CH625528A5 - Process for the preparation of 3-methylenecepham sulphoxides - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisie-rung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinonsulfi-nylchloriden und verwandten Sulfinsäurederivaten durch Reaktion mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder durch doppelte Umsetzung (Metathese) Kationen bildenden Mitteln (metathetische Kationenbildner). Die 3-Methylencepham-Ver-bindungen stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Antibiotika dar.

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4

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihres hohen Masses der antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere ß-Lactam-Antibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C(.-Acylamino-Substituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C7-Acylamino-Substituenten als auch des C3-Substituenten von Cephemverbindungen unternommen.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon [Journal of Organic Chemistry 38 ( 1973), 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy-und 3-Halogencephemen [Journal of the American Chemical Society 96 ( 1974), 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencepham-Zwischenprodukte aus Cephalo-sporansäuren dadurch hergestellt, dass man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kalium-äthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C3-substituierten-Thio-methyl-cephem-Derivate entweder mit Raney-Nickel in wässri-gem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisensäure-Dimethyl-formamid-Mischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika hat die Suche nach Alternativ-Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst.

Die vorliegende Erfindung schafft nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten monocyclischen Azetidinon-2-suIfinylchloriden und -sulfin-säure-, -sulfinatester-, -thiosulfinatester-, -sulfinamid- und -sulfini-mid-Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder metathetischen Kationenbildnern. Einige der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon-sulfinsäure-Derivate sind ihrerseits neue Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden der allgemeinen Formel I

0 II

R's /\

A/L

COOR'

worin R' eine Carbonsäureschutzgruppe oder ein Wasserstoff ist und Ri ' ( 1 ) eine Imidogruppe der Formel

0

II

II

O

in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder

(2) eine Amidogruppe der Formel r3cnh-

in der R3

(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppe;

(b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-MethoxybenzyIgruppe;

(c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyano-gruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel

R"-(0)m-CH2-

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel r' » 'ch-

I

W

in der R" ' die gleichen Bedeutungen besitzt, wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, bedeutet;

(3) eine Imidogruppe der Formel

0

II

S'C

0

in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und r2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alko-xygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Ri

(4) eine Imidazolidinylgruppe der Formel

0 II

R\/

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) eine Verbindung der Formel

Ri

\

cf

A

ÒC

(II)

atomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder

(2) eine Gruppe der Formel -SRs ist, in der R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder

(c) eine Verbindung der Formel

;00R

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Kata- 25 lysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Bromatom darstellt, Ri lediglich für eine Imido- 30 gruppe der Formel

!!

■Ri

(IIB)

20

/X"

n .

✓ \/\

Lof

)R

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder einer unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X" eine Gruppe der Formel

•Rr steht und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet werden, oder (b) eine Verbindung der Formel

Ri

\ /*' AÀ

(IIA)

OOR

40

45

-N'

35

■"R,

ist, in der

(a) Re ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom,

eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRs darstellen, wobei Rs eine Amino-carbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder

(b) Ró, R? und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der Formel

0

60

II

0

worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und 65 X'

(1) eine Gruppe der Formel -OR4 bedeutet, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffbedeuten, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird.

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Bei den obigen Definitionen steht der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» für Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen»

umfasst gewöhnlich Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclo- 5 hexyl-, sek.-Butyl-, Heptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Decyl- oder Men-thyl-Gruppen. Der Ausdruck «Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» steht z. B. für Gruppen wie die Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe, die 2-Chlorpropylgruppe, die 2-ChlorcyclohexyIgruppe oder die 10

2-Chlorbutylgruppe. Der Ausdruck «Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil» umfasst u. a. die Benzyl-gruppe, die 2-Phenyläthylgruppe, die 2-Phenylpropylgruppe, die 4-ChIorbenzyIgruppe, die Naphthylmethylgruppe oder die

3-{2-Nitrophenyl)-propylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonyl- 15 gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbonylgruppe. Vertreter von «Halogenmethylgruppen» sind die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogruppen, in 20 denen r2 für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-ÄthylmaIeinimi-dogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimidogruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen Rz eine 1,2-Cyclohexenylen- oder 1,2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetrahydrophthal- 25 imidogruppe bzw. die Phthalimidogruppe.

Wenn gemäss der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenyl- 30 grappe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenyl-gruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 3-BromphenyIgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenylgruppe, eine

3-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe;

eine geschützte Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxy- 35 phenylgruppe, eine 3-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe, eine 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl-gruppe, eine 4-{4-Nitrobenzyloxy)-phenylgruppe, eine 2-Phena-cyloxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenylgruppe oder eine 4-T rityloxyphenylgruppe; eine Nitrophenylgruppe, wie 40 eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophenylgruppe; eine Cyanophenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cyanophenyl-gruppe; eine mono- oder dialkylsubstitueirte Phenylgruppe, wie eine 4-MethylphenyIgruppe, eine 2,4-Dimethylphenylgruppe,

eine 2-Äthylphenylgruppe, eine 4-Isopropylphenylgruppe, eine 45

4-Äthylphenylgruppe oder eine 3-n-PropyIphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, beispielsweise eine 2,6-DimethoxyphenyIgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe,

eine 3-Äthoxyphenylgruppe, eine 4-Isopropoxyphenylgruppe,

eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-metho- 50 xyphenylgruppe, bedeuten. Weiterhin steht die Gruppe R" für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Me-thoxy-4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenyl- 55 grappe, die 3-Chlor-4-nitrophenylgruppe, die 2-Methyl-4-chlor-phenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phenylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen.

Der Ausdruck «geschützte Aminogruppe» wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogruppe, 60 die z. B. mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoblok-kierangsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbonyl-gruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-NitrobenzyloxycarbonyI-gruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-Car- 65 bomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäuremethyl-ester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry»

(J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls geeignet.

Der Ausdruck «geschützte Hydroxygruppe» steht vorzugsweise für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe,die Chlor-acetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxy-gruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahy-dropyranyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgruppen, einschliesslich die von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 3, beschriebenen, fallen ferner unter den Ausdruck «geschützte Hydroxygruppen», wie er hierin verwendet wird.

Der Ausdruck «Carbonsäureschutzgruppe» oder «Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe» betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, dass sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydro-genolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxybenzyl-gruppe, die Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitroben-zylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydrylgruppe), die Phenacylgruppe, die 4-HaIogenphenacylgruppe, die Dimethyl-allylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Trialkylsilyl-gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrup-pen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 5, beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsgemäss geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch.

Wenn das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzte Azetidinonsulfinsäure-Derivat mit einer säurelabilen Carboxyschutzgruppe, wie einer 4-Methoxyben-zylgruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer tert.-Butylgruppe oder einer Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, geschützt ist, erhält man als Produkt der erfin-dungsgemässen Cyclisierung eine 3-Exomethylencepham-sulfo-xidsäure. In ähnlicher Weise werden, wenn die Ausgangsmaterialien ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Amino-Schutzgrup-pen aufweisen, diese Gruppen üblicherweise unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahrens abgespalten. Die Abspaltung gewisser säurelabiler Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens stellt kein kritisches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Die Schutzgruppen der Azetidinon-Ausgangs-materialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind wegen der Notwendigkeit vorhanden, ihre als Vorläufer dienenden Penicillinsulfoxide während der Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide zu schützen. Somit liegt der primäre Zweck der Schutzgruppen darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen. Die Art der Schutzgruppen ist nicht kritisch. Es wird keine merkliche Verminderung der Ausbeute an dem Exomethylencephamsulfoxid festgestellt, wenn man säurelabile Schutzgruppen anwendet. In diesem Fall besteht der einzige Unterschied darin, dass die Produkte typischerweise in Form von Cephamsäuren anstatt von Cepham-estern anfallen. Da die erfindungsgemäss herstellbaren Exome-thylencepham-sulfoxid-Produkte üblicherweise weiter umgewandelt werden, ist es bevorzugt, dass die reaktiven funktionellen Gruppen dieser Produkte während des erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahrens geschützt bleiben. Daher sind die säu

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30

restabilen Schutzgruppen bevorzugt. Die bevorzugten Carbonsäure-Esterschutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jod-äthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacyl-gruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino- und Car- 5 boxy-Schutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppe besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten wer- l0 den können.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so dass auch die Anwendung anderer Gruppen bei dem erfindungsgemässen Verfahren für die genannten Verbindungen als geeignet angesehen wird. Somit sind die 15 «Schutzgruppen» für die Neuheit oder die Erfindungshöhe der vorliegenden Lehre ohne Bedeutung.

Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen Formel R3 C=ONH-, wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Acetamidogruppe, die Propionami- 20 dogruppe, die Butyramidogruppe, die 2-PentenoyIamino-gruppe, die Chloracetamidogruppe, die Bromacetamidogruppe oder die 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycarbonyl-valeramidogruppë.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemei- 25 nen Formel R"C=ONH-, sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamido-gruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenz-amidogruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die 3-Brombenz-amidogruppe oder die 3-Nitrobenzamidogruppe.

Beispiele für Acylaminogruppen der allgemeinen Formel RjC=ONH-, in der R3 für eine Gruppe der Formel R"(0)mCH2-, in der m 0 bedeutet, sind die Cyclohexa-l,4-dienyl-acetamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die 4-Chlorphe-nylacetamidogruppe, die 3-M ethoxyphenylacetamidogruppe, 35 die 3-Cyanophenylacetamidogruppe, die 3-Methylphenylaceta-midogruppe, die 4-Bromphenylacetamidogruppe, die 4-Äthoxy-phenylacetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacetamidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogruppe; während repräsentative Acylaminogruppen der obigen Formel, in der m 40 die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacetamidogruppe, die 4-Cyanophenoxyacetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyaceta-midogruppe, die 3,4-Dichlorphenoxyacetamidogruppe, die 2-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyace-tamidogruppe, die 2-Äthoxyphenoxyacetamidogruppe, die 45 3,4-Dimethylphenoxyacetamidogruppe, die 4-Isopropylpheno-xyacetamidogruppe, die 3-Cyanophenoxyacetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxyacetamidogruppe sind.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R3 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R" '-CH-W-, 50 worin W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt,

sind die 2-Formyloxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Benzy-loxy-2-(4-methoxypheny[)-acetamidogruppe, die 2-(4-Nitroben-zyloxy)-2-(3-chlorphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Chlorace-toxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzyloy- 55 xy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamidogruppe oder die 2-Benzhydroyloxy-2-phenylacetamidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2- 60 phenylacetamidogruppe, die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyla-mino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Chloracetamido-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamidogruppe, die 2-(4-Methoxybenzy-loxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe 65 oder die 2-(l-Carbome-

thoxy-2-propenyl)-amino-2-phenylacetamidogruppe.

Repräsentative Vertreter von Gruppen Ri, wenn Ri eine

Imidogruppe der allgemeinen Formel

R«-(°) CH C m 211 0

darstellt, sind die N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppe, die N-T richloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, die N-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)-acetylaminogruppe oder die N-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe.

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel R3C=ONH-, in der R3 eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R" "-CH2- darstellt, sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

\/\ "

XS- CH CNH-

2

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamidogruppe der Formel

A

Repräsentative Imidazolidinylgruppen Ri der allgemeinen Formel q

II ».

YV

M

CH

sind die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl-gruppe, die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-1-imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien-l-yI)-l-imidazolidinylgruppe oder die 2,2-Dime-thyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinylgruppe.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemässe Verfahren auf die Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azeti-dinonsulfinsäure-Derivaten durch eine durch Friedel-Crafts-Katalysatoren herbeigeführte intramolekulare Reaktion der Sulfinylgruppen und der olefinischen Gruppen an dem Azetidi-

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non-Ring gerichtet. Diese interne Alkylsulfinierungsreaktion kann als analoge Reaktion zu einer Friedel-Crafts-Acylierungs-reaktion angesehen werden, in der eine Sulfinylgruppe (-S=0-) anstelle einer Carbonylgruppe (-C=0-) vorhanden ist und als Produkt anstelle eines Ketons ein Sulfoxid anfällt. 5 Die Literatur enthält mindestens drei Hinweise auf Sulfinylie-rungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ. Insbesondere wurde die intermolekulare Arensulfinylierung von aromatischen Verbindungen unter Bildung von Diarylsulfoxiden beschrieben [C. Courtot und J. Frenkiel, C.R. Acad. Sci. 199 (1934), 557; George io A. Olah und Jun Nishimura, J.Org.Chem. 39(1973), 1203; und Irwin B. Douglass und Basil Said Farah, J. Org. Chem. 23 (1958), 805], Gemäss einer analogen Reaktion reagieren Alkyl- oder Arylsulfenylchloride mit aromatischen Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator mit guten 15 Ausbeuten zu Thioäthern [H. Britzinger und M. Langheck, «Ber.» 86 ( 1953), 557]. Die Reaktion von Alkyl- oder Arylsulfon-säurechloriden mit aromatischen Verbindungen unter Bildung von Sulfonen wurde genauer untersucht, s. beispielsweise George A. Olah, «Friedel-Crafts Chemistry», John Wiley and 20 Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, S. 122-123,146,507. Es sind jedoch bislang keine intramolekularen Alkylsulfinylierungen der Art bekanntgeworden, wie sie hierin beschrieben werden. Die intramolekulare Cyclisierung von Carbonsäuren und Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren zur Bildung von 25 cyclischen Ketonen ist jedoch durch die chemische Literatur gut belegt. Hierzu sei insbesondere verwiesen auf Williams S. Johnson in «Organic Reactions», Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Kapitel 4, S.

130-177 und die oben erwähnte Literaturstelle «Friedel-Crafts 30 Chemistry». Es hat sich hier gezeigt, dass die herkömmlichen Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, einschliesslich der Reaktionsbedingungen, der Lösungsmittel und der katalytischen Reagentien, ganz allgemein mit Erfolg auf die intramolekulare Cylisierung der genannten Azetidinonsulfinylchloride und 35 Derivate davon angewandt werden können.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylhalogenide sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulfoxidestern abgeleitet und können dadurch hergestellt werden, dass man diese 40 Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halogen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlorsuccinimid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imido-penicillinsulfoxid-ester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfurylchlorid wurde in der 45 Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S.R. Lammert, Angew. Chemie 12 (1973), 67-68]. Im allgemeinen erhält man die Sulfinylchlorid-Ausgangsmaterialien durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-esters mit etwa 1,1 Äquivalenten N-Chlorsuccinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, 50 vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120 °C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des Có-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der Cs-Imido-penicillin-sulfoxide kann üblicherweise bei 70 bis 100 °C bewerkstelligt werden, während gering- 55 fügig höhere Temperaturen (100 bis 120 °C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus GrAcylamino-penicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 Minuten vollständig abgelaufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwen- 60 deten Penicillin-sulfoxid-ester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-Verbindungen verwendet worden sind. Man kann sie aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imido-Penicillinsäu-ren durch ( 1 ) Veresterung und (2) anschliessende Oxydation, 6s die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natrium-perjodat erfolgt, erhalten.

Ein Beispiel für die Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 4'-Nibenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3--acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-l-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man erhitzt die Mischung weitere 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4'-NitrobenzyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l -azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums. Die in dieser Weise als Produkte erhaltenen Azetidinonsulfinylchloride können direkt und ohne Reinigung bei der erfindungsgemässen Cyclisierung angewandt werden. In der Tat setzt man den Friedel-Crafts-Katalysator häufig direkt zu der Reaktionsmischung zu, die man bei der Herstellung des Azetidinon-sulfinylchlorids erhält.

In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillin-sulfoxid-ester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinonsulfi-nyl-chloriden können Penicillin-sulfoxid-ester, die an dem Koh-lenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuccini-mid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinonsulfi-nyl-bromide umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinyichloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-chloride und die entsprechenden -sulfinyl-bromide besitzen eine ähnliche chemische Reaktivität hinsichtlich der im folgenden genauer beschriebenen Cyclisierungsmittel.

Es versteht sich, dass andere Derivate der Azetidinon-sulfi-nylchloride, einschliesslich der Sulfinatester, der Thiosulfinatester, der gemischten Carbonsäure- und Sulfonsäureanhydride, der Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate davon, aus den Sulfin-säuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden hergestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweise bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinon-sulfi-namid-Derivate konnten direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden (S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, J. Chem. Soc.(C) [1972] 1304). Es versteht sich fernerhin, dass solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 3-Methylencephamsulfoxid-Verbindungen cycli-siert werden können.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate der von den Penicillin-sulfoxiden abgeleiteten Azetidinon-sulfi-nylchloride entsprechend der folgenden allgemeinen Formel t

II ,R

/

î A' \/\

:00R

9

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in der R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während

(a) Re ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R" der oben definierten Art oder eine Gruppe der Formel -NHRs bedeuten, in der Rs eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder

(b) Re und R? und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

,C

-N

20

O

in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten. 25

Im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare repräsentative Azetidinon-sulfinamide und -sulfinimide sind die folgenden.

4 ' -N itrobenzy l-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfinyI-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 30

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinsulfinyl)-4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamyIhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyIoxycarbonylamino)-l-azetidinyI]-3-butenoat, 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-3-(2-äthylcarbamylhydrazosulfinyl- 35 4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2 ' ,2 ' ,2 ' -T richloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat, 40

Methyl-3-methyl-2-[2-(4-toIylsulfonylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Methylbenzyl-3-methyl-2-(2-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-pro-pionamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(4-methoxyanilinsulfinyl)-4-oxo-3- 45

phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-

3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat und

2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3-

(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]- 50

3-butenoat.

Neben den oben beschriebenen Sulfinamiden kann man bei dem erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahren auch andere Sulfinamide als Ausgangsmaterialien einsetzen. Insbesondere kann man Azetidinon-sulfinamide der allgemeinen Formeln i\

n

/

0 NHCOOR

C

II I

S-N-COOR

0'

/

Ii oder

ì

/x

00R

55

60

65

R

iV

0'

/

10

0 NHCOR

h 1 E

5-NCOR /

"lÂ

C00R

worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R« eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens zu den entsprechenden 3-Me-thylencepham-sulfoxiden cyclisieren. Azetidinon-sulfinamide dieser Art sind bekannte Verbindungen [s. S. Terao et al.,

supra]. Man kann sie direkt aus Penicillin-sulfoxiden durch Umsetzen mit Azodicarboxcylaten oder Diacyldiimiden erhalten. Bei den etwas milderen Reaktionsbedingungen (gegenüber den Reaktionsbedingungen, die für die Herstellung der Sulfinyl-halogenide angewandt werden) für die Herstellung dieser Aze-tidinon-sulfinamide kann eine grössere Gruppe von Penicillinsulfoxid-Ausgangsmaterialien angewandt werden. Somit kann die Gruppe Ri in der oben angegebenen allgemeinen Formel für die Sulfinamide neben den angegebenen Gruppen eine Amidgruppe der Formel R" "CH2C=ONH- darstellen, in der R" " für eine Heteroarylgruppe steht, die unter anderem die

2-Thienylgruppe, die 3-Thienylgruppe, die 2-Furylgruppe, die

3-Furylgruppe, die 2-Thiazolylgruppe und die 4-Isoxazolyl-gruppe einschliesst.

Die Gruppe von Reagentien, die dazu geeignet sind%die intramolekulare Sulfinylierung des erfindungsgemässen Verfahrens zu bewirken, stimmt im wesentlichen überein mit der Gruppe von Reagentien, von denen bekannt ist, dass sie in der Lage sind, Acylierungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ zu bewirken. Eine detaillierte Übersicht über Friedel-Crafts-Acy-lierungen, verwandte Reaktionen und dafür geeignete Katalysatoren ist die Veröffentlichung von George A. Olah in «Friedel-Crafts Chemistry», John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973.

Geeignete Reagentien, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Bewirkung der intramolekularen Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloride und -sulfi-nylbromide verwendet werden können, sind die üblichen Frie-del-Crafts-Katalysatoren, einschliesslich die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren, die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren und die metathetischen Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung bzw. Metathese Kationen bildende Mittel). Bevorzugte Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind die Lewis-Säure-Katalysatoren vom Typ der Metallhalogenide. Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren schliessen die sauren Chalcide (insbesondere die sauren Oxide), konjugierte Friedel-Crafts-Kata-lysatoren der Formel HMA46 und sowohl die organischen als auch die anorganischen Bronsted-Protonensäuren selbst ein.

Die Cyclisierung der obenbeschriebenen Azetidinon-sulfin-säuren, -ester, -thioester, -amide und -imide wird mit den Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren bewerkstelligt.

Die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind durch die Anwesenheit eines vakanten Orbitals gekennzeichnet, das ein zur Verfügung stehendes Elektronen-Paar aufnehmen kann, das entweder einem einzigen Atom zuzuordnen ist, beispielsweise einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Halogenidatom, oder in einem 7t-Orbital einer Verbindung vom Typ einer Lewis-Base, unter Bildung einer kovalenten Bindung vorhanden ist. Beispiele für geeignete Metallhalogenid-Kataly-

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10

satoren vom Typ der Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinn-<I V)-chlorid, Zinn-(I V)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisend III)-chlorid, Galliumtrichlorid.Zirkontetrachlorid, QuecksiIber-(II)-chlorid, Chromtrichlorid und ähnliche Metallhalogenide, die eine kata-lytische Wirkung vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren entfalten. Bevorzugte Katalysatoren dieser Art sind Zinn-(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zirkontetrachlorid und Titantetrachlorid. Der bevorzugteste Katalysator dieser Art ist Zinn-(IV)-chlorid.

Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren unterscheiden sich von den Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren dadurch, dass im Fall der Protonensäuren die Elektronen-Akceptor-Qualität eine Folge einer positiv geladenen Einheit, d. h. eines Protons, ist. Beispiele für geeignete Bronsted-Protonensäuren-Katalysatoren sind Methansul-fonsäure, Äthansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressig-säure, Dichloressigsäure und ähnliche organische Säuren. Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete anorganische Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren schlies-sen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure und ähnliche Katalysatoren vom Typ der Protonensäuren ein. Bevorzugte Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren sind Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure.

Die Chalcid-Katalysatoren schliessen eine grosse Vielzahl von festen Oxiden und Sulfiden ein. Olah gibt in dem oben erwähnten Buch «Friedel-Crafts Chemistry» an, dass hinsichtlich der Friedel-Crafts-Acylierungen die sauren festen Chalcid-Katalysatoren «die attraktivsten Katalysatoren der Zukunft zu sein scheinen». Von den sauren Chalciden sind die sauren Oxide oder gemischten sauren Oxide für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt. Repräsentative Vertreter solcher saurer Oxide sind Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Q-2O3, P2O5, TÌO2, AIzOj-CoO und Ab03- MnO. Phosphorpentoxid ist der bevorzugteste Katalysator. Im allgemeinen sind die dehydrati-sierten Chalcide für Friedel-Crafts-Acylierungen als Katalysator inaktiv. Durch die Zugabe geringer Mengen (etwa 1 bis 5 Gewichts-%) Wasser wird die katalytische Aktivität dieser Katalysatoren jedoch aktiviert. Für die katalytische Aktivität der sauren Chalcid-Katalysatoren scheinen absorbierte Protonen wesentlich zu sein. Die Wirkung des Wassers lässt darauf schliessen, dass eine Bronsted-Acidität für die katalytische Aktivität der sauren Chalcide verantwortlich ist [F.E. Condon in «Catalysts», Band VI, herausgegeben von P.H. Emmet, Reinhold Pubi. Corp., New York, N.Y. ( 1953), S. 43]. Somit werden für die Zwecke der Erfindung die sauren Chalcide als Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren bezeichnet.

Es ist jedoch ferner festzuhalten, dass, wie es häufig bei Friedel-Crafts-Acylierungen der Fall ist, ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ der Lewis-Säuren zusammen mit einem Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure verwendet werden kann, wobei das wirksame katalytische Mittel ein konjugierter saurer Friedel-Crafts-Katalysator des Typs HMA46 ist. In dieser Formel ist H Wasserstoff, M bedeutet Aluminium, Arsen oder Bor und A ist Fluor, Chlor oder Brom. Es wird angenommen, dass die Bronsted-Säure-Aktivität für die Wirksamkeit dieser Art von Katalysatoren verantwortlich ist. Somit werden hier auch solche konjugierten Katalysatoren als Bronsted-Katalysatoren klassifiziert. Beispiele für solche konjugierten Katalysatoren sind HBF4, HAICk HAsFa und HAlBn.

Obwohl ihre Aktivität im echten Sinne nicht katalytisch ist (da sie im allgemeinen bei der kationen-bildenden Reaktion verbraucht werden), stellen die metathetischen Kationenbildner bzw. die durch doppelte Umsetzung Kationen bildenden Mittel, insbesondere die wasserfreien Silbersalze, wie Silber-p-toluol-sulfonat, Silberperchlorat, Silberphosphat, Silber-tetrafluorborat, Silber-trifluoracetat und ähnliche Silberverbindungen, wirksame «Katalysatoren» für die Friedel-Crafts-Cyclisierung der Azetidinon-sulfinylhalogenide nach dem erfindungsgemässen Verfahren dar. Diese Silbersalze wirken, wenn sie mit Halo-genid-Reagentien umgesetzt werden, nicht als Säuren, sondern als metathetische Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung Kationen bildende Substanzen). Somit wird das als Zwischenprodukt anfallende Sulfinium-Kation durch Entfernen des Chlorids von dem Sulfinylchlorid mit Hilfe des Silberkations und nicht durch eine Säuren-Basen-Reaktion gebildet, wie es bei den oben beschriebenen sauren Katalysatoren der Fall ist. Das als Nebenprodukt anfallende unlösliche Silberchlorid fällt dabei aus. Für das erfindungsgemässe Verfahren stellt Silber-p-toluolsulfonat den bevorzugten metathetischen Kationenbildner dar.

Die metathetischen Kationenbildner sind nur für Azetidi-nonsulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien wirksam und nicht für die Cyclisierung anderer entsprechender Sulfinsäure-Deri-vate geeignet. Diese anderen Sulfinsäure-Derivate werden unter Verwendung eines Katalysators vom Typ einer Bronsted-Protonensäure cyclisiert.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide können somit durch Umsetzen mit einem Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner cyclisiert werden. Die besten Ausbeuten an 3-Methylencephamsulfoxiden ausgehend von Azetidinon-sulfinylchloriden, den bevorzugten Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens, erzielt man, wenn man Metallhalogenid-Kata-lysatoren vom Typ der Lewis-Säuren verwendet. Es werden jedoch auch gute Ausbeuten an den Sulfoxid-Produkten ausgehend von Sulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien erzielt, wenn man Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren und metathetische Kationenbildner einsetzt. Die Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt, bei denen Azetidinonsulfinylchloride und -sulfinylbromide als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt, bei denen als Ausgangsmaterialien die Azetidinon-sulfinsäuren und die entsprechenden -sulfinatester, -thiosulfinatester, -sulfinamide und -sulfinimide benützt werden.

Als Medium für das erfindungsgemäss Cyclisierungsverfah-ren kann man eine grosse Vielzahl von trockenen inerten organischen Lösungsmitteln einsetzen. Der Ausdruck «inertes organisches Lösungsmittel» steht für ein organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens keine merkliche Reaktion mit sowohl den Reaktionsteilnehmern als auch den Produkten eingeht. Da die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfinylchloride und andere Reagentien vom Typ der Säurehalogenide hydrolyseempfindlich und von anderen protischen Verbindungen, z. B. Alkoholen und Aminen, angegriffen werden, sollten die Feuchtigkeit und andere protische Verbindungen dieser Art rigoros von dem Reaktionsmedium ferngehalten werden. Somit sind trockene aprotische organische Lösungsmittel bevorzugt. Obwohl Spurenmengen von Wasser, wie man sie in kommerziell getrockneten Lösungsmitteln findet, unschädlich sind, ist es jedoch im allgemeinen bevorzugt, dass das erfindungsgemässe Verfahren unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel schliessen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan, l,l-Dibrom-2-chloräthan, und andere Lösungsmittel ein, wie sie

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dem Fachmann als für Friedel-Crafts-Reaktionen geeignet bekannt sind, wie unter anderem Schwefelkohlenstoff und Nitromethan. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugtesten aromatischen Kohlenwasser- 5 stofflösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die bevorzugtesten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe sind Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1,2-Trichloräthan.

Die Temperatur, bei der das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt wird, hängt von dem besonderen verwendeten 10 Katalysator oder Mittel ab. Die Temperatur muss dazu ausreichen, die Cyclisierung des Ausgangsmaterials zu bewirken. Es ist dem Fachmann ohne weiteres geläufig, dass unterschiedliche Friedel-Crafts-Reagentien bei unterschiedlichen Temperaturen wirksam sind, um beispielsweise eine gegebene Acylie- )5 rung zu erreichen. Weiterhin ist dies sogar innerhalb einer bestimmten Klasse von Friedel-Crafts-Reagentien der Fall. Das erfindungsgemässe Verfahren kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 150 CC durchgeführt werden.

Die Cyclisierung sowohl der Azetidinon-sulfinsäure-Deri- 2o vate als auch der -sulfinylhalogenide kann mit den Katalysatoren vom Typ der Bronsted-Protonensäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 115 °C, typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Mediums, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird, bewerk- 25 stelligt werden.

Alternativ kann man irgendeines der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-Derivate zu dem entsprechenden Exome-hylencepham-sulfoxid cyclisieren, indem man das Material in einer reinen organischen Bronsted-Protonensäure, wie Me- 30 thansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Dichloressigsäure, löst. Die unter diesen Bedingungen erforderliche Cyclisierungszeit hängt von der Art des Sulfinyl-Derivats, der besonderen verwendeten Säure und der Reaktionstemperatur ab. Typischer- 35 weise werden Azetidinon-sulfinamid- und -sulfinimid-Derivate in Methansulfonsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 5 bis 10 Minuten cyclisiert, während die Cyclisierung der -sulfin-säure-, -ester- und -thioester-Derivate davon nach etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur vollständig abgelaufen ist. 40

Die Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylhalogenide erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 115 °C. Noch bevorzugter führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 85 °C aus, während man am bevorzugtesten eine Temperatur anwen- 45 det, die überwiegend von der Löslichkeit und der katalytischen Aktivität des besonderen verwendeten Cyclisierungsmittels abhängt. Wenn man z. B. einen Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure (einschliesslich einen Chalcid-Kataly-sator oder einen sauren konjugierten Friedel-Crafts-Katalysa- 50 tor) als Katalysator für die Cyclisierung eines Sulfinylhaloge-nid-Derivats in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet, so erstreckt sich die bevorzugte Reaktionstemperatur von etwa 70 bis etwa 115 °C, wobei man typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Mediums arbeitet, in dem die Cyclisie- 55 rung durchgeführt wird. Man kann jedoch die Cyclisierung von Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl4-oxo-3-phthalimido-l-azeti-dinyl)-3-butenoat in reiner Polyphosphorsäure bei Raumtemperatur bewirken. Die intramolekulare Sulfinylierung wird, wenn sie durch einen metathetischen Kationenbildner bewirkt wird, 60 vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 80 °C, am bevorzugtesten bei Raumtemperatur, ausgeführt.

Wenn ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, wie er für die Cyclisierung von Sulfinylhalogeniden bevorzugt ist, eingesetzt wird, so hängt die bevorzugte Tempe- 65 ratur, bei der das Verfahren durchgeführt werden kann, insbesondere von dem jeweils verwendeten Metallhalogenid-Katalysator ab. Wenn man somit Zinn-(IV)-chlorid, Zinn-(IV)-bromid oder Antimon-pentachlorid einsetzt, die üblicherweise in den für das Verfahren angewandten Lösungsmitteln löslich sind, bewirkt man die Cyclisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 40 °C und noch bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Wenn man jedoch Titantetrachlorid, eine Flüssigkeit, die ebenfalls in den meisten Reaktionslösungsmitteln löslich ist, verwendet, so ist eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 100 °C für die Umwandlung bevorzugt. Benützt man bei dem erfindungsgemässen Verfahren einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, der von den unmittelbar vorstehend spezifisch erwähnten verschieden ist, so ist im allgemeinen eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 115 °C bevorzugt, wobei man noch bevorzugter bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 85 °C arbeitet.

Wenn man bei dem erfindungsgemässen Verfahren Zinn-(I V)-chlorid als Cyclisierungsmittel benützt und in einem Tolu-olmedium arbeitet, so kann man durch einfaches Filtrieren der Reaktionsmischung einen als Zwischenprodukt anfallenden Zinn-(IV)-chlorid-Sulfinylhalogenid-Komplex isolieren. Der Komplex kann getrocknet und gelagert oder in Äthylacetat gelöst und anschliessend mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen werden, so dass man das entsprechende Exomethylencepham-sulfoxid erhält.

Um die vollständige Cyclisierung eines Sulfinylhalogenids sicherzustellen, verwendet man vorzugsweise mindestens eine stöchiometrische Menge (Mol pro Mol) eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Lewis-Säure oder eines metathetischen Kationenbildners. Wenn man z. B. weniger als 1 Mol-Äquivalent eines solchen Reagens benützt, so erhält man geringere Ausbeuten des 3-Methylencepham-sulfoxid-Produkts, und es bleibt ein Teil des Sulfinylchlorids in nicht-umgesetzter Form zurück. Typischerweise erstreckt sich die Menge des verwendeten Katalysators von geringfügig mehr als 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten pro Mol des Sulfinylchlorids. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,1 Äquivalente des Metallhaloge-nids vom Typ der Lewis-Säure oder des metathetischen Kationenbildners pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetidinon-sulfinylhalogenids. Obwohl man eine geringere Menge als die stöchiometrische Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Bronsted-Protonensäure verwenden kann, um die vollständige Cyclisierung entweder eines Sul-finylchlorid- oder eines anderen Sulfinsäure-Derivats zu bewirken, verwendet man diese sauren Katalysatoren üblicherweise in äquivalenter oder etwas grösserer Menge. Wie bereits erwähnt, kann die Cyclisierung auch in einer reinen protischen Säure durchgeführt werden, was auch eine bevorzugte Methode darstellt.

Die Reaktionszeit, die unter den oben beschriebenen Bedingungen erforderlich ist, erstreckt sich im allgemeinen von 5 Minuten bis etwa 2 Stunden und hängt in gewissem Mass von den besonderen Reaktionsteilnehmern, den verwendeten Lösungsmitteln und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Üblicherweise ist die Reaktion beendet, nachdem die Reaktionsteilnehmer während etwa 45 bis etwa 90 Minuten bei den bevorzugten Temperaturen in Kontakt gehalten wurden. Wie jedoch bereits erwähnt wurde, sind unter gewissen Bedingungen kürzere Reaktionszeiten geeignet. Die Reaktionsmischung kann ohne weiteres dünnschichtchromato-graphisch überwacht werden, um die Beendigung der Cyclisie-rungsreaktion festzustellen.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemässe Verfahren zu den gewünschten Ergebnissen führt, ist nicht mit Sicherheit bekannt, obwohl das zwischenzeitliche Vorhandensein eines Sulfinium-Ions i

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12

+

-H

Ri

0 II

S

\

ri i

</

\

îoOR

CH:

oder eines Komplexes davon, bei dem der C-2-Substituent am Azetidinon-Ring den folgenden Formeln

X ! ..

S-0 : M

oder

X:M I

S=0

(worin M für H+ oder die Metallhalogenid-Lewis-Säure steht) entspricht, äusserst wahrscheinlich ist.

Die Cyclisierung von deuteriertem Sulfinylchlorid, das man aus Methyl-6-phthalimido-3ß-methyI-3a-trideuteriomethylpe-nam-3-carboxyIat-la-oxid herstellt [R.D.G. Cooper, Journal of the American Chemical Society 92 (1970), 5010], mit Zinn-(IV)-chlorid ergibt gemäss der folgenden Reaktionsgleichung

0 II

Cl

\

II

CDs

0 0'

0 II

/

1 .

L

CO'

OCH 3

0

/% / \ U>r

, 11 /}-

SnCU q Q/

/\/ I TxD

A

l

CHs lOOCHa

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham4-car-boxylat-l-oxid.

Die folgenden repräsentativen Umwandlungen können mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens durchgeführt werden:

Die Cyclisierung von tert.-ButyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyI-5 4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus tert.-Butyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid gebildet hat, ergibt 7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäure-suIfoxid.

Die Cyclisierung von Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsuIfinyI4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-l-azetidinyl)-3-butenoat, das io man aus Benzyl-6-benzyloxycarbonylamino-penicillanat-sulfo-xid gebildet hat, ergibt Benzyl-7-benzyIoxycarbonyiamino-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4'-Methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino4-15 oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt bei der Cyclisierung 7-Phenoxyacetamido-3-methyIencepham4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete 2', 2', 2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlor-20 sulfinyI)-4-oxo-3-phenylacetamido-l -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylaceta-mido-3-methylencepham4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido>penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-di-(carbo-25 methoxy)-hydrazosulfinyl)4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-l-azeti-dinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham4-carboxylatsulfoxid.

Das aus BenzhydryI-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo4-phe-nyl-1 -imidazolidinyl)-penicillanat-sulfoxid [Hetacillin-benzhy-30 drylester] gebildete Benzhydryl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyI-l-imidazoIidinyl)-3-methylencepham4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-chloracetamido-penicilIanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino4-oxo-3-chloraceta-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jod-äthyl-7-chloracetamido-3-methylencepham4-carboxylat-suIfo-xid.

Das aus Dimethylallyl-6-maleinimido-penicillanat-sulfoxid gebildete Dimethylallyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl4-oxo-3-maleinimido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren DimethylalIyl-7-maleinimido-3-methylencepham4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamido-penicilla-natsulfoxid gebildete Succinimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlor-sulfinyl4-oxo-3-cyanoacetamido-l -azetidinyl>3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Succinimidomethyl-7-cyanoacetamido-3-methylencepham4-carboxylat-su!foxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyI-2-{2-sul-fino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(4-nitroben-zyloxycarbonylamino)-3-methylencepham4-carboxylat-sulfo-xid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl4-oxo-3-(4-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chiorbenzamido)-3-methylence-60 pham4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phe-nylacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyIacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cycli-65 sieren 7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylencepham4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-MethoxybenzyI-3-me-

35

50

55

13

625528

thyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-

1-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2-Benzyloxy-

2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylaceta-

mido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylaceta-mido)-l -azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-benzamido-penicillanat-suÌfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropoxysulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-benzamido-3-methylencepham-4-carboxy-lat-sulfoxid.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-chloracetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo-

3-chloracetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jodäthyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat-sulfoxid.

Das aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-thienylacetamido)-peni-cillanat-sulfoxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-N,N'-di-(carboäthoxy)-hydrazosulfinyl4-oxo-3-(2-thienylaceta-mido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-car-boxylat-sulfoxid.

Das aus Methyl-6-(3-nitrophenoxyacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete Methyl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfi-nyl-4-oxo-3-(3-nitrophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Methyl-7-(3-nitrophenoxyacetamido)-3-methyIencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Benzhydryl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1 -azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4-Nitroben-zyloxycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfo-xid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-phenyIacetamido-penicillanat-sul-foxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfi-nyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methy-lencapham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 2'-Jodäthyl-6-phthalimido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jodäthyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylatsul-foxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-phenylthiosulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-5-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Phenacyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-peni-cillanatsulfoxid gebildete Phenacyl-3-methyl-2-[2-(2-phenyl-äthylthiosulfinyl)-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido(-l~ azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Phenacyl-7-(2~ benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxy-lat-sulfoxid.

Das aus tert.-Butyl-6-(4-methoxyphenylacetamido)-penicilla-natsulfoxid gebildete tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-methylcarbamyl-hydrazosulfinyl4-oxo-3-(4-methoxyphenylacetamido)-l-azetidi-nyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4-Methoxyphenyl-acetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus Trimethylsilyl-6-phenylacetamido-penicillanat-sul-foxid gebildete Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhy-drazosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-Phenylacetamido-3-methylencepham-

4-carbonsäure-sulfoxid und das aus 4'-Chlorphenacyl-6-formamido-penicillanat-sulfoxid bereitete 4' -Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-(2-chloräthoxysulfi-

nyl)-4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Chlorphenacyl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Reagentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schliessen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und die Umkristallisation ein.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten Ri sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylacet-amido- und die Phenoxyacetamido-Seitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindunsgemässe Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, dass die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillin-Vorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sulfinyl-Zwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillin-sulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylie-rung von 6-APA.oder 6-APA-Estern und anschliessende Oxydation) und bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.

Die als Produkte bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallenden 3-Methylencepham-sufIoxide sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotischen Verbindungen. Die Sulfoxide können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen reduziert werden, insbesondere mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, und ergeben die entsprechenden 3-Methylencephame, die durch Behandeln mitTriäthylamin in Dimetylacetamid mit hohen Ausbeuten zu Desacetoxycephalosporinen der folgenden allgemeinen Formel

R'\ _

Ayl""3

COOR

umgewandelt werden können [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, J. Org. Chem. 38 (1973), 2994]. Die Des-acetoxycephalosprinester können durch Abspalten der Esterfunktion in aktive Antibiotika umgewandelt werden. Die Ent-esterung kann, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe, mit irgendeiner der bekannten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden, beispielsweise (1) durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure; (2) durch Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure; oder (3)

durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung davon, die in Suspension oder auf einem Trägermaterial, wie Bariumsulfat, Kohlenstoff oder Aluminium, eingesetzt werden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 528

14

Alternativ können die Exomethylencephame zur Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika der folgenden allgemeinen Formel

COOH

verwendet werden, in der Y beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencepham-Verbindun-gen sind bereits in der chemischen Literatur beschrieben worden [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society 96 ( 1974), 4986].

Im allgemeinen setzt man die Exomethylencepham-Verbin-dungen durch Ozonolyse bei niedriger Temperatur in die 3-Hydroxycepheme um, die ihrerseits mit Diazomethan in Methylenchlorid/Äther-Mischungen bei Raumtemperatur zu den 3-Methoxycephem-Derivaten umgesetzt werden. Die 3-Halo-gencepheme erhält man z. B. aus den 3-Hydroxycephem-estern durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Thio-nylchlorid oder Phosphortribromid, in Dimethylformamid. Die entsprechenden Cephemsäuren besitzen eine potente antibakterielle Wirkung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit Hilfe eines Spektrome-ters (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind Ö-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde angegeben.

Beispiel 1

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

(7-PhthaIimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester-

1-oxid)

A. Zinn(IV)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mMol) Methyl-6-phthaiimidopenicillanat-sulfoxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlor-succinimid in 1 1 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriert es, wäscht es mit Wasser (1 x 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin.

NMR-Spektrum (CDCh) 5

1,97 (breit s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 11 trockenem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 6 ml (50 mMol) wasserfreiem Zinn-(I V>chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 Minuten gerührt, mit 2x200 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohe-xan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202 °C).

NMR-Spektrum (CDCh) Ô

3.62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1 ), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J = 4,5 Hz) und

7,84 (m, 4)

Massen-Spektrum, mie

374,358,346,298,287,239,220

IR-Spektrum(KBr)

1780,1745 und 1390 cm"1

Analyse: CitHuNîOsS (374,37)

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48 O 25,64 S 8,56% Gefunden: C 54,41 H 4,06 N 7,26 O 25,59 S 8,41%

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylen-chlorid/Cyclohexan-Mischung unkristallisiert wird.

NMR-Spektrum (CdCh) 5

3.63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,32 (s, 1 ), 5,46 (breit s, 1 ), 5,64 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,77 (s, 1 ) und 7,84

(m, 4)

Massen-Spektrum, m/e

374,358,346,298,287,200

IR-Spektrum (KBr)

1775,1745,1725,1390,1205,1111,1051,730 und 715 cm-1

Analyse: Ci?H 14N2O6S

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48%

Gefunden: C 54,33 H 3,76 N7,36%

B. Titantetrachlorid

Man erhitzt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Titantetrachlorid in 30 ml trockenem, 1,2-Dichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 n-Chlorwasser-stoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,34 g Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

C. Aluminiumchlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,13 g Aluminiumchlorid in 30 ml trockenem 1,2-DichIoräthan zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,35 g 3-Methylen-cepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

D. Zinkbromid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g MethyI-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,27 g Zinkbromid in 30 ml trockenem Methylenchlorid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird auf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

\

15

625 528

Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man eine Mischung aus R- und S-3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

E. Antimonpentachlorid

Man rührt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und

0.12 ml Antimonpentachlorid während 60 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ln-Chlorwasser-stoffsäurelösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt das gewünschte 3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. Das NMR-Spektrum der als Produkt anfallenden Sulfoxid-Mischung ist schlecht. Zur Bestätigung der Anwesenheit des Cepham-sulfoxids wird das Reaktionsprodukt in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,09 ml Phosphortrichlorid umgesetzt. Nachdem man die Mischung während 30 Minuten bei 0 °C gerührt hat, giesst man sie über eine Mischung aus zerstossenem Eis und Wasser. Der dabei gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produkts (0,15 g) zeigt, dass es aus Methyl-7-phthalimido-3-methylencapham-4-carbo-xylat besteht:

NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,47,3,96 (ABq, 2, J = 17 Hz, C2-H), 3,87 (s, 3, C4-H), 5,20 (d,

1, J = 4,5 Hz), 5,80 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,83 (m, 4)

F. Quecksilber-(II)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat und 0,14gQuecksilber-(II)-chlorid in 10ml trockenem 1,2-Di-chloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer ln-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,14 g des 3-Methylencepham-sulfoxids in Form einer Mischung aus den R- und S-Isomeren erhält.

G. Eisen-(III)-chlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,08 g Eisen-(III)-chlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt die Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencepham-sulfoxid.

H. Zirkoniumtetrachlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,12 g Zirkontetrachlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt eine glatte Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylence-phamsulfoxid. Das NMR-Spektrum des Produkts ist identisch mit dem des nach der Methode A erhaltenen Produkts.

I. Polyphosphorsäure

Man rührt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phtha-limido-l-azetidinyl)-3-butenoat (0,20 g) während etwa 20 Minuten in etwa 27 g Polyphosphorsäure. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung Eiswasser und Äthylacetat(25 ml). Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,05 g Methyl-7-phthal-imido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in Form eines weissen Schaums erhält.

J.Schwefelsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,20 g Methyl-3-méthyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,09 g eines farblosen Schaums erhält, dessen NMR-Spektrum zeigt, dass er überwiegend aus dem gewünschten 3-Methylencepham-sulfoxid besteht.

K. Methansulfonsäure

Man wendet die oben angegebene Verfahrensweise I mit dem Unterschied an, dass man anstelle der Schwefelsäure 0,03 ml Methansulfonsäure als Katalysator einsetzt. Das NMR-spe-troskopisch identifizierte Produkt ist das gewünschte 3-Methy-lencepham-sulfoxid.

L. T rifluoressigsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,29 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 10 ml Trifluoressigsäure während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss und dampft die Reaktionsmischung dann im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst, wonach man die erhaltene Lösung nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (3x ), Wasser und Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft, wobei man Methyl-7-phthal-imido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid erhält.

M. Silber-p-toluolsulfonat

Zu einer Lösung von 1,0 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 75 ml trok-kenem Toluol gibt man 0,80 g Silber-p-toluolsulfonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in 50 ml Äthylacetat löst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch NMR-Spektroskopie als Methyl-7-phthalimido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid identifiziert.

Beispiel 2

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham-4-car-boxylat

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g (10 mMol) Methyl-6ß-Phthalimido-penicillanat-sulfoxid, 5 ml Deuteriumoxid und 500 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann trennt man die Schichten und trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 3,59 g eines weissen amorphen Schaums. Das NMR-Spektrum zeigt lediglich die Einführung des Deuteriums (H2) in die 2a-Methylgruppe, während der Rest-Wasserstoff (H1) in dieser Gruppe weniger als 29%

beträgt (durch Integration ermittelt). Die Massen-spektroskopische Analyse ergibt die folgende Deuterium-Verteilung in der 2a-Methylgruppe: do 5,8%, di 20,5%, d2 41,3%, dì 32,4% ± 2%.

Die Umkristallisation aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C.

Massen-Spektrum, m/e

379,378,376,361,360,359,358,302,301,300,299

IR-Spektrum (KBr)

1800,1775 und 1725 cm"1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 528

16

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,83 (s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1 ), 4,85 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J =4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

Analyse: CiTHifNiOeS (376,387)

Berechnet: C 54,25 H 4,28 N 7,44 O 25,50 S 8,52% Gefunden: C 54,05 H 4,28 N 7,26 O 25,61 S 8,53%

Man erhitzt eine Lösung von 0,57 g(l,5 mMol) des Methyl-2ß-methyI-2a-trideuteriomethyl-6ß-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 0,20 g ( 1,5 mMol) N-Chlorsuccinimid während 30 Minuten in 25 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan zum Sieden am Rückfluss, kühlt dann ab, wäscht mit Wasser (1 x 50 ml) und Salzlösung (1 x 50 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, wobei man 0,69 g einer Mischung aus den R- und S-Sulfinylchloriden in Form eines hellgelben amorphen Schaums erhält. Diese Mischung wird dann in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 0,20 ml (1,7 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlo-rid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 50 Minuten gerührt, dann mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,57 g einer Mischung der R- und S-Sulfoxide in Form eines gelben Schaums erhält. Das in dieser Weise bereitete Material wird in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 0,14 ml (1,6 mMol) Phos-phortrichlorid versetzt. Nach 35 Minuten giesst man die rohe Mischung aus Wasser und zerstossenem Eis und rührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,38 g. Das NMR-Spektrum zeigt nur ein sehr kleines Signal für die C2-Stellung ( < 10% der Theorie auf Grund der NMR-Integration), während das Signal für die Exomethylen-C'j-Stellung normal ist, was auf ein selektives Einarbeiten des Deuteriums in die Cz-Stellung hinweist. Die Massen-spektroskopische Analyse ergibt die folgende Deute-rium(HJ)-VerteiIung in der Ci-Stellung: do 2,2%, di 25,5%, dì 72,3% ± 2%.

Die Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Cyclohe-xan-Mischung ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201 °C (Zers.).

Massen-Spektrum, m/e 360,273,174

IR-Spektrum(KBr)

1770,1740 und 1710cm"1

NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,80 (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,67 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

Analyse: C.7H14N2O5S (358,372)

Berechnet: C 56,98 H 3,94 N 7,82 O 22,32 S 8,95% Gefunden: C 56,96 H 3,85 7,94%

Beispiel 3

4'-Nitrobenzyl-7-phenocyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A. Zinn-(IV>chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) 4'-Nitroben-zyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss und kühlt sie dann auf ca. 50 °C ab. Zu der gebildeten Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 1,8 ml wasserfreies Zinn-(I V)-chlorid. Dann rührt man die Mischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt sie mit 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und gewaschen (1 n-HCl, wässriges NaHCCh, Salzlösung) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man ein Produkt, das aus Äthylacetat auskristallisiert und 2,16 g (36%) derTitelverbindung ergibt. Durch Umkristallisation einer Probe aus einer Äthylacetat-Aceton-Mischung erhält man grosse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 °C.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,5 und 3,75 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1 ), 5,5 (s, 1 ), 5,78 (s, 1 ), 5,94 und 6,1 (q, 1, j = 4,5 Hz und 8,0 Hz), 6,9 bis 8,3 (m, 9)

Analyse: C23H21N3O8S (499,5)

Berechnet: C 55,31 H 4,24 N 8.41 0 25,62S6,42% Gefunden: C 55,06 H 4,14 N 8,30 0 25,62S6,26%

B. Zinkchlorid

Man bereitet 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat durch Erhitzen einer Lösung von 1 g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml 1,1,2-Trichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 0,27 g Zinkchlorid zu der Reaktionsmischung, erhitzt diese während weiterer 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss und wäscht die Mischung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 2 x mit ln-Chlorwasserstoffsäurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass es aus dem gewünschten 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid besteht.

C. Silber-p-toluolsulfonat

Man erhitzt eine Lösung von 1 g4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-l-oxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 10 ml trockenem Toluol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 0,61 g Silber-p-toluolsulfonat zu der heissen Lösung und rührt die Mischung während 45 Minuten (währenddem sie auf Raumtemperatur abkühlt). Dann filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit Wasser (2x ) und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 0,43 g4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxyIat-l-oxid (zusammen mit geringen Verunreinigungen) in Form eines gelben Schaums erhält.

Beispiel 4

4'-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid

Zu einer Lösung von 23,1 g4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l -azetidinyl)-3-butenoat in 400 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 6,1 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Mit dem Ablauf der Reaktion ist eine zunehmende Menge eines Niederschlags festzustellen. Nach 45 Minuten wäscht man die Reaktionsmischung mit 1 n-Schwefelsäurelösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 16,72 g (78%) derTitelverbindung erhält. Die R- und S-Sulfoxid-Isomeren werden durch fraktionierte Umkristallisation aus Aceton und Dichlormethan getrennt.

Das in Form von farblosen Prismen, die bei 155 °C erweichen und bei 213 °C vollständig schmelzen, anfallende R-Sulfoxid besitzt die folgenden Analysenwerte:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

625 528

io

IR-Spektrum (CHCb)

1>90,1780,1738 und 1723 cm"1

Massen-Spektrum, m/e 495,479,367,343

NMR-Spektrum (CDCh) ô

3,58 und 4,10 (ABq, 2, J = 13 Hz), 4,87 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,33 (s), 5,57 (m, 2), 5,95 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,4 bis 8,4 (m, 8, ArH)

Analyse: C23H17N3O8S (495,5)

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N 8,48 0 25,83 S 6,47% Gefunden: C 55,50 H 3,45 N8,65 0 25,17 S 6,32%

Das S-Sulfoxid wird in Form von farblosen Prismen mit 15 einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 °C isoliert:

IR-Spektrum (Aufschlämmung)

1780,1775,1741 und 1728 cm"1

20

NMR-Spektrum (CDCh) 5

3,5 und 3,7 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,9 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,34 (s, 2), 5,46 (m, 2), 5,6 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,8 (s, 1 ), 7,4 bis 8,4 (m, 8)

Analyse : C23 H i ?N jOsS 25

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N8,48 O 25,83 S 6,47% Gefunden: C 55,58 H 3,62 N8,25 O 25,19 S 6,18%

Beispiel 5 30

2' ,2' ,2' -T richloräthyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1,0 g 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-penicillanat-l-oxid, 0,5 g Chlorsuccinimid und 80 ml trockenem Toluol während 90 Minuten zum Sieden am 35 Rückfluss, kühlt dann ab und wäscht (Wasser und Salzlösung). Zu der erhaltenen Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 0,28 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Die erhaltene Mischung wird während 90 Minuten gerührt, wonach man nach dem Waschen (Wasser und Salzlösung) das Lösungsmittel im Vakuum zur 40 Trockne eindampft. Das Produkt wird aus einer Äthylacetat/ Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189 °C.

45

NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,5 und 3,81 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,63 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,9 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,37 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,82 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1, J = 4,5 Hz und 10,0 Hz), 7,0 (d, NH, J = 10 Hz), 7,33 (s, 5)

50

Beispiel 6

Methyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,896 g N-Nitrosohetacillin-sulfoxid-methylester und 0,536 g N-Chlorsuccinimid in 55 ml 55 trockenem Benzol unter Stickstoff während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des in dieser Weise erhaltenen Rückstandes steht im Einklang mit der Struk- 60 tur des gewünschten und als Zwischenprodukt anfallenden Sulfinylchlorids. Der Rest der Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und dann mit 0,33 ml Zinn-(IV>chlorid versetzt. Es bildet sich augenblicklich ein hellorange gefärbter Niederschlag. Nach dem Rühren der Mischung5 während 2 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 5,5 ml Dimethylacetamid und 55 ml Äthylacetat zu. Die gebildete Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen,

über Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,3 g eines gelben Öls erhält. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und auf vier Platten für die präparative Dünnschichtchromatographie aufgebracht. Die Platten werden mit einer 1:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Es lassen sich zwei primäre Banden feststellen, von denen die mit dem geringeren Rf-Wert die Titelverbindung darstellt. Das 3-Methylencephamsulfoxid (eine Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden) wird durch Extrahieren der identi-fizeirten Bande mit Acetonitril isoliert.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

2,07 (s, 6, gem-Dimethylgruppen), 3,73 (s, 3, COOCH3), 4,7 bis 5,6 (m) und 7,3 (s, ArH)

Beispiel 7

2',2',2'-TrichIoräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 4,82 g (10 mMol) 2\2',2'-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid, 150 ml trockenem Toluol und 2,0 g (11 mMol) N-Chlorphthalimid während 60 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss. Man dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung ein. Das NMR-Spektrum des dabei erhaltenen Rückstands zeigt die vollständige Umwandlung zu dem gewünschten Sulfinylchlorid.

Man kühlt die Lösung des Sulfinylchlorid in Toluol auf ca. 40 °C ab und gibt 1,4 ml Zinn-( I V)-chlorid zu. Man rührt die Mischung während 60 Minuten, wäscht sie dann nacheinander mit 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 30 ml Chloroform zu dem Rückstand und filtriert das unlösliche Phthalimid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man das gelbe amorphe Produkt im Vakuum trocknet. Ausbeute: 3,4 g (70%) der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCb) S

3,56 und 3,80 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,48 (s, 2), 4,75 (m, 2, CH2CCI3), 4,89 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,33 (s, 1 ), 5,48 (s, 1 ), 5,78 (s, 1 ), 5,9 und 6,07 (q, 1, J = 4,5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5, ArH) und 8,1 (d, NH, ] = 10 Hz)

Beispiel 8

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid (aus der Azetidinonsulfinsäure)

A. Phosphorpentoxid

Man rührt eine Lösung von 0,10 g Methyl-3-methyl-2-(2-sul-fino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,04 g Phosphorpentoxid in 20 ml 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Dünnschichtchromatogramm der Reaktionsmischung zeigt nur Spurenmengen des Methylence-pham-sulfoxids. Die Mischung wird dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 50 ml Salzlösung vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 0,04 g der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums.

B. Schwefelsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (J) angegebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, das man anstelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthali-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. In dieser Weise erhält man 0,03 g der Titelverbindung.

625 528

18

C. Polyphosphorsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (I) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthal-imido-l-azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. Bei der Reaktion erhält man 0,10 g der Titelverbindung.

D. Trifluoressigsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (L) beschriebene erfahrens-weise mit dem Unterschied an, dass man 0,20 g Methyl-3-me-thyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat anstelle des entsprechenden Sulfinylchlorids als Ausgangsmaterial einsetzt. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass die Titelverbindung als Hauptbestandteil enthalten ist.

Beispiel 9

4'-NitrobenzyI-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(N-phenoxy-acetyl-N-<2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino)-l-azetidinyl]-3-butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g ( 10 mMol) 3'-NitrobenzyI-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-car-boxylat, 16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat, 18 ml N,0-(Bis-trimethylsiIy])-trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man während weiterer 6 Stunden, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem grossen Überschuss Heptan. Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthyl-acetat-Elutionsgradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycar-bonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3' Carboxylat als Produkt.

NMR-Spektrum (CDCh) S

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1 ), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2,1 = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz)

B. Sulfoxid-Herstellung

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf -70 °C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man belässt die Mischung während etwa 35 Minuten bei —70 °C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid.

N M R-Spektrum (CDCh) 8

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1 ), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz)

C. Sulfinylchlorid-Herstellung

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit derTitelverbindung hin.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1 ), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1 ),

5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, j = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, ] = 9 Hz)

D. Umwandlung in 4'-Nitrobenzy!-7-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-5 trichIoräthoxycarbonyl)-amino]-3-methylencepham-4-carboxy-lat-l-oxid

Zu der nach der Verfahrensweise C erhaltenen, auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 390 mg (1,5 mMol) Zinn-(IV>chlorid. Man belässt die Mischung wäh-lo rend 75 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 5 ml Methanol zu. Man versetzt mit weiterem Benzol, wäscht die erhaltene Mischung dreimal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wässrigem Natriumchlorid. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im i5 Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (15% Wasser) unter Anwendung eines Benzol/Äthyl-acetat-Gradienten chromatographiert, wobei man 246 mg des Exomethylencepham-sulfoxids erhält.

2o NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,42(d, 1, J = 13 Hz),3,98(d, 1, J = 13 Hz),4,64(d, 1, J = 5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1 ), 5,47 (s, 1 ), 6,04 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,55 (d, 2, ] = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz)

25

Beispiel 10

4'-Bromphenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 5,6 g (10 mMol) 30 4' -Bromphenacyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Die Mischung wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und mit 1,5 g (11 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am 35 Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 2 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander 40 mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen bis zur praktisch vollständigen Trockne im Vakuum kristallisieren 1,75 g (31%) derTitelverbindung aus, die dann gewonnen 45 wird. Die NMR-Analyse des Produkts steht im Einklang mit der Struktur derTitelverbindung.

Analyse: C24H2iNî07SBr

Berechnet: C 51,35 H 3,77 N4,99 Br 14,23% so Gefunden: C51.03 H3,91 N5,10 Br 14,46%

Beispiel 11

7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-l-oxid Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 4,95 g (10 mMol) 55 4'-Methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluss und gibt 1,5 g ( 11 mMol) N-Chlorsuccinimid zu. Anschliessend wird die Mischung während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rück-60 fluss erhitzt, wonach man sie in einem Eisbad abkühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Dann wird die Mischung während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach man sie in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser giesst. Die organische Schicht wird abgetrennt und 65 nacheinander mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach man den Extrakt mit Äthylacetat aufschlämmt und auf einen

19

625528

pH-Wert von 2,5 ansâuért. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem sehr kleinen Volumen eingeengt, aus dem 1,3 g(35%) derTitelverbindung in Form von Kristallen gewonnen werden. Die Analyse des Produkts über das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

Analyse: CiôHiôNîOôS

Berechnet: C 52,74 H 4,43 N 7,69%

Gefunden: C 52,99 H 4,64 N 7,51%

Beispiel 12

7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-1 -oxid

A. Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacet-amido-1 -azetidinyl)-3-butenoat

Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l -oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeotropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluss. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCh) 5

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1 ), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1 ), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz)

B. Umwandlung in das Exomethylensulfoxid

Im Einklang mit der oben beschriebenen Verfahrensweise des Beispiels 11 cyclisiert man das Azetidinon-sulfinylchlorid der Stufe A mit Zinn-(IV)-chlorid zu 7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-l-oxid.

Beispiel 13

2',2',2'-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-3-methy-lencepham-4-carboxylat-l -oxid

A. 2' ,2' ,2'-T richloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat

Man bereitet eine Mischung aus 300 ml 1,1,2-Trichloräthan und 10,26 g 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzyloxycarba-mido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Man erhitzt die Mischung unter Abtrennung von etwa 75 ml des Lösungsmittels, um das Trocknen des Reaktionsmediums am Rückfluss zu fördern. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Propylenoxid und anschliessend mit 4 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Die

Temperatur der Mischung wird auf 102 °C gesteigert, wonach man die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur derTitelverbindung:

NMR-Spektrum (CDCI3) 8

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz)

B. Umwandlung in 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzyloxy-carbamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man dampft eine Menge, die etwa einem Drittel der unter A erhaltenen Reaktionsmischung entspricht, ein und löst den Rückstand in 100 ml getrocknetem Methylenchlorid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung 5 ml Zinn-(lV)-chlorid und behandelt die Mischung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise unter Bildung von 700 mg des 3-Methylencephamsulfo-xids.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

3,60,3,88 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1, ] = 4,5 Hz), 5,23 (s, 2), 5,40 (s, 1 ), 5,56 (s, 1 ), 5,83 (s, 1 ), 6,37 (d, 1, J = 10 Hz), 7,46 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz)

Beispiel 14

4' -N itrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid

A. 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-aceta-mido-1 -azetidiny l)-3-butenoat

Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden am Rückfluss erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titeiverbindung.

NMR-Spektrum (CDCta) 5

1,86 (bs, 3), 2,04,2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1 ), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1 ), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH)

B. Umwandlung in 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid

Man kühlt die unter A erhaltene Reaktionsmischung in einem Eisbad und gibt 1 ml Zinn-(I V)-chlorid zu. Man belässt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie im Vakuum zur Trockne eindampft. Der gebildete Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach man die Äthyl-acetat-Mischung einmal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wässrigem Natriumchlorid und zweimal mit wässrigem Natriumchlorid wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst, wobei sich nach dem Stehenlassen über Nacht Kristalle des 3-Methy-lencepham-sulfoxids bilden, die dann gewonnen werden.

NMR-Spektrum (CDCb) 8

1,92 (s, 3), 3,80 (bs, 2), 5,00 (d, 1, J = 4 Hz), 5,32 (s, 2), 5,45 bis 5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 8 Hz)

Beispiel 15

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid (Komplex-Isolierung)

Man erhitzt 750 ml Toluol während 15 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss. Zu dem getrockneten Toluol gibt man 35 ml Propylenoxid, 25 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 7,37 g N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 100 °C zum Sieden am Rückfluss, wonach man 120 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert.

Nach dem Abkühlen setzt man 7,3 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Durch Abfiltrieren der Reaktionsmischung erhält man 17,1 g eines orange gefärbten Komplexes, den man in Äthylacetat löst und mit wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung

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wäscht. Die Äthyiacetatlösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 6,9 g derTitelverbindung.

Beispiel 16

Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

A. Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthaIimido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titel Verbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) S

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCHO, 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, ß-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst das in der obigen Weise gebildete Azetidinonsulfi-nylbromid in 20 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung mit 0,6 ml Zinn-(I V)-chIorid. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 1,15 g Me-thyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l -oxid (in Form einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxid-Isomeren) erhält. Das überwiegende Isomere besitzt das folgende NMR-Spektrum:

N M R-Spektrum (CDCh) ô

3,64,4,20 (ABq, 2, J = 13,0 Hz, C2-H), 3,84 (s, 3, COOCH3), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, ß-Lactam-H), 5,3 bis 5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1, ] = 4,0 Hz, ß-Lactam-H) und 7,84 (bs, 4 ArH)

Beispiel 17

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 10 g 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-bute-noat in 450 ml Toluol gibt man 1,9 ml Isopropylmercaptan und 3,5 ml Propylenoxid. Man lässt die Mischung mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein, wobei man ein öl erhält, das man über eine mit Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthyl-acetat-Gradienten chromatographiert. Man isoliert insgesamt 6,62 g der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCh) ô

1,40 (d, 6, J = 6,0 Hz, SCH(CH3)2,2,01 (s, 3), 3,55 (m, 1, SCH(CH3)2), 4,60 (s, 2, Seitenketten-CH2), 5,1 bis 5,4 (n, 3), 5,33 (s 2, Ester-CH2),6,20(dd, 1, ] = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H), 6,9 bis 8,3 (m, 9, ArH) und 8,6 (d, 2, J = 10,0 Hz, NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 682 mg der Titelverbindung in 3,4 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten giesst man die Lösung in einen Scheidetrichter, der Äthylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung (2 x ) und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat aus. Man isoliert insgesamt 60 mg 4'-Nitrobenzyl-7-phernoxyacetamido-3-

methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

Beispiel 18

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-5 boxylat-l-oxid

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyi-2-(2-tert.-butyIthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Man wendet die in Beispiel 17 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle von Isopropylmercaptan 2,4 ml tert.-Butylmercaptan einsetzt. Nach dem Chromatographieren isoliert man 4,69 g derTitelverbindung.

10

NMR-Spektrum (CDCh) ö

1,43 (s, 9, tert.-Butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, Seitenketten-CHî), 15 5,Obis5,4(m,5),6,20(dd, 1,J = 4,0und 11,0Hz,ß-Lactam-H),6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 700 mg derTitelverbindung in 3,5 ml Methansul-20 fonsäure. Nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise isoliert man 190 mg 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-carboxylat-l-oxid.

25 Beispiel 19

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A. 4' -N itrobenzyl-3-methyl-2-(2-methoxysulf iny l-4-oxo-3-pheno-30 xyacetamido-1 -azetidinyl>3-butenoat

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-finyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilianat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid erhalten hat, in 400 ml 35 Toluol gibt man 25 ml trockenes Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht sie dann nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 x ), Wasser und Salzlösung (2 x ). Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 10 g der unreinen Titelverbin-40 dung, die man durch Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel unter Verwendung eines Toluol/Äthyl-Gra-dienten gereinigt. Das Produkt wird in Form einer Mischung aus den Isomeren (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende: 45 NMR-Spektrum (CDCb) 8

1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH3), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, Ester-CH2), 5,76 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH)

50 B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 590 mg der Titelverbindung in 2,0 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und ergibt 0,13 g 55 (40%) 4'-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

Beispiel 20

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxcyacetamido-3-methylencepham-4-60 carboxylat-l-oxid

A. 4 ' -Ni trobenzyl-3-methyi-2-(2-methyloxysuIf inyI-4-oxo-3-phe-noxyacetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat

Man wendet die in Beispiel 19 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle von Methanol 63 3,12 g (20 mMol) Menthol einsetzt. Der als Produkt anfallende Sulfinatester wird durch Chromatographie über eine mit Säure gewaschenem Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten isoliert. Das Produkt wird in

21

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Form einer Isomeren-Mischung (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende:

N M R-Spektrum (CDCh) ô

0,6 bis 2,4 (m, 18, Methyl-H), 1,86 (s, 3), 3,98 (bs, 1 ), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH2),4,72(d, 1, J = 5,0 Hz, ß-Lactam-H), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, Ester-CHz), 5,72 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lac-tam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 7,85 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 906 mg der Titelverbindung in 4,6 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur arbeitet man die Reaktionsmischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise auf. Die Umwandlung in das 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid wird durch die vergleichende Dünnschichtchromatographie und durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 21

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A. 4' -Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-anilinosuIfinyI-4-oxo-3-pheno-xy acetamido-1 -azetidinyl)-3-bu tenoat

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-f iny l-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l -azetidinyl)-3-bu tenoat, das man aus 10g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in 400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x ) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CHz), 5,34 (s, 2, Ester-CHz), 5,0 bis 5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J = 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 2,07 g der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten giesst man die Lösung langsam in eine kalte Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (2x ), Wasser (2x ) und Salzlösung (2 x ) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des unreinen Produkts in Äthylacetat kristallisieren 373 mg (21%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me-thylencepham-4-carboxylat-l-oxid aus.

Beispiel 22

Methyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

A. Methyl-3-methyl-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-phenyl-acetamido-l-azetidinyl>3-butenoat

Man rührt eine Lösung von 2,55 g (7 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanat-l-oxid, 5,6 ml (34 mMol) N-Tri-methylsilylsuccinimid und 0,18 ml Essigsäure in 41 ml Dimethyl-acetamid während 3,5 Stunden bei 105 °C. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung in eine kalte Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser. Die Wasserschicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Dann vereinigt man die Äthylacetat-Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 3,3 g Methyl-3-methyl-2-(2-N-succinimi-dothio-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,84 (s, 3), 2,78 (s, 4, Succinimidgruppe), 3,65 (s, 2, Seitenket-ten-CHi), 3,74 (s, 3, COOCHs), 4,66 (s, 1 ), 5,0 bis 5,5 (m, 4, ß-Lactam-H + olefinisches -CH2), 7,26 (s, 5, ArH) und 7,58 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH)

Das in der obigen Weise gebildete Sulfenimid wird bei 0 °C in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,48 g m-Chlorperben-zoesäure oxydiert. Nach 1 Stunde bei 0 °C wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, Succinimido-H), 3,54 (s, 2, Seitenketten-CHz), 3,78 (s, 2, COOCH3), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,6 bis 5,9 (m, 1, ß-Lactam-H), 6,04 (d, 1, J = 5,0 Hz, ß-Lactam-H) und 7,3 (s, 5,

ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 469 mg ( 1 mMol) der Titelverbindung in 2,3 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur giesst man die Lösung langsam in eine Mischung aus einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Umwandlung in das Methyl-7-phenyIacetamido-3-methylencepham-4-carboxy-lat-l-oxid wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 23

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-dicarboäthoxyhydrazo-sulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat

Man erhitzt eine Lösung von 10 g 4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-l-oxid in 300 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluss und trocknet sie dadurch. Nachdem etwa 50 ml des Lösungsmittels abdestilliert sind, kühlt man die Mischung ab und gibt 6 ml Diäthylazodicarboxylat zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, um überschüssiges Diäthylazodicarboxylat zu entfernen. Beim weiteren Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines unreinen gelben Harzes, das vor der Umwandlung in das Exomethy-lencepham-sulfoxid nicht weiter gereinigt wurde.

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,40 (t, 3, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,95 (bs, 3), 3,8 bis 4,7 (m, 6), 5,0 bis 5,6 (m, 5) und 6,7 bis 8,4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 1 g des unter A erhaltenen Produktes in 20 ml Methansulfonsäure. Dann rührt man die Mischung bei Raumtemperatur während 20 Minuten und giesst sie dann in eine wässrige Natriumchloridlösung. Die wässrige Lösung wird dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, wonach man den Äthylacetat-Extrakt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von mit Kieselgel beschichteten Platten gereinigt, die mit einer Mischung aus 90% Äthylacetat und 10% Benzol eluiert werden. Man isoliert insgesamt 160 mg4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

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Beispiel 24

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxyIat-l-oxid

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-N,N'-dicarbo-tert.-butoxyhy-drazosulfinyl)-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat

Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 820 mg4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-penicillanat-l-oxid mit 465 mg Di-tert.-butylazodicarboxylat zur Bildung der Titelverbindung um.

NMR-Spektrum (CDCh) ô

1,50 (s, 18, tert.-Butyl), 1,90 (bs, 3), 2,00 (s, 3, CH3C=ONH-), 5,40 (s, 2, Ester-CHh), 5,0 bis 6,0 (m, 5) und 7,6 bis 8,4 (m, 4, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst die unter A gebildete Titelverbindung in 15 ml Methansulfonsäure und giesst die Lösung nach 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, wonach man den organischen Extrakt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstands ergibt 90 mg ( 12%) 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

ridlösung, extrahiert die wässrige Lösung mit 200 ml Äthylacetat und wäscht den organischen Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Durch präparative 5 Dünnschichtchromatographie gewinnt man 90 mg (40%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid.

Beispiel 27

io 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A.4'-Nitrobenzyl-3-methyi-2-(2-acetylhydrazosulfinyi-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-15 finyI-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat(das man aus 50g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in 1000 ml 1,1,2-Trichlor-äthan gewonnen hat) gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Ace-tylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 Minuten bei 20 Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500-ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52%) der 25 Titelverbindung aus.

NMR-Spektrum (CDCh) ô

2,04 (s, 3, CH3C=ONH-), 3,66 (bs, 2, C2-H), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, Có-H), 5,26 (s, 3, G.-H + Ester-CHz), 5,45,5,74 (2s, 2, =CH2), 5,92 (dd, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C7-H), 6,97 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH) 30 und 7,4 bis 8,4 (m, 4, ArH)

Beispiel 25

2',2',2'-Trichloräthy)-7-(2-thienylacetamido)-3-methylence-pham-4-carboxylat-sulfoxid 35

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 2',2',2'-TrichIoräthyl-6-(2-thienylacetamido)-peniciIlanat-l-oxid und 525 mg Di-tert.-butyl-azodicarboxylat in 50 ml 1,1,2-Trichloräthan während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der in 40 dieser Weise erhaltene Rückstand wird in Methansulfonsäure gelöst, worauf man die saure Lösung nach 15 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättite wässrige Natriumchloridlösung giesst. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf der organische Extrakt mit einer wässrigen 45 Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird,

wobei man 72 mg (7%) derTitelverbindung erhält.

N M R-Spektrum (CDCh) 5 50

2,87 (bs, 2, C2-H), 3,75 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,80 (s, 2, Ester-CH2), 5,28 (d, 1, ] = 4,0 Hz, G-H), 5,46,5,77 (2s, 2, =CH2), 5,90 (dd, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C?-H) und 6,8 bis 7,3 (m, 3, ArH)

Beispiel 26 55

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-

boxylat-l-oxid

A. 4' -N i trobenzyI-3-methyl-2-£2-(N,N ' -dibenzoylhydrazosulfi-nyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat

Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweise 60 setzt man 10g4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicilIa-nat-l-oxid mit 7,8g Dibenzoyldiimid in trockenem 1,1,2-Trichloräthan um.

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid es

Man löst 1 g des in der Stufe A gewonnenen ungereinigten Produkts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 20 Minuten giesst man die Mischung in 300 ml gesättigte wässrige NatriumchloNMR-Spektrum (CDCh) 8

1,94 (s, 6, CH3C=0- + allylisches CH3), 4,65 (s, 2, Seitenket-ten-CH2), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH2) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 2 g des Titelprodukts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur giesst man die saure Lösung in einen Scheidetrichter, der 200 ml Äthylacetat, 250 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer minimalen Menge Äthylacetat, worauf nach dem Stehenlassen 879 mg (51%) 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid auskristallisieren.

Beispiel 28

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A. 4' -Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Nach der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4'-Nitrobenzyi-6-phenoxyacetamido-peni-cillanat-l-oxid gewonnen hat, so dass man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält.

NMR-Spektrum (CDCh) Ô

1,92 (bs, 3), 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CH2, ß-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (n, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man 640 mg der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure unter Bildung von 240 mg (45%) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me-thylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

23

625528

Beispiel 29

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid

A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfiny- 5 loxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Nach der in Beispiel 27 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 gTosylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-peni-cillanat-l-oxid gewonnen hat, zu der Titel verbindung um, die in 10 Form eines nicht-kristallisierenden gelben Harzes anfällt.

B. Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in 150

ml Methansulfonsäure unter Bildung von 7,0 g (23%) 4'-Nitro- 15

benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-

oxid.

Beispiel 30

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car- 20 boxylat-l-oxid

A. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Zu einer Lösung von 5 g4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor-

sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Natriumcyanat in 100 ml Wasser. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4'-Nitrobenzyl-6-pheno-xyacetamido-penicillanat-sulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende:

NMR-Spektrum (CDCh) 8

1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, Seitenketten-CH2 + -S=ONH2),4,88(d, 1, J = 4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1,J = 4,5 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH)

Analyse: C23H24N4O8S

Berechnet: C 53,48 H 4,68 N 10,85 O 24,78 S 6,21% Gefunden: C 53,69 H 4,77 N 10,62 S 5,90%

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 27 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in Methansulfonsäure zu 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

Claims (10)

1. 625528

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-sulfo-xiden der Formel

   0 II

   Ri

   \

   cf

   _/\ -yv

   COOR'

   in der R"' die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, bedeutet;

   (3) eine Imidogruppe der Formel

   5 0

   II

   (I)

   10

   worin R' eine Carbonsäureschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und Ri

   (1 ) eine Imidogruppe der Formel in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alklengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phe-nylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder

   (2) eine Amidogruppe der Formel

   0 tl

   R3CNH-

   inderRs

   (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol4-yIgruppe;

   (b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-TrichIoräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe;

   (c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyano-gruppen,Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

   (d) eine Arylalkylgruppe der Formel

   R"-(0)m-CHz-

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

   50

   55

   R

   I t I

   CH-»

   W

   rMO^CHC

   V

   15 in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alko-xygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Ri 20 (4) eine Imidazolidinylgruppe der Formel

   0 II

   25

   30

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel

   35

   40

   45

   Ri

   \

   ;

   </

   y\

   L

   (11)

   X)0R

   worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Friedel-Crafts-Kata-lysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Kata-lysator vom Typ einer Brensted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, mit der Massgabe, dass, wenn X ein Bromatom darstellt, Ri lediglich für eine Imidogruppe der Formel

   0

   II

   65

   3

   625 528

   steht, und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder (b) eine Verbindung der Formel

   Rn

   X

   o u

   ^X'

   loOR

   (II A)

   nocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine 5 Tosylgruppe bedeutet; oder

   (b) Re, R? und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der Formel

   0

   io 11

   worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbe- 2o dingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und x'

   ( 1 ) eine Gruppe der Formel -OR4 bedeutet, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im25 Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder

   (2) eine Gruppe der Formel -SRs ist, in der R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Brensted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird, oder

   (c) eine Verbindung der Formel

   30

   35

   0 II

   40

   Ri

   \

   ^SX"

   1 I

   \/\

   t

   (II B)

   »0R

   50

   worin R eine unter den Reaktionsbedingungen säurebeständige Carbonsäureschutzgruppe oder eine unter den Reaktionsbedingungen säurelabile Carbonsäureschutzgruppe bedeutet und X" eine Gruppe der Formel

   -N

   \

   R,

   55

   60

   bedeuten, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Bronsted-Protonensäure in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Bransted-Säure löst, wobei, wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff ist, gebildet wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante a) einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante a) als metathetischen Kationenbildner ein wasserfreies Silbersalz verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von 70 °C bis 115 °C bewirkt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen konjugierten Friedel-Crafts-Säurekatalysator der Formel HMA4i6, worin H Wasserstoff, M Aluminium, Arsen oder Bor und A Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, einsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyIence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-3-methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid herstellt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',2',2'-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-4-carboxylat-l-oxid herstellt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Bromphenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l -oxid herstellt.

    R-

    ist, in der

    (a) Rs ein Wasserstoffatom und R7 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRs darstellen, wobei Rs eine Ami-

    65