán át szobahőmérsékleten, majd a forralást további 6 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután betöményítjük, a maradékot benzolban oldjuk és a keletkező oldathoz nagy feleslegben heptánt adunk. A keletkező oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, benzolban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol-etilacetát-elegyet használunk. Termékként 4’-nitrobenzil-6-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2-trikl ó r e t o xi k ar b örül -6-amino ]- 2,2-dimetilpenam-316 karboxilátot kapunk 4,76 g mennyiségben, ez pedig 72%-os kitermelésnek felel meg.

NMR (CDCÍ₃) δ 1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3) 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12Hz), 4,99 (d, 1, J = 12Hz),

5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2) 5,56 (s, 2), 6,8-7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,22 (d, 2, J = 9 Hz).

B) Szulfoxid előállítása ml acetonhoz hozzáadunk 2,54 g (3,84 mmól) fenti terméket. Az elegyet -70 °C-ra hűtjük és felesleges mennyiségű ózont vezetünk a reakcióelegybe, közelítőleg 1,17 mmól-nyit percenként kilenc percen keresztül. Eközben a reakcióelegy színe kékre változik. Az elegyet körülbelül 35 percig —70 °C-on tartjuk, utána pedig szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 2,76 g 4’-mtrobenzil-6-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2•triklóretoxikarbonil)aminoj· 2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot kapunk.

NMR (CDC1₃) δ 1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2),

5,30 (s, 2), 5,93 (d, I, J = 5 Hz), 6,8-7,4 (m, 5),

7,51 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,20 (d, 2, J = 9 Hz).

12. példa

4’-brómfenacil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l -oxid

200 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 5,6 g (10 mmól) 4’-brómfenacil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 5,2 g (50 mmól) nátriumbiszulfitot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és 1,5 g (11 mmól) N-klórszukcinimidet adunk hozzá. A keletkező elegyet keverjük és egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd jégfürdőben lehűtjük és utána 1,3 g (11 mmól) sztannikloridot adunk hozzá. A keletkező elegyet 15 körülbelül két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána etilacetát és víz elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és egymás után mossuk 5%-os sósavval, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd magné20 ziumszulfát felett szárítjuk, utána pedig vákuumban majdnem szárazra pároljuk. így 1,75 g (31%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos termék dákjában, amelynek az NMR analízise azt mutatja, hogy a termék a cím szerinti vegyületnek megfelelő 25 anyag.

Analízis C₂₄H₂₁N₂O₇SBr képletre

C) Szulfinilklorid előállítása ml száraz benzolhoz hozzáadunk 792 mg 30 (körülbelül 1 mmól) fenti terméket és 155 mg (körülbelül 1,2 mmól) N-klórszukcinimidet. A keletkező elegyet ezután egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy NMR spektruma azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyület van 35 jelen az elegyben.

NMR (CDCI3) δ 1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5Hz), 5,95 (d, 1, J = 5Hz),

6,10 (d, 1, J = 5Hz), 6,8-7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, 40 J =9 Hz) és 8,23 (d, 2, J =9 Hz).

D) 4’-nitrobenzil-7-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2-triklőretoxikarbonil)ainino]-3-metiléncefam-. 45 -4-karbaxilát-l-oxid vegyületté alakítás

A fenti C) pont szerinti reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 390 mg (1,5 mmól) sztannikloridot. Az elegyet 75 percig szoba- 50 hőmérsékleten tartjuk és utána 5 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően még benzolt adunk az elegyhez és az egészet háromszor mossuk sósav és vizes nátriumklorid elegyével. A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vá- 55 kuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (15% víz), eluálószerként benzol-etilacetát-elegyet használunk és így 246 mg exometiléncefam-szulfoxidot kapunk.

NMR (CDClj) δ 3,42 (d, 1, J = 13 Hz), 3,98 (d, 1, J = 13 Hz), 4,64 (d, 1, J = 5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1), 5,47 (s, 1), 6,04 (d, 1, J = 5Hz), 6,8-7,4 (m, 5), 7,55 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,23 (d, 2, J =9 Hz). 65

Számított: C =51,35%,

N = 4,99%,

Talált: C =51,03%,

N = 5,10%,

H = 3,77%, Br = 14,23%.

H = 3,91%, Br = 14,46%.

13. példa

7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karbonsav-l-oxid

200 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 4,95 g (10 mmól) 4’-metoxibenzil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 5,2 g (5 mmól) nátriumbiszulfitot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és 1,5 g (11 mmól) N-klórszukdnimidet adunk hozzá. Az elegyet keveijük és egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig jeges fürdőben hűtjük, majd 1,3 g (11 mmól) sztannikloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána etilacetát-víz-elegybe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, 5%-os sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget ezután 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kivonatot etilacetáttal feliszapoljuk és 2,5 pH-ra savanyítjuk. Az etiiacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra betöményítjük, amelyből

1,3 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályok alakjában. A termék NMR analízise a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolja. Analízis Ci₆Hi_eN₂O₆S képletre

Számított: C = 52,74%,

N = 7,69%. Talált: C =52,99%,

N = 7,51%.

H =4,43%,

H =4,64%,

5,40 (s, 1), 5,56 (s, 1), 5,93 (s, 1), 6,37 (d, 1,

J = 10Hz), 7,46 (d, 2, J = 9Hz) és 8,20 (d, 2,

J=9Hz).

példa

Benzhidril-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidÍnil)-3-butenoát

A) 800 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 20 g benzhidril-6-feno xi-acetamido-2,2-dimetilpenani-3-karboxilát-l-oxidot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk egy Dean-Stark vízcsapdával ellátott rendszerben és a nedvességet azeotróp elegyként eltávolítjuk. Az elegyhez ezután hozzáadunk 12,2 g N-klórszukcinimidet és a visszafolyatás közbeni forralást 1,5 óra hosszat folytatjuk. A terméket NMR analízissel megelemezzük, amelynek eredménye a cím szerinti vegyület szerkezetével egybevág.

NMR (CDCla) 5 1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J=4Hz), 6,24 (q, 1, J =4 Hz és 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15-7,4 (m, 15) és 8,0 (d, 1, 1=8Hz).

B) Exometilénszulfoxiddá történő átalakítás

A 13. példában leüt módon a fenti A) pont szerint előállított azetidinon-szulfinilkloridot sztannikloriddal 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karbonsav-l-oxiddá ciklizáljuk.

15. példa ’,2 ’,2 ’-t riklóretil-3-metü-2-[2-klórszdfiniI-

4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbamido)-l •azetidinil )-3-butenoát

A) 300 ml 1,1,2-triklóretánból és 10,26 g 2 ’,2 ’,2’-triklóretil-6-(4-nitrobenziloxikarbamido)-23· -dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidból elegyet készítünk. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük, amelynek során 75 ml oldószert távolítunk el a reakcióközeg szárítása érdekében. Ezután az elegyet lehűtjük, propilénoxidot, ezt követően pedig 4 g N-klórszukcinimidet adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét lassan 102°C-ra hagyjuk felemelkedni és 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk és az oldószert lepároljuk. Az NMR analízis azt mutatja, hogy a maradék szerkezete a cím szerinti vegyület szerkezetével egyezik. NMR (CDCla) δ 1,94 (széles s, 3), 4,83 (s, 2),

5,25 (s. 2), 5,0-5,4 (m, 3), 6,2 (d,*l, J=4Hz),

7,55 (d. 2, J = 8 Hz) és 8,24 (d, 2, J =8 Hz).

B) Átalakítás 2’,2’,2’-triklóretil-7-(4-nitrobenziloxikarbamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát- . -1 -oxiddá

Az A) pont szerinti reakcióelegy körülbelül egyharmadát lepároljuk és a maradékot 100 ml száraz metilénkloridban oldjuk, majd a keletkező elegyhez 60 hozzáadunk 5 ml sztannikloridot. Az elegyet a

12. példában leírt módon kezeljük és így 700 mg

3-metiléncefam-szulfoxidot kapunk.

NMR (CDC1₃) δ 3,60, 3,88 (ABq, 2, J = 15Hz),

4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1, J=4,5Hz), 5,23 (s, 2),65

16. példa

4^,-nitrobenzil-3-metil-2-(2-kIórszulflnil4-oxo-3-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

A) 500 ml toluolt olyan készülékben melegítünk, amely egy Dean-Stark vízcsapdával van ellátva a nedvesség azeotrópos elegy alakjában történő eltávolítása érdekében. A keletkező száraz toluolhoz hozzáadunk 1,0 g (2,4 mmól) 4’-nitrobenzil-6-acetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot. A kapott elegyet ismét visszafolyatás közben forraljuk a Dean-Stark vfzcsapdával felszerelt berendezésben további víz eltávolítása végett, majd az elegyet lehűtjük és .400 mg (2,9 mmól) N-klórszukcinimidet adunk hozzá, A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána mintát veszünk belőle és az oldószert eltávolítjuk. A termék szerkezete az NMR spektrálanalízis szerint a cím szerinti vegyület szerkezetével azonos.

NMR (CDCI3) δ 1,86 (széles s, 3), 2,04, 2,09 (2 s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J=4Hz) és 7,4-8,4 (q, 4, ArH).

B) Átalakítás 4’-nitrobenzfl-7-acetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxiddá

Az A) pont szerint előállított reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük és 1 ml sztannikloridot adunk hozzá. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána pedig vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot etilacetátban oldjuk és az etilacetátos elegyet egyszer sósav és vizes nátriumklorid elegyével és kétszer vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, éjszakán át állni hagyjuk és a képződött

3-metiléncefam-szulfoxid kristályokat elkülönítjük. NMR (CDC1₃) 8 1,92 (s, 3), 3,80 (széles s, 2), 5,00 (d, 1, J=4Hz), 5,32 (s, 2), 5,45-5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J = 8Hz), 7,86 (d, 1, J =9Hz), és

8,20 (d, 2, J = 8Hz).

17. példa

4’-nitrobenzü-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-

4-karboxilát-l-oxid (komplex-izolálás)

750 ml toluolt 15 percig visszafolyatás közben forralunk egy Dean-Stark csapdával rendelkező készülékben. A száraz toluolhoz hozzáadunk 35 ml propilénoxidot, 25 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidot és 7,37 g N-ldórszukcinimidet. A reakcióelegyet 100°C-on 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána 120 ml toluolt desztillálunk le az elegyről. Az elegyhez lehűlés után 7,3 ml sztannikloridot adunk és a reakcióelegyet szűrjük. így 17,1 g narancs színű komplexet kapunk, amelyet etilacetátban oldunk, majd az oldatot vizes sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk.

18. példa

Metil-3-metil-2-(2-brómszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-1 -azetidinil)-3-butenoát

A) 1,88 g metil-6-ftálimidopenicillanát-l-oxid és 890 mg N-brómszukcinimid 150 ml széntetrakloriddal készített elegyét 80 percig vísszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,82 g cím szerinti terméket kapunk.

NMR (CDC1₃) 5 1,98 (széles s, 3), 3,82 (s, 3, -COOCH3), 5,0-5,35 (m, 3), 5,8-6,2 (m, 2, β-laktám H) és 7,80 (széles s, 4, ArH).

B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá

Az azetidinon-szulfinilbromidot, amelyet a fent leírt módon állítunk elő, 20 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 0,6 ml sztannikloridot adunk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,15 g metfl-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot (R- és S-szulfoxid-izomerek) kapunk. A túlsúlyban levő izomerre: NMR (CDCI3) δ 3,64, 4,20 (ABq, 2, J = 13,0 Hz, Cj-H), 3,84 (s, 3, COOCH3), 4,90 (d, 1, J=4,0Hz, β-laktám H), 5,3-5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1, J =4,0 Hz, β-laktám H) és'7,84 (széles s, 4, ArH).

B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá

682 mg cím szerinti vegyületet feloldunk

3,4 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 perc el5 teltével választótölcsérbe öntjük, amely etilacetátot és telített, vizes nátriumhidrogénkaibonát-oldatot tartalmaz. A szerves réteget elkülönítjük először vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és (2x) telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes 0 magnéziumszulfát felett szárítjuk és a termékeket etilacetátból kikristályosítjuk oly módon, hogy éjszakán át állni hagyjuk, összesen 60 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot különítünk el.

20. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-terc-butiltioszulfmil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát

A) A 19. példában leírt módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 2,4 ml terc-butilmerkaptánt használunk izopropilmerkaptán helyett. Kromatográfiásan

4,69 g cím szerinti vegyületet különítünk el.

NMR (CDC1₃) δ 1,43 (s, 9, terc-butil), 2,01 (s, 3),

4,57 (s, 2, oldallánc -CH₂), 5/)-5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J = 4,0 és 11,0 Hz, β-laktám H), 6,8-8,2 (m, 9, ArH) és 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH).

B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá

700 mg fenti terméket feloldunk 3,5 ml metánszulfonsavban. A következőkben ugyanúgy járunk el, mint a 19. példa B) pontjában leírtuk és ily módon 190 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot különítünk el.

21. példa

19. példa

4-nitrobenril-3-metil-2-(2-izopropiltioszulfinil· -4-oxo-3-fenoxi-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

A) 10 g 4Uiftroberufl-3-metfl-2-(2-klórszulfinil-4- 50 -oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát 450 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk

1,9 ml izopropilmerkaptánt és 3,5 ml propilénoxidot. Az elegyet néhány napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána vákuumban szárazra párol- 55 juk, a maradék olajat pedig szilikagél-osáopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etüacetát-elegyet használunk, összesen 6,62 g cím szerinti vegyületet kapunk termékként.

NMR (CDC1₃) δ 1,40 [d, 6, J= 6,0 Hz, 60

SCHCCHsM, 2)01 (s, 3), 3,55 [m, 1, SCH(CH₃)d,

4,60 (s, 2, oldallánc CH₂), 5,1-5,4 (m, 3), 5,33 (s, 2, észter CHj), 6,20 (dd, 1, J =4,5 és 10/) Hz, β-laktám H), 6,9-8,3 (m, 9, ArH) és 8,6 (d, 2, J = 10/) Hz, NH). 65

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-metoxiszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil)-3-butenoát

A) 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetanüdopenicillanát-l-oxidból és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4’-nitrobenzil-3-metil -2-(2-klórszulfinfl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azatidinil>3-butenoát 400 ni toluollal készített oldatához hozzáadunk 25 ml száraz metanolt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük és utána vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (2x), vízzel és telített konyhasó-oldattal (2x) mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 10 g nem tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelyet savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként toluol-etüacetát-elegyet használunk. A terméket izomerek (R- és S-szulfinátok) elegyeként kapjuk. A túlsúlyban levő izomerre:

NMR (CDCIj) Ő 190 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH₃),

4,52 (s, 2, oldallánc -CH₂), 4,8-5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, észter CH₂), 5,76 (dd, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, β-laktám H) és 6,8-8,2 (m, 9, ArH).

B) Átalakítás exometiléncefam-szulfoxiddá

590 mg fenti terméket feloldunk 2,0 ml metánszülfonsavban. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána a 19. példa B) pontjában leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 0,13 g (40%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk.

22. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-mentiloxiszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

B) Átalakítás exometiléncefam-szulfoxiddá

2,07 g fenti terméket feloldunk 10 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 percig állni hagyjuk 5 és utána lassú ütemben telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát és etilacetát hűtött elegyébe öntjük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (2 x), vízzel (2 x) és telített konyhasó-oldattal (2 x) mossuk, vízmentes 10 magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 373 mg (21%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-1-oxidot kapunk és a nem tiszta terméket etilacetátból átkristályosítjuk.

24. példa

A) A 21. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3,12 g (20 mmól) mentolt használunk metanol helyett. A szulfinátészter terméket savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol-etilacetát-elegyet használunk. A terméket izomerek elegyeként (R- és

S-szulfinátok) különítjük el. A túlsúlyban levő izomerre:

NMR (CDC1₃) δ 0,6-2,4 (m, 18, metil H), 1,86 (s, 3), 3,98 (széles s, 1), 4,52 (s, 2, oldallánc -CH₂), 4,72 (d, 1, J = 5,0Hz, /J-laktám H),

4,8-5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, észter -CH₂), 5,72 (dd, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, 0-laktám H), 6,8-8,2 (m, 9, ArH) és 7,85 (d, 1, J= 9,0 Hz, —NH).

B) Átalakítás etoximetiléncefam-szulfoxiddá

906 mg fenti terméket feloldunk 4,6 ml metánszulfonsavban. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána a 19. példa B) pontjában leírt módon feldolgozzuk. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxiddá való átalakulást összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával és NMR spektroszkópiával igazoljuk.

23. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-anilinoszulfinil-

4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil)-3-butenoát

A) 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopemcillanát-l-oxidból és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo- 3 -fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát 400 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 3,6 ml anilint. A reakcióelegyet 5 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána vízzel (2 x) és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.

NMR (CDC1₃) 5 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, oldallánc CH₂), 5,34 (s, 2, észter CH₂, 5,0-5,3 (m, 3),

5,77 (dd, 1, J=4,5 és 10,0Hz, (3-laktám H) és

6,8-8,4 (m, 14, ArH).

Metil-3-metil-2-(2-N-szukdniinidoszulfinil4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

A) 2,55 g (7 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenilacetamidopenicillanát-1-oxid, 5,6 ml (34 mmól) N-trimetilsalilszukcinimid és 0,18 ml ecetsav 41 ml dimetilacetamiddal készített oldatát 3,5 óra hosszat 105 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után 50 ml etilacetát és 150 ml víz hideg elegyébe öntjük. A vizes réteget etilacetáttal kétszer extraháljuk, az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 3 3 g metil-3-metil-2-(2-N-szukcinimidotio-4-oxo-3-fenilacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot kapunk.

NMR (CDCI3) δ 1,84 (s, 3), 2,78 (s, 4, szukcinimido), 3,65 (s, 2, oldallánc CH₂), 3,74 (s, 3, COOCH3), 4,66 (s, 1), 5,0-5,5 (m, 4, 0-laktám H + olefines CH₂), 7,26 (s, 5, ArH), és 7,58 (d, 1, J = 8,0Hz, -NH).

A fenti szulfénimidet 50 ml metilénkloridban oldjuk 0 °C-on és 1,48 g m-klórbenzoesawal oxidáljuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, utána telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR .(CDCI3) δ 1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, szukdnimido H), 3,54 (s, 2, oldallánc CH₂), 3,78 (s, 3, COOCH3), 4,8-5,2 (m, 3), 5,6-5,9 (m, 1, β-laktám H), 6,04 (d, 1, J = 5,0Hz, (3-laktám H) és 7,3 (s, 5, ArH).

B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá

469 mg (1 mmól) fenti terméket feloldunk

2,3 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána lassú ütemben telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát és etilacetát elegyébe öntjük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes tnagnéáumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A metil-7-fenilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxiddá való átalakulást összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával és NMR spektroszkópiával tanúsítjuk.

25. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarboetoxihidrazoszulfinil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil]-3-butenoát

A) 10 g 4’-nitrobenzü-6-fenoxiacetanüdopenicillanát-l-oxid 300 ml száraz 1,1,2-triklóretánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk egy Dean-Stark-csapdával ellátott edényben. Az elegyből körülbelül 50 ml oldószert desztillálunk ki, utána lehűtjük és 6 ml dietilazodikarboxilátot adunk a maradékhoz. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal trituráljuk a felesleges dietilazodikarboxilát eltávolítása végett. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk nem tiszta sárga színű gumi alakjában, amelyet exometfléncefam-szulfoxiddá való átalakítás előtt már nem tisztítunk.

NMR (CDC1₃) δ 1,40 (t, 3, J = 7Hz, CH₂CH₃),

1,95 (széles s, 3), 3,8-4,7 (m, 6), 5,0-5,6 (m, 5) és 6,7-8,4 (m, 9, ArH).

B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá

Egy gram A) pont szerinti terméket feloldunk 20 ml metánszulfonsavban. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük és utána vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot ezután 200 ml etilacetáttai extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél lapokon tisztítjuk, az előhívásra 90%-os etilacetát-benzol-elegyet használunk, összesen 160 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot különítünk el.

vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk és így 90 mg (12%) 4’-nitro₅ benzil-7-acetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot kapunk.

O

II

NMR (CDCI3) Ő 2,04 (s, 3, CH₃CNH~), 3,66 0 (széles s, 2, C₂-H), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, C₆-H),

5,26 (s, 3, C₄-H+észter CH₂), 5,45, 5,74 (2s, 2, =CH₂), 5,92 (dd, 1, J=4,0 és 9,0 Hz, C₇-H),

6,97 (d, 1, J=8,0Hz, -NH), és 7,4-8,4 (m, 4, ArH).

27. példa

2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid g 2’,2’,2’-triklóretil-6-(l-tienilacetamido)-penidllanát-l-oxid és 525 mg di-terc-butilazodikarboxilát 50 ml 1,1,2-triklóretánnal készített oldatát 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metánszulfonsavban oldjuk, az oldatot 15 percig állni hagyjuk és utána a savas oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot etilacetáttai extraháljuk. A szerves kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 72 mg (7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3) δ 2,87 (széles s, 2, C₂-H), 3,75 (s, 2, oldallánc CH₂), 4,80 (s, 2, észter CH₂), 5,28 (d, 1, J = 4,0Hz, C₆-H), 5,46, 5,77 (2 s, 2, =CH₂), 5,90 (dd, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C,-H) és

6,8-7,3 (m, 3, ArH).

26. példa 28. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbo-terc-butoxihidrazoszulfinil)4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil]-3-butenoát

A) A 25. példában leírt módon 820 mg 4’-nitrobenzil-6-acetamidopenicillanát-l-oxidot 465 mg di-terc-butilazodikarboxiláttal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDCI3) δ 1,50 (s, 18, terc-butil), 190

Ő U (széles s, 3), 2,00 (s, 3, CH3CNH-), 5,40 (s, 2, 55 észter CH₂), 5,0-6,0 (m, 5) és 7,6-8,4 (m, 4, ArH).

B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá

Az A) pont szerint előállított terméket 15 ml metánszulfonsavban oldjuk, 10 percig állni hagyjuk, a kapott oldatot szobahőmérsékleten és utána telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot etilacetáttai extraháljuk, a szerves kivonatot 65

4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dibenzoil45 hidrazoszulfinil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil]-3-butenoát

A) A 25. példában leírt módon 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidot 7,8 g di50 benzoildiimiddel reagáltatunk száraz 1,1,2 triklóretánban.

B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá

Az A) pont szerint előállított tisztítatlan termékből 1 grammot feloldunk 20 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 20 percig kevegük, utána 300 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot 200 ml etilacetáttai extraháljuk és a szerves kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával 90 mg (40%) 4’-nitrobenziI-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxüát-l-oxidot izolálunk.

29. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-acetilhidrazoszulfínil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

A) 50 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicilla- nát-l-oxidból és 15 g N-klórszukcinimidből 1000 ml 1,1,2-triklóretánban előállított 4’-nitrobenzfl-3-inetíl-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetainido- 10 -1 -azetidinil)-3-butenoát-oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 14,8 g acetilhidrazidot. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten kevegük, utána 500ml-es adagokban háromszor mossuk telített nátriumklorid-oldattal, vízmentes 15 magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk és így 29,7 g (52%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. 20

O

I

NMR (CDC1₃) δ 1,94 (s, 6, CH₃C- +allil CH₃),

4,65 (s, 2. cldallánc CH₂), 4,9-5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, észter CH₂) és 6,8-8,4 (m, 9, ArH). 25

B) Átalakítás exometilénszulfoxiddá g fenti terméket feloldunk 20 ml metánszulionsavban és az oldatot 15 percig szobahőmérsék- 30 létén állni hagyjuk, majd a savas oldatot választótölcsérbe öntjük, amely 200 ml etilacetátot, 250 ml telített nátriumklorid-oldatot és 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tartalmaz. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumhidrogénkarbonát- 35 -oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, az oldatból állás közben 879 mg (51%) Á’-rítr^benzil -7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4·’ ifjCÁilát-l-oxid kristályosodik ki.

30. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-karbometoxihidrazoszulfínil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil)-3-butenoát

A) A 29. pádéban leírt módon 4,5 g karbometoxihidrazidot reagáltatunk 15 g 4’-nitjobenzol-6- 50 -fenoxiacetamidopenicillanát-1 -oxidból leszármaztatott szulfínilkloriddal és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű gumi alakjában.

NMR _£CDC1₃) δ 1,92 (széles s, 3), 3,66 (s, 3, COOCH₃), 4,56 (s, 2, oldallánc CH₂), 4,8-5,6 (m, 55 7, észter CH₂, 0-laktám H, olefínes H) és 6,7-8,4 (m, 9, ArH).

B) Átalakítás exometilénszulfoxiddá ⁶⁰

A 29. példa B) pontjában leírt módon 640 mg cím szerinti terméket 10 ml metánszulfonsavban ciklizálunk és így 240 mg (45%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefem4-karboxilát-l-oxidot kapunk. g₅

31. példa

4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-tolilszulfonilhidrazoszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l 5 -azetidinil)-3-butenoát

A) A 29. példában megadott módon járunk el és 18 g tozilhidrazidot reagáltatunk 30 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenidllanát-l-oxidból leszármaztatott szulfínilkloriddal és így a cím szerinti terméket kapjuk sárga színű gumi alakjában, amely nem kristályosodik.

B) A 29. példa B) pontjában leírt módon a cím szerinti terméket cikEzáljuk 150 ml metánszülfonsavban és így 7,0 g (23%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxidot kapunk.

32. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-aniinoszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát

A) 5 g 4’-nitrobenzü-3-metfl-2-(2-klórszulfinil-4-OXO-3- fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát toluollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g nátriumdanát 100 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti tennék és a 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-penidllanát-szulfoxid elegyét kapjuk. A cím szerinti termékre:

NMR (CDC1₃) δ 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, oldallánc 0

II

CH₂ - -SNH₂), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz, 04aktám H), 5,0-5,5 (m, 5), 5,72 (dd, 1, J=4,5 és 9,0 Hz, 40 d-laktám), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) és 6,9-8,4 (m, 9, ArH).

Analízis C₂3H₂4N₄O₈S képletre

Számított: C =53,48%,

N = 10,85%, S » 6,21%.

Talált: C =53,69%,

N =10,62%,

B) Átalakítás exometflén-szulfoxiddá

A 29. példa B) pontjában leírt módon a cím szerinti terméket metánszulfonsavban dklizáljuk és 4’-nitrobenzil-7 -fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-i-oxidot kapunk.

33. példa

2’,2’,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-klórszulfinil4-oxo-3-(2-terc-butoxi-karbonilainino-2-fenilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoát

A) 2,85 g (5 mmol) 2’,2’,2’-triklóretil-6-(2-terc-butoxi-karbo nilamino-2-fenilacetamido)- 2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxid 175 ml toluoUal készíH = 4,68%,

O =24,78%,

H = 4,77%, S * 5.90%.

inagnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-terc-butoxi-karbonilamino-2-fenilacetamido)- 3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk.

tett oldatát azeotroposan szárítjuk, körülbelül 50 nd toluolnak a keverékből való kidesztillálásával. A vízmentes oldathoz 0,685 g (5,5 mmól) N-ldór-szukcmimidet adunk, majd a keveréket visszafolyatás közben 70 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (szukdnimiddel szennyezve).

NMR (CDC1₃) δ 1,40 (s, 9, terc-butil), 1,95 [s, 3, CH(CH₃):CH₂], 4,82 (bs, 2, észter CH₂), 5,20[m, 3, CH(CH₃) :CH₂ +CHCOOCH₂ CC1₃ ], 5,38 (d, 1, J = 4,5 Hz, azetidinon C₂ —H), 5,80 (m, 1, azetidinon C₃-H) és 7,34 (s, 5, ArH).

B) Ciklizálás exometilén-cefammá

Az A) szerint kapott terméket 100 ml száraz toluolban oldjuk és 1,0 ml vízmentes sztannikloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket etilacetátból átkristályosítva 2 ’,2’,2 ’-triklóretil-7-(2-terc-butoxi-karbonilamino-2fenil-acetamido)-3-metiléncefam-4-kafboxilát-l-oxidot kapunk.

35. példa ’,2 ’,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-klórszulfinil-

4-oxo-3-(2-tienilacetamido)-l -azetidinil-3-butenoát

A) 3,5 g 2’,2’,2’-triklóretil-6-(2-tienilacetamido)-

2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot 350 ml toluolban oldunk és az oldatot azeotroposan szárítjuk 100 ml toluolnak a reakdókeverékből való kidesztillálásával. Lehűlés után 1 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. A reakciókeveréket 50 percig visszafolyatás közben melegítjük, hűtjük és szűrjük. A kapott tennék 5 ml-es mennyiségét vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC1₃) δ 1,87 [s, 3, CH(CH₃): CH₂], 3,82 (s, 2, oldallánc CH₂), 4,80 (ABq, 2, J=13Hz, -CH₂Ca₃), 5,18 [m, 3, -CH(CH₃): CH₂ ], 5,50 (d, 1, J = 4,5Hz, azetidinon C₂—H) és 6,05 (m, 1, azetidinon C₃ — H).

34. példa 2’,2’,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3-(2-terc^Jbutoxikarbonilair^íno-2-fenilacetamido)-1 -azetidinil ]-3-butenoát

A) A 33. példa szerint előállított szulfinilkloridot 50 ml acetonban és 100 ml 1 n sósavban oldjuk. A kapott oldatot jégfürdő hőmérsékletén 2 órán át keveijük. A reákdókeveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és etilacetátot rétegzünk rá. A vizes réteg pH-értékét 1 n sósav-oldattal 2-re állítjuk be. Ezután az etílacetátos réteget elkülönítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett ₄₅ szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk 1,032 g mennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDC1₃) δ 1,44 (s, 9, terc-butil), 1,94 [s, 3, CHC(CH₃):CH₂], 4,82 (s, 2, -CH₂CC1₃), 5,22 ₅₀ [m, 4, CHCOOCH₂CC1₃ * CHC(CH₃): CH₂ ♦ azetidinon C₂-H], 5,74 (dd, 1, J = 4,5 és 9,0 Hz, azetidinon C₃-H), 7,34 (s, 5, ArH), 8,10 (bs, 1, -NH), és 9,0 (bs, 1, -SOOH).

B) Ciklizálás exometilén-cefámmá

Az A) szerint kapott termék 0,1 g mennyiségét és 0,04 g foszforpentoxidot 20 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 60 1 órán keresztül keverjük. A reakciókeveréket 30 percen át visszafolyatás közben melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 25 ml etilacetátot és 50 ml nátriumklorid-oldatot. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, 65

B) Ciklizálás exometilén-cefammá

Az A) szerint előállított szulflnilldorid toluolos oldatának maradékához 13 ni vízmentes sztannikloridot adunk. A reakciókeveréket 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 250 ml etilacetátot, a kapott oldatot 400—400 ml nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 30 ml etűacetátban oldjuk, ezt követően 350 mg 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-tienilacetamido )-3-me tiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot kristályosítunk ki és különítjük el.

NMR (DMSO_d-6) 3,38 (bs, 2, C₂-H), 3,80 (s, 2, oldallánc CH_a), 5,02 (s, 2, -CH₂CC1₃), 5,04 (d, 1, J=4Hz, C_e-H), 5,4-5,8 (m, 4), 6,8-7,4 (m, 3, tienil), és 8,16 (d, 1, J = 8 Hz, —NH).

Szabadalmi igénypontok:

Claims (66)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (I) általános képletű 3-metiléncefam-szulfoxidok előállítására, ahol a képletben

   R’ egy karbonsavat védő csoport, előnyösen a benzhidrü-, metil-, 4-nitrobenal-, 4-halogénfenacil-, 2,2,2-triklóretil-csoport vagy hidrogénatom és

   Rí egy (a) általános képletű imido-csoport, ahol

   R₂ 1,2-feni! én-csoport, vagy egy alábbi általános képletű anido-csoport

   O

   I

   RjCNH-, ahol

   R₃ 4-nitrobenziloxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy

   R” -(O)_m-CH₂ - általános képletű csoport, ahol R” jelentése fenil- vagy tienil-csoport, és m értéke 0 vagy 1, vagy egy (b) általános képletű imido-csoport, ahol R” és m jelentése a fenti és R’_a egy triklóretoxicsoport, vagy egy (c) általános képletű imidazolidinil-csoport, ahol

   R” jelentése a fenti és Y nitrozocsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános i képletű vegyületet egy Lewis-sav típusú Friedel-Crafts katalizátorral, egy Bronsted-féle protonsav típusú Friedel-Crafts katalizátorral vagy egy cserebomlásos kationképző szerrel reagáltatunk valamely száraz közömbös szerves oldószerben, vagy ilyen i vegyületet feloldunk egy szerves Bronsted-féle savban, ahol a II általános képletben

   R jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R’ jelentésével, 2

   Rj jelentése a fenti, és

   X klór- vagy brómatom;

   egy -0R₄ általános képletű csoport, ahol R< hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- illetve cikloalkil-alkil- vagy fenil-(l—3 szénatomos al- 2 kü)-csoport;

   egy —SRj általános képletű csoport, ahol R_s egy 1—4 szénatomos alkil-csoport;

   R₆ / , ³¹ egy —N általános képletű csoport, ahol

   R₇

   a) R₆ hidrogénatom és R₇ hidrogénatom, vagy R” 3, fenti jelentésével azonos, vagy egy —NHR₈ általános képletű csoport, ahol R₈ 1-3 szénatomos alkoxikarbonil-, 1—3 szénatomos alkilkarbonil- vagy tozilcsoport, vagy ahol

   b) R₆ egy — COOR, vagy — COR, általános 4 képletű csoport és R₇ egy — NHCOOR, vagy egy -NH-COR, általános képletű csoport, ahol R, egy 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, vagy ahol

   c) Rj és R₇ azzal a nitrogénatommal, amelyhez 4. kapcsolódik, együtt egy (a) általános képletű inido-csopx>rtot alkot, ahol R₂ jelentése a fentiekben megadott, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha X brómatom, Rj csak egy (a) általános képletű 51 imido-csoport lehet, továbbá, ha cserebomlásos kation-képző szert vagy Lewis-savat használunk, X csupán klór- vagy brómatom lehet, és abban az esetben, ha R egy savra érzékeny karbonsavat védő-csoport, a termék egy 3-metilén-cefam-4-kar- 5« bonsav-szulfoxid. (Elsőbbsége: 1975. XII. 23.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy cserebomlásos kation-képző szert használunk. (Elsőbbsége: 1974 60 XII. 24.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy cserebomlásos kation-képző szerként vízmentes ezüstsót alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy cserebomlásos kation-képző szerként ezüst-p-toluolszulfonátot használunk. (Elsőbbsége: 1974.
5. 5 XII. 24.)

   5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)

   0
6. 6. Az 1. igénypxmt szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémhalogenid Lewissav típusú katalizátort alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
7. 7. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás fo5 ganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként alumíniunikloridot, sztannikloridot, sztannibromidot, cinkkloridot, cinkbromidot, antimonpentakloridot, titántetrakloridot, ferrikloridot, galliumtrikloridot, cirkóniumtetrakloridot, merkurildo-

   0 ridot vagy krómtrikloridot használunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
8. 8. Az 1., 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamely aromás szén-

   S hidrogén oldószert vagy egy halogénezett alifás szénhidrogén oldószert használunk. (Elsőbbsége: 1974. ΧΠ. 24.)
9. 9. Az 1. vagy 6-8. igénypxmtok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellett mezve, hogy 1,1 egyenértéknyi fémhalogenid Lewis-sav típusú katalizátort alkalmazunk valamely aromás szénhidrogén oldószerben vagy egy halogénezett alifás , szénhidrogén oldószerben 10 °C és 115 °C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1974.

   5 XII. 24.)
10. 10. Az 1. vagy 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy sztannibromidot, sztannikloridot vagy antimonpentakloridot alkalmazunk 10 °C és 40 °C tt közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
11. 11. Az 1. vagy 6—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten sztanníkloriddal végezzük. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)

    5
12. 12. Az 1. vagy 6—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót alumíniumkloriddal, dnkkloriddal, tinkbromiddal, ferrikloriddal, gaUiumtrikloriddal, cirkóniumtetrakloriddal, merkurikloriddal 1 vagy krómtrildoriddal 40°C és 115°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
13. 13. Az 1., 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, ! hogy titántetrakloridot alkalmazunk és 40—100°C hőmérséklettartományban dolgozunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Bronsted-féle protonsav típusú katalizátort alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
15. 15. Az 1. vjgy 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítás módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely aromás szénhidrogén oldószerben vagy halogénezett alifás szénhidrogén oldószerben

    70 ^ÖC és 115 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
16. 16. Az 1., 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Bronsted-féle protonsav típusú katalizátorként metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, trifluorecetsavat, triklórecetsavat, diklórecetsavat, kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, klórszulfonsavat vagy fluorszulfonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
17. 17. Az 1., 14. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely HMA_4>6 típusú kapcsolt Friedel-Crafts sav-katalizátort használunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Friedel-Crafts katalizátorként HBF₄, HA1CU, HAsF₆ vagy HAlBr₄ savat használunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
19. 19. Az 1., 14. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely savas chalcidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savas chalcidként foszforpentoxidot használunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
21. 21. Az 1. vagy 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet metánszulfonsavban, etánszulfonsavban, trifluorecetsavban, triklórecetsavban vagy diklórecetsavban oldjuk szobahőmérsékleten és oldatban tartjuk 10—30 percig ezen a hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszülflnil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. ΧΠ. 24.)
23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metfl-7-ftálimido-3-metiléncefain-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulflnil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot titántetrakioriddal reagál- tatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metfl-7-ftálimido-3-nietiléncefam4-karb· oxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil -3 -metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoátot aiumíniumkloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-m etil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l · -azetidinil)-3-butenoátot cinkbromiddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftáUmido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy me t il- 3- me t il-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l -azetidinil>3-butenoátot anitmonpentakloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metiI-7-ftálimido-3-metiéncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot merkurkloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-metfl-7-ftálinMdo-3-met3éncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftáliinido-l-azetodinil)-3-butenoátot ferrikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. ΧΠ. 24.)
29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metiléncefam4-karb- j oxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot cirkóniumtetrakloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás íoganatosí- i tási módja metü-ftálimido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3 -metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoátot polifoszforsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metfl-7-ftálimido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-buteiioátot kénsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metfléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfmil-4-oxo-3-ftáIimido-l-azetidinil)-3-butenoátot metánszulfonsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metfl-7-ftálimido-3-nietiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot trifluorecetsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metiéncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metii-2-(2-klórszulfínil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot ezüst-p-toluolszulfonáttal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiIéncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszúlfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-buteiioátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenál-3-metil-2-(2-klórszulfinil -4 -o x o-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil>3-butenoátót cinkkloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jel- lemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3 metil-2-(2-klórszulfín il -4 -oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot eziist-p-toluolszulfonáttal reagáltatunk (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí'ási módja 4’-nitrobenzil-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxiIát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszülfinil-4-oxo-3-ftáiimido-l -azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás módja 2’,2’,2’-triklóretil-7-fenilacetamido-3-metiléncefatn-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,2’,2’-trildóretil-3-metil-2-(2-klórszulflnil-4-oxo-3- fenilacetamÍdo-1 -azetidinil-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
40. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-(23-dimetil-3-nitrozű-5-oxo-4-fenilimidazolidin-1 -il)- 3-metiléncefam-4-karboxilát-1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-met il - 2 -[ 2 -k 1 ó r szu lfinil-4-oxo-3-(2,2-dimetil-3-nitΓΟΖΟ-5-ΟΧΟ-4- fenilimidazolidin-1 -il)-l-azetidinil]-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
41. 41. Az 1· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2’,2’,2’-triklóretil-7-fenoxiacetamido-3· -metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-(2-klór· szulfmil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
42. 42. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftáhmido-3-metüéncefam4-karboxilát-i-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metil-2-(2-szulfino4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot foszforpentoxiddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
43. 43. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy me t il-3-metil-2-(2-szulfino4-oxo-3-ftálimido-l-azetidin'!>3-butenoátot kénsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
44. 44. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metfl-7-ftálimido-3-metfléncefam4-karboxilát-1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy met il -3 -metil-2-(2-szulfino4-oxo-3-ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoátot polifoszforsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24
45. 45. Az 1 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-ftálimido-3-metfléneefam4-karboxilat 1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3-metfl-2-(2-szulfuio4-oxo-3-ftálimido-l-azeti· dinil)-3-butenoátot trifluorecetsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1974. XII. 24.)
46. 46. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzii-7-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-aminoj- 3-metiléncefam-4-karboxilát-1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2[2-klórszulfinil4-oxo-3-(N-fenoxiacetil-N-) 2,2,2-triklóretoxikaibonil(amino)-l-azetidinil]'3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.
47. 47. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-brómfenacil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-brómfenacil-3-metil-2-(2-klórszul-

    5 finxl4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége:

    1975. XI. 19.)
48. 48. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-

    10 -karbonsav-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-metoxibenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)

    15
49. 49. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karbonsav-1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy benzhidril -3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot sztanniklo20 riddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
50. 50. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2’,2’,2’-triklóretil-7-(4-nitrobenziloxikarbamido)-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,2’,2’-triklóretil-

    25 -3-metil-2-[2-klórszulfinfl-4-oxo-3- (4-nitrobenzfloxi-karbamido)-l -azetidinil J-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
51. 51. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzjl-7-acetamido-3-metilén-

    30 cefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil·

    4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)

    35
52. 52.-Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metü-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy met il-2-(2-brómszulfinfl4-oxo-ftálimido- 1-azetidinil}· -3-butenoátot sztannikloriddal reagáltatunk. (El40 sőbbsége: 1975. XI. 19.)
53. 53. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-izopropil-

    45 tioszulíinil4-oxo-3- fenoxiacétamido-l-azetidinil)-3buteqpátot metánszulfonsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
54. 54. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzÜ-7-fenoxiacetamido-3-meti-

    50 léncefam-4-kaiboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-terc-butiltioszulfinil4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinil)-3 -butenoátot metánszulfonsawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
55. 55 55. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát- 1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzü-3-metil-2-(2-metoxisziilfiniI-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azetidinil-3-butenoá60 tót metánszulfonsawal reagáltatunk. (Elsőbbedé:

    1975. XI. 19.)
56. 56. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-inetiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jel65 lemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-metiloxi26 szulfinil4-oxo-3- fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-bu.enoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
57. 57. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-anilinoszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
58. 58. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-fenilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy metil -3-metil-2-(2-n-szukcinimidoszulfinil4-oxo-3-fenilacetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
59. 59. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzfl-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbeto xihidr azinoszulfinil)- 4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil]-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
60. 60. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbo-terc-butoxihidrazinoszulfinil)- 4-oxo-3-acetamido-1-azetidinil]-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
61. 61. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-t'ienilacetamido)-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,2’,2’-triklóretfl-3-metil-2-[2· -(N,N’-dikarbo-terc-butoxihidrazinoszulfinil)- 4-oxo-3-(2-tienilacetaniido)-l -azetidinilj-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége. 1

    XI. 19.)
62. 62. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3 meti ₅ léncefam-4-karboxilát-l -oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dibenzoilhidrazinoszulfinil) 4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil]-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.) ₁₀
63. 63. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-acetohidrazoszulfinil4-oxo-3- fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3₁₅ -butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
64. 64. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jel- ₂₀ lemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-inetil-2-(2-karbometoxihidrazoszulfínil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
65. 65. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatost- ₂₅ tási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-tolilszuÍfonilhidrazinoszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinil)-3-butenoátot metánszulfonsavval reagál₃₀ tatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)
66. 66. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-inetiléncefam-4-karboxilát-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzü-3-metil-2-(2-aminoszűl· ₃₅ finil4-oxo-3-^- fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butanoátot metánszulfonsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1975. XI. 19.)

    5 rjtjz 27 képlettel

    814408 - Zrí.yi Nyomda, Budapest

    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

    Nemzetközi osztályozás:

    C 07 D 501/22