DE2556045C2

DE2556045C2 -

Info

Publication number: DE2556045C2
Application number: DE2556045A
Authority: DE
Inventors: Stjepan Indianapolis Ind. Us Kukolja
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1990-08-09
Also published as: IE42190L; SE444810B; BG27236A3; BG31072A4; AR220505A1; ES443829A1; FR2333804B1; NL7515069A; NL182880C; JPS606960B2; GR59922B; HU177431B; ATA980475A; DD124985A5; FR2333804A1; SU799667A3; RO74273A; BE837041A; IE42190B1; AT341672B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Me thylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinonsulfinylchlori den und verwandten Sulfinsäurederivaten durch Reaktion mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder mit durch doppelte Umsetzung (Metathese) Kationen bildenden Mitteln (metathetische Kat ionenbildner). Die 3-Methylencepham-Verbindungen stellen nütz liche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Antibiotika dar.

Die Penicilline und in jüngster Zeit die Cephalosporine sind wegen ihres hohen Maßes der antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionser krankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche For schungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere β-Lac tam-Antibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C₆-Acylamino-Sub stituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C₇-Acyl amino-Substituenten als auch des C₃-Substituenten von Cephem verbindungen unternommen.

In jüngster Zeit ist von R. R. Chauvette und P. A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon [Journal of Organic Chemistry, 38 (1973) 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy- und 3-Halogen cephemen [Journal of the American Chemical Society, 96 (1974) 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylen cepham-Zwischenprodukte aus Cephalosporansäuren dadurch herge stellt, daß man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausge wählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C₃-substituierten-Thiomethyl-cephem-Derivate entweder mit Ra ney-Nickel in wäßrigem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisen säure-Dimethylformamid-Mischung reduziert. Die erwiesene Viel seitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika hat die Suche nach Alernativ-Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien aus gelöst.

Die vorliegende Erfindung schafft nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramoleku lare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten mono cyclischen Azetidinon-2-sulfinylchloriden und -sulfinsäure-, -sulfinatester-, -thiosulfinatester-, -sulfinamid- und -sulfinimid- Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder meta thetischen Kationenbildnern. Einige der als Ausgangsmaterialien eingesetzte Azetidinon-sulfinsäure-Derivate sind ihrer seits neue Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind das in Anspruch 1 angegebene Verfahren sowie die in Anspruch 12 angegebenen Verbindungen.

Bei der obigen Definition des erfindungsgemäßen Verfahrens steht der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" für Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 10 Koh lenstoffatomen" umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, sek.-Butyl-, Heptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Decyl- oder Menthyl-Gruppen. Beispielse für Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbo nylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbo nylgruppe.

Der Ausdruck "Carbonsäureschutzgruppe" oder "Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe" betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäure gruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sich dafür bekannt, daß sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxybenzylgruppe, die Alkanoyl oxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoyl teil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die Di phenylmethylgruppe (Benzhydrylgruppe), die Phenacylgruppe, die 4-Halogenphenacylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die 2,2,2- Trichloräthylgruppe, die Trialkylsilylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder die Succinimidomethyl gruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 5 beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsge mäß geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist je doch nicht kritisch.

Wenn das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Ver fahren eingesetzte Azetidinonsulfinsäure-Derivat mit einer säurelabilen Carboxyschutzgruppe, wie einer 4-Methoxybenzyl gruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer tert.-Butylgruppe oder einer Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, geschützt ist, erhält man als Produkt der erfin dungsgemäßen Cyclisierung eine 3-Exomethylencepham-sulfoxid säure. In ähnlicher Weise werden, wenn die Ausgangsmaterialien ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen aufweisen, diese Gruppen üblicherweise unter den sauren Be dingungen des erfindungsgemäßen Cyclisierungsverfahrens ab gespalten. Die Abspaltung gewisser säurelabiler Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt kein kritisches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Die Schutzgruppen der Azetidinon-Ausgangsma terialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wegen der Notwendigkeit vorhanden, ihre als Vorläufer dienenden Peni cillinsulfoxide während der Herstellung der als Zwischenpro dukte eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide zu schützen. Somit liegt der primäre Zweck der Schutzgruppen darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen. Die Art der Schutzgruppen ist erfindungsgemäß nicht kritisch. Es wird keine merkliche Verminderung der Ausbeute an dem Exomethylencephamsulfoxid festgestellt, wenn man säurelabile Schutzgruppen anwendet. In diesem Fall besteht der einzige Unterschied darin, daß die Produkte typischerweise in Form von Cephamsäuren anstatt von Cephamestern anfallen. Da die Exomethylencepham-sulfoxid- Produkte der Erfindung üblicherweise weiter umgewandelt werden, ist es bevorzugt, daß die reaktiven funktionellen Gruppen dieser Produkte während des erfindungsgemäßen Cyclisierungs verfahrens geschützt bleiben. Daher sind die säurestabilen Schutzgruppen bevorzugt. Die bevorzugten Carbonsäure-Ester schutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.

Die obigen Definitionen für die Carb oxy-Schutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funk tion dieser Gruppen besteht darin, die reaktiven Carboxy- Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten werden.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so daß auch die Anwendung anderer Gruppen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren für die erfindungsgemäßen Ver bindungen als geeignet angesehen wird. Somit sind die "Schutz gruppen" für die Neuheit oder die Erfindungshöhe der vorlie genden Lehre ohne Bedeutung.

Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen Formel

wie sie oben definiert wurde, sind die Acetamidogruppe, die Propionamidogruppe oder die Butyramidogruppe.

Ein repräsentativer Vertreter von Gruppen R₁, wenn R₁ eine Imido gruppe der allgemeinen Formel

darstellt, ist die N-Trichloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemäße Verfahren auf die Cy clisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinon sulfinsäure-Derivaten durch eine durch Friedel-Crafts-Kata lysatoren herbeigeführte intramolekulare Reaktion der Sulfinyl gruppen und der olefinischen Gruppen an dem Azetidinon-Ring gerichtet. Diese interne Alkylsulfinierungsreaktion kann als analoge Reaktion zu einer Friedel-Crafts-Acylierungsreaktion angesehen werden, in der eine Sulfinylgruppe

an Stelle einer Carbonylgruppe

vorhanden ist und als Produkt an Stelle eines Ketons ein Sulfoxid anfällt. Die Literatur ent hält mindestens drei Hinweise auf Sulfinylierungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ. Insbesondere wurde die intermoleku lare Arensulfinylierung von aromatischen Verbindungen unter Bildung von Diarylsulfoxiden beschrieben [C. Courtot und J. Frenkiel, C. R. Acad. Sci., 199 (1934) 557; George A. Olah und Jun Nishimura, J. Org. Chem., 39 (1973) 1203; und Irwin B. Douglass und Basil Said Farah, J. Org. Chem., 23 (1958) 805]. Gemäß einer analogen Reaktion reagieren Alkyl- oder Aryl sulfenylchloride mit aromatischen Kohlenwasserstoffen in Ge genwart von Aluminiumchlorid als Katalysator mit guten Aus beuten zu Thioäthern [H. Britziner und M. Langheck, "Ber.", 86 (1953) 557]. Die Reaktion von Alkyl- oder Arylsulfonsäure chloriden mit aromatischen Verbindungen unter Bildung von Sul fonen wurde genauer untersucht, s. beispielsweise George A. Olah, "Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, S. 122-123, 146, 507. Es sind jedoch bislang keine intramolekularen Alkylsulfinylierungen der Art bekanntgeworden, wie sie hierin beschrieben werden. Die intra molekulare Cyclisierung von Carbonsäuren und Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren zur Bildung von cyclischen Ketonen ist jedoch durch die chemische Literatur gut belegt. Hierzu sei insbesondere verwiesen auf Williams S. Johnson in "Organic Reactions", Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Kapitel 4, S. 130-177 und die oben erwähnte Literaturstelle "Friedel-Crafts Chemistry". Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß die herkömmlichen Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, einschließlich der Re aktionsbedingungen, der Lösungsmittel und der katalytischen Reagentien, ganz allgemein mit Erfolg auf die intramolekulare Cyclisierung der erfindungsgemäßen Azetidinonsulfinylchloride und Derivate davon angewandt werden können.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulfoxidestern abgeleitet und werden dadurch hergestellt, daß man diese Ester bei erhöhten Tem peraturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halo gen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlorsuccin imid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imido-penicillin sulfoxid-ester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfurylchlorid wurde in der Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S. R. Lammert, Angew. Chemie Intern. Ed., 12 (1973) 67-68]. Im allgemeinen erhält man die Sulfinylchlorid-Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-esters mit etwa 1,1 Äquivalenten N-Chlor succinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120°C, wobei die bevorzugte Tempe ratur überwiegend von der Art des C₆-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der C₆-Imido-penicillin-sulfoxide wird übli cherweise bei 70 bis 100°C bewerkstelligt, während geringfügig höhere Temperaturen (100 bis 120°C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus C₆-Acylamino-penicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktions temperatur üblicherweise in 45 bis 90 Minuten vollständig abgelaufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride ver wendeten Penicillin-sulfoxid-ester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-Verbindungen verwendet worden sind. Man erhält sie aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imido-Peni cillinsäuren durch (1) Veresterung und (2) anschließende Oxydation, die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat erfolgt.

Ein Beispiel für die Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 4′-Nitro benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azeti dinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4′-Nitrobenzyl-6- acetamidopenicillanat-1-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluß erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man erhitzt diese Mischung weitere 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtrirert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acet amido-1-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums. Die in dieser Weise als Produkte erhaltene Azetidinonsulfiylchlo ride können direkt und ohne Reinigung bei der erfindungsge mäßen Cyclisierung angewandt werden. In der Tat setzt man den Friedel-Crafts-Katalysator häufig direkt zu der Reaktionsmi schung zu, die man bei der Herstellung des Azetidinon-sulfi nylchlorids erhält.

In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillin-sulfoxid ester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinon sulfinyl-chloriden können Penicillin-sulfoxid-ester, die an dem Kohlenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Brom succinimid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinon sulfinyl-bromide umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinylchloriden unter Verwendungen von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-chloride und die ent sprechenden -sulfinyl-bromide besitzen eine ähnliche chemi sche Reaktivität hinsichtlich der im folgenden genauer be schriebenen Cyclisierungsmittel.

Die Azetidinon-sulfinsäuren der allgemeinen Formel

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man im allgemeinen aus den entsprechenden Sulfinyl chloriden, indem man eine Lösung des Sulfinylchlorids in Äthylacetat während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung aufschlämmt. Die das Sulfin säuresalz enthaltende wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit weiterem Äthylacetat versetzt und angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salz lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, die in dieser Weise isolierten Sulfinsäuren fallen im allgemeinen in Form von farblosen amorphen Feststoffen an.

Repräsentative Vertreter für erfindungsgemäße Sulfinsäuren sind die folgenden Verbindungen:
4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phenylacetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-acetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
4′-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyl oxycarbonylamino)-1-azetidinyl)-3-butenoat,
2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-(2,2- dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazoidinyl)-1-azetidi nyl]-3-butenoat und
2′-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-acetamido-1- azetidinyl)-3-butenoat.

Es versteht sich, daß andere Derivate der Azetidinon-sulfinyl chloride, einschließlich der Sulfinatester, der Thiosulfinat ester, der gemischten Carbonsäure- und Sulfonsäureanhydride, der Sulfinamid- und Sulfinamid-Derivate davon, aus den Sulfin säuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden hergestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweisen bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, An hydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäure chloriden, angewandt werden. Einige Azetidinon-sulfinamid- Derivate wurden direkt aus Penicilinsulfoxiden hergestellt [S. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, J. Chem. Soc. (C) (1972) 1304.] Es versteht sich fernerhin, daß solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 3-Methylencephamsulfoxid-Verbindungen cyclisiert werden können.

Azetidinon-sulfinsäureester (Sulfinate) der allgemeinen Formel

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält man aus den obigen, von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen des Sulfinylchlo rids mit dem entsprechenden Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen. Typischerweise berei tet man die Sulfinsäureester durch direkte Zugabe des gewünschten Alkohols zu der Reaktionsmischung, in der das Azetidinon sulfinylchlorid aus einem Penicillinsulfoxid gebildet wurde. Der als Produkt anfallende Sulfinsäureester wird dann unter Anwendung üblicher Isolierungsverfahren, einschließlich durch Eindampfen, durch Kristallisation und durch Chromatographie, isoliert.

Beispiele für Alkohole, die zur Herstellung der erfindungsge mäßen Sulfinsäureester eingesetzt werden können, sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Cyclohexanol, sek.- Butanol, n-Heptanol oder Menthol.

Repräsentative Vertreter der Azetidinon-sulfinsäureester sind:
4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(isobutoxysulfinyl-4-oxo-3-acet amido-1-azetidinyl)-3-butenoat und
4′-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo-3- (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)- 1-azetidinyl]-3-butenoat.

Die Azetidinon-thiosulfinatester der allgemeinen Formel

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, erhält man aus den oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen dieser Ver bindungen mit dem entsprechenden Alkylthiol mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen. Die Thiosulfinatester werden unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken bereitet und isoliert. Ihre Herstellung ist direkt analog der Herstellung der Carbonsäurethio ester aus den Carbonsäurechloriden.

Repräsentative Thiole oder Mercaptane, die zur Herstellung der Azetidinon-thiosulfinatester verwendet werden können, sind Methanthiol, Äthanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, Cyclohexanthiol, 2-Pentanthiol und 1-Butanthiol.

Die Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate der von den Penicillin sulfoxiden abgeleiteten Azetidinon-sulfinylchloride entspre chen der folgenden allgemeinen Formel

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während

(a) R₆ ein Wasserstoffatom und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Phenyl gruppe oder eine Gruppe der Formel -NHR₈ bedeuten, in der R₈ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder
(b) R₆ und R₇ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Phthalimidogruppe bedeuten.

Ganz allgemein werden die Azetidinon-sulfinamide und -sulfin imide in gleicher Weise aus den entsprechenden Sulfinylchloriden gebildet wie die Carboxamide und Carboximide aus Carbon säurechloriden, d. h. durch Umsetzen des Säurechlorids mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Aminbase. Typischer weise wird diese Reaktion wie die oben beschriebene Herstellung der Sulfinsäureester und -thioester in einem inerten organi schen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, durchgeführt. Die folgende Ta belle verdeutlicht die besonderen Basen, die zur Herstellung der einzelnen Sulfinamide und Sulfinimide der folgenden all gemeinen Formel verwendet wurden:

Ein Beispiel für solche Azetidinon-sulfinamide und -sulfinimide ist:
4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfinyl-4-oxo-3- phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat
2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl- 4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

Neben den oben beschriebenen Sulfinamiden kann man bei dem erfindungsgemäßen Cyclisierungsverfahren auch andere Sulfin amide als Ausgangsmaterialien einsetzen. Insbesondere kann man Azetidinon-sulfinamide der allgemeinen Formeln

worin R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, unter den sauren Bedingungen des er findungsgemäßen Verfahrens zu den entsprechenden 3-Methylen cepham-sulfoxiden cyclisieren. Azetidinon-sulfinamide dieser Art sind bekannte Verbindungen [s. S. Terao et al., supra]. Man erhält sie direkt aus Penicillin-sulfoxiden durch Umset zen mit Azodicarboxylaten oder Diacyldiimiden. Bei den etwas milderen Reaktionsbedingungen (gegenüber den Reaktionsbedin gungen, die für die Herstellung der Sulfinylhalogenide ange wandt werden) für die Herstellung dieser Azetidinon-sulfin amide kann eine größere Gruppe von Penicillin-sulfoxid-Aus gangsmaterialien angewandt werden. Somit kann die Gruppe R₁ in der oben angegebenen allgemeinen Formel für die Sulfin amide neben den angegebenen Gruppen eine Amidgruppe der For mel

darstellen, in der R″″ für eine Hetero arylgruppe steht, die die 2-Thienylgruppe und die 3-Thienylgruppe, einschließt.

Beispiele für die Sulfinamid-Ausgangsmaterialien, die direkt von Penicillin-sulfoxiden, Azodicarbocylaten oder Diacyl diimiden abgeleitet sind und für das erfindungsgemäße Ver fahren geeignet sind, sind die folgenden Verbindungen:
4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dicarbo-tert.-butoxy hydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-1-azetidinyl]- 3-butenoat,
2′-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dibenzoylhydrazosulfinyl)-4- oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat,
2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dicarboäthoxyhydrazo sulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat und
4′-Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dicarbopropoxyhydrazo sulfinyl)-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat.

Die Gruppe von Reagentien, die dazu geeignet sind, die intra molekulare Sulfinylierung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu bewirken, stimmt im wesentlichen überein mit der Gruppe von Reagentien, von denen bekannt ist, daß sie in der Lage sind, Acylierungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ zu bewirken. Eine detaillierte Übersicht über Friedel-Crafts-Acylierungen, verwandte Reaktionen und dafür geeignete Katalysatoren ist die Veröffentlichung von George A. Olah in "Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1973.

Geeignete Reagentien, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bewirkung der intramolekularen Cyclisierung der oben be schriebenen Azetidinon-sulfinylchloride und -sulfinylbromide verwendet werden können, sind die üblichen Friedel-Crafts- Katalysatoren, einschließlich die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren, die Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonen säuren und die metathetischen Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung bzw. Metathese Kationen bildende Mittel). Bevorzugte Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind die Lewis-Säure-Katalysatoren vom Typ der Metallhalogenide. Die Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren schließen die sauren Chalcide (insbesondere die sauren Oxide), konju gierte Friedel-Crafts-Katalysatoren der Formel HMA_4,6 und so wohl die organischen als auch die anorganischen Brønsted- Protonensäuren selbst ein.

Die Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinsäuren, -ester, -thioester, -amide und -imide wird mit den Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonsäuren bewerkstelligt.

Die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind durch die An wesenheit eines vakanten Orbitals gekennzeichnet, das ein zur Verfügung stehendes Elektronen-Paar aufnehmen kann, das ent weder einem einzigen Atom zuzuordnen ist, beispielsweise einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Halogenidatom, oder in einem f-Orbital einer Verbindung vom Typ einer Lewis- Base, unter Bildung einer kovalenten Bindung vorhanden ist. Beispiele für geeignete Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinn-(IV)-chlorid, Zinn-(IV)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentachlo rid, Titantetrachlorid, Quecksilber-(II)-chlorid, Chromtri chlorid und ähnliche Metallhalogenide, die eine katalytische Wirkung vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren entfalten. Bevorzugte Katalysatoren dieser Art sind Zinn-(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zirkontetrachlorid und Titantetra chlorid. Der bevorzugteste Katalysator dieser Art ist Zinn- (IV)-chlorid.

Die Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren unter scheiden sich von den Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren dadurch, daß im Fall der Protonensäuren die Elektronen-Akzeptor-Qualität eine Folge einer positiv geladenen Einheit, d. h. eines Protons, ist. Beispiele für geeignete Brønsted-Protonensäuren-Katalysatoren sind Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Di chloressigsäure und ähnliche organische Säuren. Für das er findungsgemäße Verfahren geeignete anorganische Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren schließen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfon säure, Fluorsulfonsäure und ähnliche Katalysatoren vom Typ der Protonensäuren ein. Bevorzugte Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren sind Methansulfonsäure, Trifluoressig säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure.

Die Chalcid-Katalysatoren schließen eine große Vielzahl von festen Oxiden und Sulfiden ein. Olah gibt in dem oben erwähnten Buch "Friedel-Crafts Chemistry" an, daß hinsichtlich der Friedel-Crafts-Acylierungen die sauren festen Chalcid-Kata lysatoren "die attraktivsten Katalysatoren der Zukunft zu sein scheinen". Von den sauren Chalciden sind die sauren Oxide oder gemischten sauren Oxide für das erfindungsgemäße Verfahren be vorzugt. Repräsentative Vertreter solcher sauren Oxide sind Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Cr₂O₃, P₂O₅, TiO₂, Al₂O₃ · CoO und Al₂O₃ · MnO. Phosphorpentoxid ist der bevorzugteste Kata lysator. Im allgemeinen sind die dehydratisierten Chalcide für Friedel-Crafts-Acylierungen als Katalysator inaktiv. Durch die Zugabe geringer Mengen (etwa 1 bis 5 Gewichts-%) Wasser wird die katalytische Aktivität dieser Katalysatoren jedoch aktiviert. Für die katalytische Aktivität der sauren Chalcid-Katalysatoren scheinen absorbierte Protonen wesent lich zu sein. Die Wirkung des Wassers läßt darauf schließen, daß eine Brønsted-Acidität für die katalytische Aktivität der sauren Chalcide verantwortlich ist [F. E. Condon in "Catalysts", Band VI, herausgegeben von P. H. Emmet, Reinhold Publ. Corp., New York, N. Y. (1953) S. 43]. Somit werden für die Zwecke der Erfindung die sauren Chalcide als Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren bezeichnet.

Es ist jedoch ferner festzuhalten, daß, wie es häufig bei Friedel-Crafts-Acylierungen der Fall ist, ein Metallhalogenid- Katalysator vom Typ der Lewis-Säuren zusammen mit einem Kata lysator vom Typ einer Brønsted-Protonensäure verwendet werden kann, wobei das wirksame katalytische Mittel ein konjugierter saurer Friedel-Crafts-Katalysator des Typs HMA_4,6 ist. Es wird angenommen, daß die Brønsted-Säure-Aktivität für die Wirksam keit dieser Art von Katalysatoren verantwortlich ist. Somit werden erfindungsgemäß auch solche konjugierten Katalysatoren als Brønsted-Katalysatoren klassifiziert. Beispiele für solche konjugierten Katalysatoren sind HBF₄, HAlCl₄, HAsF₆ und HAlBr₄.

Obwohl ihre Aktivität im echten Sinne nicht katalytisch ist (da sie im allgemeinen bei der Kationen-bildenden Reaktion verbraucht werden), stellen die metathetischen Kationenbildner bzw. die durch doppelte Umsetzung Kationen bildenden Mittel, insbesondere die wasserfreien Silbersalze, wie Silber-p-tolu olsulfonat, Silberperchlorat, Silberphosphat, Silber-tetra fluoborat, Silber-trifluoacetat und ähnliche Silberverbindungen, wirksame "Katalysatoren" für die Friedel-Crafts-Cy clisierung der Azetidinon-sulfinylhalogenide nach dem erfin dungsgemäßen Verfahren dar. Diese Silbersalze wirken, wenn sie mit Halogenid-Reagentien umgesetzt werden nicht als Säuren, sondern als metathetische Kationenbildner (durch doppelte Um setzung Kationen bildende Substanzen). Somit wird das als Zwischenprodukt anfallende Sulfinium-Kation durch Entfernen des Chlorids von dem Sulfinylchlorid mit Hilfe des Silberkat ions und nicht durch eine Säuren-Basen-Reaktion gebildet, wie es bei den oben beschriebenen sauren Katalysatoren der Fall ist. Das als Nebenprodukt anfallende unlösliche Silberchlorid fällt dabei aus. Für das erfindungsgemäße Verfahren stellt Silber-p-toluolsulfonat den bevorzugten metathetischen Kat ionenbildner dar.

Die metathetischen Kationenbildner sind nur für Azetidinon sulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien wirksam und nicht für die Cyclisierung anderer entsprechender Sulfinsäure-Derivate geeignet. Diese anderen Sulfinsäure-Derivate werden unter Ver wendung eines Katalysators vom Typ einer Brønsted-Protonen säure cyclisiert.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide können somit durch Umsetzen mit einem Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Katalysator vom Typ einer Brønsted- Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner cy clisiert werden. Die besten Ausbeuten an 3-Methylencepham sulfoxiden ausgehend von Azetidinon-sulfinylchloriden, den bevorzugten Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens, erzielt man, wenn man Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren verwendet. Es werden jedoch auch gute Ausbeuten an den Sulfoxid-Produkten ausgehend von Sul finylhalogenid-Ausgangsmaterialien erzielt, wenn man Kataly satoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren und metathetische Kationenbildner einsetzt. Die Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, bei denen Azetidinon sulfinylchloride und -sulfinylbromide als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die Katalysatoren vom Typ der Brønsted- Protonensäuren sind für die Ausführungsformen des erfindungs gemäßen Verfahrens bevorzugt, bei denen als Ausgangsmaterialien die Azetidinon-sulfinsäuren und die entsprechenden -sulfinat ester, -thiosulfinatester, -sulfinamide und -sulfinimide be nützt werden.

Als Medium für das erfindungsgemäße Cyclisierungsverfahren kann man eine große Vielzahl von trockenen inerten organischen Lösungsmitteln einsetzen. Der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" steht für ein organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens keine merkliche Reaktion mit sowohl den Reaktionsteilnehmern als auch den Produkten eingeht. Da die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfinylchloride und andere Reagentien von Typ der Säurehalogenide hydrolyseempfindlich und von anderen protischen Verbindungen, z. B. Alkoholen und Aminen, ange griffen werden, sollten die Feuchtigkeit und andere protische Verbindungen dieser Art rigoros von dem Reaktionsmedium fern gehalten werden. Somit sind trockene aprotische organische Lösungsmittel bevorzugt. Obwohl Spurenmengen von Wasser, wie man sie in kommerziell getrockneten Lösungsmitteln findet, unschädlich sind, ist es jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Verfahren unter wasserfreien Bedin gungen durchgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen; halo genierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan, 1,1-Dibrom-2-chloräthan, und andere Lösungsmittel ein, wie sie dem Fachmann als für Friedel-Crafts-Reaktionen geeignet bekannt sind, wie unter an derem Schwefelkohlenstoff und Nitromethan. Die bevorzugten Lö sungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugtesten aroma tischen Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die bevorzugtesten halogenierten aliphatischen Kohlenwasser stoffe sind Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1,2-Trichlor äthan.

Die Temperatur, bei der das erfindungsgemäße Verfahren durch geführt wird, hängt von dem besonderen verwendeten Katalysator oder Mittel ab. Die Temperatur muß dazu ausreichen, die Cycli sierung des Ausgangsmaterials zu bewirken. Es ist dem Fachmann ohne weiteres geläufig, daß unterschiedliche Friedel-Crafts- Reagentien bei unterschiedlichen Temperaturen wirksam sind, um beispielsweise eine gegebene Acylierung zu erreichen. Wei terhin ist dies sogar innerhalb einer bestimmten Klasse von Friedel-Crafts-Reagentien der Fall. Das erfindungsgemäße Ver fahren kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 150°C durchgeführt werden.

Die Cyclisierung sowohl der Azetidinon-sulfinsäure-Derivate als auch der -sulfinylhalogenide kann mit den Katalysatoren vom Typ der Brønsted-Protonensäuren in einem inerten organi schen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 115°C, typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird, bewerkstelligt werden.

Alternativ kann man irgendeines der oben beschriebenen Azeti dinon-sulfinyl-Derivate zu dem entsprechenden Exomethylen cepham-sulfoxid cyclisieren, indem man das Material in einer reinen organischen Brønsted-Protonensäure, wie Methansulfon säure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Tri chloressigsäure oder Dichloressigsäure, löst. Die unter diesen Bedingungen erforderliche Cyclisierungszeit hängt von der Art des Sulfinyl-Derivats, der besonderen verwendeten Säure und der Reaktionstemperatur ab. Typischerweise werden Azetidi non-sulfinamid- und -sulfinimid-Derivate in Methansulfonsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 5 bis 10 Minuten cyclisiert, während die Cyclisierung der -sulfinsäure-, -ester- und -thio ester-Derivate davon nach etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur vollständig abgelaufen ist.

Die Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl halogenide erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 115°C. Noch bevorzugter führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 85°C aus, während man am bevorzugtesten eine Temperatur anwendet, die überwiegend von der Löslichkeit und der katalytischen Aktivität des beson deren verwendeten Cyclisierungsmittels abhängt. Wenn man einen Katalysator vom Typ einer Brønsted-Protonensäure (einschließlich einen Chalcid-Katalysator oder einen sauren konjugierten Friedel-Crafts-Katalysator) als Katalysator für die Cyclisie rung eines Sulfinylhalogenid-Derivats in einem inerten orga nischen Lösungsmittel verwendet, so erstreckt sich die bevor zugte Reaktionstemperatur von etwa 70 bis etwa 115°C, wobei man typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums ar beitet, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird. Man kann jedoch die Cyclisierung von Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat in reiner Poly phosphorsäure bei Raumtemperatur bewirken Die intramolekulare Sulvinylierung wird, wenn sie durch einen metathetischen Kat ionenbildner bewirkt wird, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 80°C, am bevorzugtesten bei Raum temperatur, ausgeführt. Wenn ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, wie er für die Cyclisierung von Sulfinylhalogeniden bevorzugt ist, eingesetzt wird, so hängt die bevorzugte Temperatur, bei der das Verfahren durchgeführt werden kann, insbesondere von dem jeweils verwendeten Metall halogenid-Katalysator ab. Wenn man somit Zinn-(IV)-chlorid, Zinn-(IV)-bromid oder Antimon-pentachlorid einsetzt, die üb licherweise in den für das Verfahren angewandten Lösungsmit teln löslich sind, bewirkt man die Cyclisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 40°C und noch be vorzugter bei etwa Raumtemperatur. Wenn man jedoch Titan tetrachlorid, eine Flüssigkeit, die ebenfalls in den mei sten Reaktionslösungsmitteln löslich ist, verwendet, so ist eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 100°C für die Umwandlung bevorzugt. Benützt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, der von den unmittelbar vorstehend spezifisch erwähnten verschieden ist, so ist im allgemeinen eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 115°C bevorzugt, wobei man noch bevorzugter bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 85°C arbeitet.

Wenn man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Zinn-(IV)-chlo rid als Cyclisierungsmittel benützt und in einem Toluolmedium arbeitet, so kann man durch einfaches Filtrieren der Reaktions mischung einen als Zwischenprodukt anfallenden Zinn-(IV)- chlorid-Sulfinylhalogenid-Komplex isolieren. Der Komplex kann getrocknet und gelagert oder in Äthylacetat gelöst und an schließend mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen werden, so daß man das entsprechende Exomethylen cepham-sulfoxid erhält.

Um die vollständige Cyclisierung eines Sulfinylhalogenids si cherzustellen, verwendet man mindestens eine stöchiometrische Menge (Mol pro Mol) eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Lewis-Säure oder eines metathetischen Kationenbildners. Wenn man weniger als 1 Mol-Äquivalent eines solchen Reagens benützt, so erhält man geringere Ausbeuten des 3-Methylen cepham-sulfoxid-Produkts, und es bleibt ein Teil des Sulfinyl chlorids in nicht-umgesetzter Form zurück. Typischerweise er streckt sich die Menge des verwendeten Katalysators von gering fügig mehr als 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten pro Mol des Sulfinylchlorids. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,1 Äqui valente des Metallhalogenids vom Typ der Lewis-Säure oder des metathetischen Kationenbildners pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetidinon-sulfinylhalogenids. Obwohl man eine geringere Menge als die stöchiometrische Menge eines Friedel- Crafts-Katalysators vom Typ einer Brønsted-Protonensäure ver wenden kann, um die vollständige Cyclisierung entweder eines Sulfinylchlorid- oder eines anderen Sulfinsäure-Derivats zu bewirken, verwendet man diese sauren Katalysatoren üblicher weise in äquivalenter oder etwas größerer Menge Wie bereits erwähnt, kann die Cyclisierung auch in einer reinen protischen Säure durchgeführt werden, was auch eine bevorzugte Methode darstellt.

Die Reaktionszeit, die unter den oben beschriebenen Bedingungen erforderlich ist, erstreckt sich im allgemeinen von 5 Mi nuten bis etwa 2 Stunden und hängt in gewissem Maß von den besonderen Reaktionsteilnehmern, den verwendeten Lösungsmitteln und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Üblicherweise ist die Reaktion beendet, nachdem die Re aktionsteilnehmer während etwa 45 bis etwa 90 Minuten bei den bevorzugten Temperaturen in Kontakt gehalten wurden. Wie je doch bereits erwähnt wurde, sind unter gewissen Bedingungen kürzere Reaktionszeiten geeignet Die Reaktionsmischung kann ohne weiteres dünnschichtchromatographisch überwacht werden, um die Beendigung der Cyclisierungsreaktion festzustellen.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemäße Verfahren zu den gewünschten Ergebnissen führt, ist nicht mit Sicherheit bekannt, obwohl das zwischenzeitliche Vorhandensein eines Sulfinium-Ions

oder eines Komplexes davon, bei dem der C-2-Substituent am Azetidinon-Ring den folgenden Formeln

(worin M für H⁺ oder die Metallhalogenid-Lewis-Säure steht) entspricht, äußerst wahrscheinlich ist.

Die Cyclisierung von deuteriertem Sulfinylchlorid, das man aus Methyl-6-phthalimido-3β-3α-trideuteriomethylpenam- 3-carboxylat-1α-oxid herstellt [R. D. G. Cooper, Journal of the American Chemical Society, 92 (1970) 5010], mit Zinn-(IV)- chlorid ergibt gemäß der folgenden Reaktionsgleichung

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham-4-carb oxylat-1-oxid.

Die folgenden repräsentativen Umwandlungen können mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden:

Die Cyclisierung von tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus tert.-Butyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid gebildet hat, ergibt 7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 4′-Methoxybenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat- sulfoxid gebildete 4′-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino- 4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat ergibt bei der Cyclisierung 7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car bonsäure-sulfoxid.

Das aus 2′,2′,2′-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-penicillanat- sulfoxid gebildete 2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlor- sulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-phenylacet amido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4′-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)-penicilllanat- sulfoxid gebildete 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-di- (carbomethoxy)-hydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)- 1-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4′-Nitro benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat- sulfoxid.

Das aus Benzhydryl-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl- 1-imidazolidinyl)-penicillanat-sulfoxid [Hetacillin-benzhy drylester] gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)- 1-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2,2-Dime thyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-methylen cepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 4′-Nitrobenzyl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)- penicilllanat-sulfoxid gebildete 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1- azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4′-Nitrobenzyl- 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carb oxylat-sulfoxid.

Das aus 2′,2′,2′-Trichloräthyl-6-(2-thienylacetamido)-peni cillanat-sulfoxid gebildete 2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl- 2-[2-N,N′-di-(carboäthoxy)-hydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-thienyl- acetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylen- cepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4′-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosul finyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat er gibt beim Cyclisieren 4′-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3- methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 2′-Jodäthyl-6-phthalimido-penicillanat-sulfoxid ge bildete 2′-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3- phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2′-Jodäthyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat- sulfoxid.

Das aus Trimethylsilyl-6-phenylacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazo sulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat er gibt beim Cyclisieren 7-Phenylacetamido-3-methylencepham-4- carbonsäure-sulfoxid.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Reagentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schließen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisa tion und die Umkristallisation ein.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in den obigen allge meinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten R₁ sind jene Sei tenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylacet amido- und die Phenoxyacetamido-Seitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern ver estert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendiger weise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischen produkte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsma terialien für das erfindungsgemäße Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, daß die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillin- Vorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zu gänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sul finyl-Zwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillin- sulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylierung von 6-APA oder 6-APA-Estern und anschließende Oxydation) und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Die als Produkte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden 3-Methylencepham-sulfoxide sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotischen Verbindungen. Die Sulfoxide können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen reduziert werden, insbesondere mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, und ergeben die entsprechenden 3-Methylen- cephame, die durch behandeln mit Triäthylamin in Dimethylacet amid mit hohen Ausbeuten zu Desacetoxycephalosporinen der fol genden allgemeinen Formel

umgewandelt werden können [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, J. Org. Chem., 38 (1973) 2994]. Die Desacetoxy cephalosprinester werden durch Abspalten der Esterfunktion in aktive Antibiotika umgewandelt. Die Entesterung kann, in Ab hänglichkeit von der Art der Schutzgruppe, mit irgendeiner der bekannten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden, beispiels weise (1) durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressig säure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure; (2) durch Be handeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essig säure oder Chlorwasserstoffsäure; oder (3) durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Ver bindung davon, die in Suspension oder auf einem Trägermaterial, wie Bariumsulfat, Kohlenstoff oder Aluminium, eingesetzt werden.

Alternativ können die Exomethylencephame zur Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika der folgenden allgemeinen Formel

verwendet werden, in der Y beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencepham-Verbindungen sind bereits in der chemischen Literatur beschrieben worden [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, Journal of the American Chenmical Society, 96 (1974) 4986].

Im allgemeinen setzt man die Exomethylencepham-Verbindungen durch Ozonolyse bei niedriger Temperatur in die 3-Hydroxy cepheme um, die ihrerseits mit Diazomethan in Methylenchlo rid/Äther-Mischungen bei Raumtemperatur zu den 3-Methoxycephem- Derivaten umgesetzt werden. Die 3-Halogencepheme erhält man aus den 3-Hydroxycephem-estern durch Behandlung mit einem Halo genierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in Dimethylformamid. Die entsprechenden Cephemsäuren besitzen eine potente antibakterielle Wirkung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbei spielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurde mit Hilfe eines Spektrometers (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Refenrenzstandard ermittelt. Die chemi schen Verschiebungen sind δ-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde angegeben.

Beispiel 1 Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid (7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester-1-oxid) A. Zinn(IV)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mMol) Methyl-6-phthal imidopenicillanat-sulfoxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlorsuccin imid in 1 l trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriert es, wäscht es mit Wasser (1× 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spek trum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinyl chlorid hin.

NMR-Spektrum (CDCl₃)δ
1,97 (breit s, 3) 3,86 (s, 3), 5,06 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J=2 Hz) 5,77 (d, 1, J=4 Hz), 5,9 (d, 1, J=4 Hz) und 7,83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 1 l trockenem Methylenchlorid gelöst und anschließend mit 6 ml (50 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 Minuten gerührt, mit 2×200 ml 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesium sulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3 : 2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung als Lösungs mittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan- Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202°C).

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,62 und 4,12 (ABq, 2, J=14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J= 4,5 Hz) und 7,84 (m, 4)
Massen-Spektrum, m/e
374, 358, 346, 298, 287, 239, 220

IR-Spektrum (KBr)
1780, 1745 und 1390 cm^-1

Analyse: C₁₇H₁₄N₂O₆S (374,37)
Berechnet:
C 54,54; H 3,77; N 7,48; O 25,64; S 8,59%.
Gefunden:
C 54,41; H 4,06; N 7,26; O 25,59; S 8,41%.

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulf oxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylenchlorid/ Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird.

NMR-Spektrum (CdCl₃) δ
3,63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (breit s, 1), 5,64 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,77 (s, 1) und 7,84 (m, 4)

Massen-Spektrum, m/e
374, 358, 346, 298, 287, 200

IR-Spektrum (KBr)
1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 und 715 Cm^-1

Analyse: C₁₇H₁₄N₂O₆S
Berechnet:
C 54,54; H 3,77; N 7,48%.
Gefunden:
C 54,33; H 3,76; N 7,36%.

B. Titantetrachlorid

Man erhitzt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Titantetrachlorid in 30 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1n-Chlorwasserstoff säure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,34 g Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

C. Aluminiumchlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2- chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,13 g Aluminiumchlorid in 30 ml trockenem 1,2-Dichlor äthan zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird dann auf Raum temperatur abgekühlt, mit 1n-Chlorwasserstoffsäure und Salz lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,35 g 3-Methylen cepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

D. Zinkbromid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2- chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,27 g Zinkbromid in 30 ml trockenem Methylenchlorid wäh rend 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1n-Chlorwasserstoffsäure gewa schen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man eine Mischung aus R- und S- 3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

E. Animonpentachlorid

Man rührt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Antimonpentachlorid während 60 Minuten bei Raumtem peratur. Die Reaktionsmischung wird mit 1n-Chlorwasserstoff säurelösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt das gewünschte 3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. Das NMR-Spektrum der als Produkt anfallenden Sulfoxid-Mischung ist schlecht. Zur Bestätigung der Anwesen heit des Cepham-sulfoxids wird das Reaktionsprodukt in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,09 ml Phosphortrichlorid umgesetzt. Nachdem man die Mischung während 30 Minuten bei 0°C gerührt hat, gießt man sie über eine Mischung aus zer stoßenem Eis und Wasser. Der dabei gebildete gelbe Nieder schlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das NMR- Spektrum des Produkts (0,15 g) zeigt, daß es aus Methyl-7- phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat besteht:

NMR-Spektrum (CdCl₃) δ
3,47, 3,98 (ABq, 2, J=17 Hz, C₂-H), 3,87 (s, 3, C₄-H), 5,20 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,80 (d, 1, J=4,5 Hz) und 7,83 (m, 4)

F. Quecksilber-(II)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2- chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,14 g Quecksilber-(II)-chlorid in 10 ml trockenem 1,2-Di chloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Die Mi schung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer 1n-Chlor wasserstoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,14 g des 3-Methylencepham-sulfoxids in Form einer Mischung aus den R- und S-Isomeren erhält.

G. Eisen-(III)-chlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man an Stelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,08 g Eisen-(III)-chlorid als Katalysator einsetzt. Die ver gleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt die Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencepham-sulfoxid.

H. Zirkoniumtetrachlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man an Stelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,12 g Zirkontetrachlorid als Katalysator einsetzt. Die ver gleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt eine glatte Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencepham sulfoxid. Das NMR-Spektrum des Produkts ist identisch mit dem des nach der Methode A erhaltenen Produkts.

I. Polyphosphorsäure

Man rührt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthal imido-1-azetidinyl)-3-butenoat (0,20 g) während etwa 20 Minuten in etwa 27 g Polyphosphorsäure. Dann gibt man zu der Re aktionsmischung Eiswasser und Äthylacetat (25 ml). Die orga nische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,05 g Methyl-7-phthalimido-3-methylen cepham-4-carboxylat-1-oxid in Form eines weißen Schaums erhält.

J. Schwefelsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-butenoat und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,09 g eines farblosen Schaums erhält, dessen NMR-Spektrum zeigt, daß er überwiegend aus dem gewünschten 3-Methylencepham-sulfoxid besteht.

K. Methansulfonsäure

Man wendet die oben angegebene Verfahrensweise I mit dem Un terschied an, daß man an Stelle der Schwefelsäure 0,03 ml Me thansulfonsäure als Katalysator einsetzt. Das NMR-spektrosko pisch identifizierte Produkt ist das gewünschte 3-Methylen cepham-sulfoxid.

L. Trifluoressigsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,29 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat in 10 ml Trifluoressigsäure während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft die Reaktionsmischung dann im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst, wonach man die erhaltene Lösung nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonat lösung (3×), Wasser und Salzlösung wäscht, über Magnesium sulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft, wobei man Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid er hält.

M. Silber-p-toluolsulfonat

Zu einer Lösung von 1,0 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat in 75 ml trockenem Toluol gibt man 0,80 g Silber-p-toluolsulfonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und filtert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man den in dieser Weise erhaltenen Rück stand in 50 ml Äthylacetat löst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch NMR-Spektro skopie als Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat- 1-oxid identifiziert.

Beispiel 2 Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham-4-carb oxylat

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g (10 mMol) Methyl-6β- Phthalimido-penicillanat-sulfoxid, 5 ml Deuteriumoxid und 500 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann trennt man die Schichten und trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat. Durch Ein dampfen im Vakuum erhält man 3,59 g eines weißen amorphen Schaums. Das NMR-Spektrum zeigt lediglich die Einführung des Deuteriums (H²) in die 2α-Methylgruppe, während der Rest-Was serstoff (H¹) in dieser Gruppe weniger als 29% beträgt (durch Integration ermittelt). Die Massen-spektroskopische Analyse ergibt die folgende Deuterium-Verteilung in der 2α-Methylgruppe: d₀ 5,8%, d₁ 20,5%, d₂ 41,3%, d₃ 32,4%±2%.

Die Umkristallisation aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151°C.

Massen-Spektrum, m/e
379, 378, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300, 299

IR-Spektrum (KBr)
1800, 1775 und 1725 cm^-1

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
1,83 (s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1), 4,85 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J=4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

Analyse: C₁₇H₁₆N₂O₆S (376, 378)
Berechnet:
C 54,25; H 4,28; N 7,44; O 25,50; S 8,52%.
Gefunden:
C 54,05; H 4,28; N 7,26; O 25,61; S 8,53%.

Man erhitzt eine Lösung von 0,57 g (1,5 mMol) des Methyl-2β- methyl-2α-trideuteriomethyl-6β-phthalimido-penicillanat-1- oxid und 0,20 g (1,5 mMol) N-Chlorsuccinimid während 30 Mi nuten in 25 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab, wäscht mit Wasser (1×50 ml) und Salzlösung (1×50 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, wobei man 0,69 g einer Mischung aus den R- und S-Sulfinylchloriden in Form eines hellgelben amorphen Schaums erhält. diese Mischung wird dann in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 0,20 ml (1,7 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 50 Minuten gerührt, dann mit 1n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,57 g einer Mischung der R- und S-Sulfoxide in Form eines gelben Schaums erhält. Das in dieser Weise bereitete Material wird in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst, in einem Eisbad ge kühlt und mit 0,14 ml (1,6 mMol) Phosphortrichlorid versetzt. Nach 35 Minuten gießt man die rohe Mischung aus Wasser und zerstoßenem Eis und rührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute=0,38 g. Das NMR-Spektrum zeigt nur ein sehr kleines Signal für die C₂- Stellung (<10% der Theorie auf Grund der NMR-Integration), während das Signal für die Exomethylen-C′₃-Stellung normal ist, was auf ein selektives Einarbeiten des Deuteriums in die C₂-Stellung hinweist. Die Massen-spektroskopische Analyse er gibt die folgende Deuterium(H²)-Verteilung in der C₂-Stellung: d₀ 2,2%, d₁ 25,5%, d₂ 72,3%±2%.

Die Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan- Mischung ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201°C (Zers.).

Massen-Spektrum, m/e
360, 273, 174

IR-Spektrum (KBr)
1770, 1740 und 1710 cm^-1

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,80 (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,67 (d,1, J=4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

Analyse: C₁₇H₁₄N₂O₅S (358, 372)
Berechnet:
C 56,98; H 3,94; N 7,82; O 22,32; S 8,95%.
Gefunden:
C 56,96; H 3,85; N 7,94%.

Beispiel 3 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carb oxylat-1-oxid A. Zinn-(IV)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) 4′-Nitrobenzyl- 6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vor handene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlor succinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß und kühlt sie dann auf ca. 50°C ab. zu der gebildeten Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 1,8 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Dann rührt man die Mischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt sie mit 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und gewaschen (1n-HCl, wäßriges NaHCO₃, Salz lösung) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man ein Produkt, das aus Äthyl acetat auskristallisiert und 2,16 g (36%) der Titelverbindung ergibt. Durch Umkristallisation einer Probe aus einer Äylacetat- Aceton-Mischung erhält man große Prismen mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,5 und 3,75 (ABq, 2, J=14 Hz), 4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,94 und 6,1 (q, 1, J=4,5 Hz und 8,0 Hz), 6,9 bis 8,3 (m, 9)

Analyse: C₂₃H₂₁N₃O₈S (499,5)
Berechnet:
C 55,31; H 4,24; N 8,41; O 25,62; S 6,42%.
Gefunden:
C 55,06; H 4,14; N 8,30; O 25,62; S 6,26%.

B. Zinkchlorid

Man bereitet 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo- 3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat durch Erhitzen einer Lösung von 1 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-peni cillanat-sulfoxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml 1,1,2- Trichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 0,27 g Zinkchlorid zu der Reaktionsmischung, erhitzt diese während weiterer 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß und wäscht die Mischung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 2× mit 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung, trocknet sie über Magne siumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR- Spektrum des Produkts zeigt, daß es aus dem gewünschten 4′-Ni trobenzyl-7-phenoxyacetamide-3-methylencepham-4-carboxylat-1- oxid besteht.

C. Silber-p-toluolsulfonat

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacet amido-penicillanat-1-oxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 10 ml trockenem Toluol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 0,61 g Silber-p-toluolsulfonat zu der heißen Lösung und rührt die Mischung während 45 Minuten (währenddem sie auf Raumtemperatur abkühlt). Dann filtriert man die Reaktionsmi schung, wäscht sie mit Wasser (2×) und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 0,43 g 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me thylencepham-4-carboxylat-1-oxid (zusammen mit geringen Ver unreinigungen) in Form eines gelben Schaums erhält.

Beispiel 4 4′-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat- 1-oxid

Zu einer Lösung von 23,1 g 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat in 400 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 6,1 ml was serfreies Zinn-(IV)-chlorid. Mit dem Ablauf der Reaktion ist eine zunehmende Menge eines Niederschlags festzustellen. Nach 45 Minuten wäscht man die Reaktionsmischung mit 1n-Schwefel säurelösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 16,72 g (78%) der Titelver bindung erhält. Die R- und S-Sulfoxid-Isomeren werden durch fraktionierte Umkristallisation aus Aceton und Dichlormethan getrennt.

Das in Form von farblosen Prismen, die bei 155°C erweichen und bei 213°C vollständig schmelzen, anfallende R-Sulfoxid besitzt die folgenden Analysenwerte:

IR-Spektrum (CHCl₃)
1790, 1780, 1738 und 1723 cm^-1

Massen-Spektrum, m/e
495, 479, 367, 343

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,58 und 4,10 (ABq, 2, J=13 Hz), 4,87 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,33 (s), 5,57 (m, 2), 5,95 (d, 1, J=4,5 Hz), 7,4 bis 8,4 (m, 8, ArH)

Analyse: C₂₃H₁₇N₃O₈S (496,4)
Berechnet:
C 55,76; H 3,46; N 8,48; O 25,83; S 6,47%.
Gefunden:
C 55,50; H 3,45; N 8,65; O 25,17; S 6,32%.

Das S-Sulfoxid wird in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C isoliert:

IR-Spektrum (Aufschlämmung)
1780, 1775, 1741 und 1728 cm^-1

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,5 und 3,7 (ABq, 2, J=15 Hz), 4,9 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,34 (s, 2), 5,46 (m, 2), 5,6 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,8 (s, 1), 7,4 bis 8,4 (m, 8)

Analyse: C₂₃H₁₇N₃O₈S Berechnet:
C 55,76; H 3,46; N 8,48; O 25,83; S 6,47%.
Gefunden:
C 55,58; H 3,62; N 8,25; O 25,19; S 6,18%.

Beispiel 5 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham- 4-carboxylat-1-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1,0 g 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7- phenylacetamido-penicillanat-1-oxid, 0,5 g Chlorsuccinimid und 80 ml trockenem Toluol während 90 Minuten zum Sieden am Rück fluß, kühlt dann ab und wäscht (Wasser und Salzlösung). Zu der erhaltenen Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 0,28 ml was serfreies Zinn-(IV)-chlorid. Die erhaltene Mischung wird wäh rend 90 Minuten gerührt, wonach man nach dem Waschen (Wasser und Salzlösung) das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne ein dampft. Das Produkt wird aus einer Äthylacetat/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,5 und 3,81 (ABq, 2, J=14 Hz), 3,63 (s, 2) 4,8 (m, 2), 4,9 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,37 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,82 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1, J=4,5 Hz und 10,0 Hz), 7,0 (d, NH, J= 10 Hz), 7,33 (s, 5)

Beispiel 6 Methyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin- 1-yl)-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,896 g N-Nitrosohetacillin sulfoxid-methylester und 0,536 g N-Chlorsuccinimid in 55 ml trockenem Benzol unter Stickstoff während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des in dieser Weise erhaltenen Rückstandes steht im Einklang mit der Struktur des ge wünschten und als Zwischenprodukt anfallenden Sulfinylchlorids. Der Rest der Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und dann mit 0,33 ml Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Es bildet sich augenblicklich ein hellorange gefärbter Nieder schlag. Nach dem Rühren der Mischung während 2 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 5,5 ml Dimethylacetamid und 55 ml Äthylacetat zu. Die gebildete Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,3 g eines gelben Öls erhält. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und auf vier Platten für die präparative Dünnschichtchromato graphie aufgebracht. Die Platten werden mit einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Es lassen sich zwei pri märe Banden feststellen, von denen die mit dem geringeren R_f-Wert die Titelverbindung darstellt. Das 3-Methylencepham sulfoxid (eine Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden) wird durch Extrahieren der indentifizierten Bande mit Acetonitril isoliert.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
2,07 (s, 6, gem-Dimethylgruppen), 3,73 (s, 3, COOCH₃), 4,7 bis 5,6 (m) und 7,3 (s, ArH)

Beispiel 7 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1- azetidinyl)-3-butenoat

Man erhitzt eine Lösung von 49 ,7 g (0,1 Mol) 4′-Nitrobenzyl- 6-phthalimido-penicillanat-1-oxid und 13,4 g (0,1 Mol) N-Chlor succinimid in 1,5 l 1,2-Dichloräthan während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Anch dem Abkühlen wäscht man die Reakti onsmischung mit Wasser und Salzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhält 52,0 g des Azetidinon-sulfinylchlo rid-Produkts.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J=Hz), 5,91 (d, 1, J=Hz), 7,83 (m, 8) (ArH)

Das Sulfinylchlorid wird durch Aufschlämmen einer Ethyl acetatlösung davon mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur während 2 Stunden in die Sulfinsäure umgewandelt. Durch Ansäuern der wäßrigen Schicht mit Chlorwasser stoffsäure in Gegenwart von Äthylacetat erhält man nach dem Abtrennen, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der organischen Schicht im Vakuum die gewünschte Sulfinsäure in Form eines farblosen Schaums.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
1,92 (s, 3), 4,88 (s, 1, J=4,5 Hz), 5,00 (s, 2), 5,18 (breit, s, 1), 5,38 (s, 2), 5,67 (d, 1, J=4,5 Hz) und 7,5 bis 8,3 (m, ArH)

Beispiel 8 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham- 4-carboxylat-1-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 4,82 g (10 mMol) 2′,2′,2′-Tri chloräthyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid, 150 ml trockenem Toluol und 2,0 g (11 mMol) N-Chlorphthalimid wäh rend 60 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß. Man dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung ein. Das NMR-Spektrum des dabei erhaltenen Rück stands zeigt die vollständige Umwandlung zu dem gewünschten Sulfinylchlorid.

Man kühlt die Lösung des Sulfinylchlorids in Toluol auf ca. 40°C ab und gibt 1,4 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Man rührt die Mischung während 60 Minuten, wäscht sie dann nacheinander mit 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung, wäßriger Natriumbicarbonat lösung und Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 30 ml Chloroform zu dem Rückstand und filtriert das unlösliche Phthalimid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man das gelbe amorphe Produkt im Vakuum trocknet. Ausbeute: 3,4 g (70%) der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
3,56 und 3,80 (ABq, 2, J=14 Hz), 4,48 (s, 2), 4,75 (m, 2, CH₂CCl₃), 4,89 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,33 (s, 1), 5,48 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1, J=4,5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5, ArH) und 8,1 (d, NH, J=10 Hz)

Beispiel 9 Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)- 3-butenoat

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g Methyl-6-phthalimido- penicillanat-sulfoxid und 1,4 g N-Chlorsuccinimid in 250 ml trockenem (CaCl₂) Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abge kühlt, filtriert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthal imido-1-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines weißen Schaums (vergl. Beispiel 1A).

Zu einer Lösung von 0,20 g des Sulfinylchlorids in 25 ml Chloro form gibt man 2 Tropfen Wasser. Die Mischung wird während 30 Mi nuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt, abgekült und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
1,93 (s, 3, -CH₃), 3,80 (s, 3, -COOCH₃) 4,88 bis 5,15 (m, 4, C₃-H, =CH₂, β-Lactam-H),5,70 (d, 1, J=5,0 Hz, β-Lactam-H), 7,80 (m, 4, ArH)

Das Sulfinylchlorid wird auch durch Stehenlassen bei Raumtemperatur an der Luft während 2 Tagen in die Titel-Sulfinsäure- Verbindung umgewandelt.

Beispiel 10 Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid (aus der Azetidinonsulfinsäure) A. Phosphorpentoxid

Man rührt eine Lösung von 0,10 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino- 4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat und 0,04 g Phos phorpentoxid in 20 ml 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Dünnschichtchromatogramm der Reaktions mischung zeigt nur Spurenmengen des Methylencepham-sulfoxids. Die Mischung wird dann während 30 Minuten zum Sieden am Rück fluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 50 ml Salzlösung vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 0,04 g der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.

B. Schwefelsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (J) angegebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man an Stelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1- azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. In dieser Weise erhält man 0,03 g der Titelverbindung.

C. Polyphosphorsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (I) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man an Stelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1- azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. Bei der Reaktion erhält man 0,10 g der Titelverbindung.

D. Trifluoressigsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (L) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man 0,20 g Methyl-3-methyl-2- (2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat an Stelle des entsprechenden Suflinylchlorids als Ausgangsma terial einsetzt. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, daß die Titelverbindung als Hauptbestandteil enthalten ist.

Beispiel 11 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(N-phen oxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino)-1-azetidinyl]- 3-butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mMol) 3′-Nitro benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat, 16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorfomiat, 18 ml N,O-(Bis-trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenläßt. Dann erhitzt man während weiterer 6 Stunden, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem großen Überschuß Heptan. Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthylacetat-Elutionsgradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4′-Nitrobenzyl-6- (N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino)-2,2- dimethylpenam-3-carboxylat als Produkt.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ
1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J=12 Hz), 4,99 (d, 1, J=12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2, J=9 Hz) und 8,22 (d, 2, J= 9 Hz)

B. Sulfoxid-Herstellung

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf -70°C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man beläßt die Mischung während etwa 35 Minuten bei -70°C, wonach man sie auf Raum temperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent fernt, und man erhält 2,76 g 4′-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl- N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino] -2,2-dimethyl penam-3-carboxylat-1-oxid.

NMR-Spektrum (CDCl₃ δ
1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J=5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J=5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J=9 Hz) und 8,20 (d, 2, J= 9 Hz)

C. Sulfinylchlorid-Herstellung

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit der Titelverbindung hin.

NMR-Spektrum (CDCl₃ δ
1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J=5 Hz), 5,95 (d, 1, J=5 Hz), 6,10 (d, 1, J=5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J=9 Hz) und 8,23 (d, 2, J=9 Hz)

D. Umwandlung in 4′-Nitrobenzyl-7-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2- trichloräthoxycarbonyl)-amino]-3-methylencepham-4-carb oxylat-1-oxid

Zu der nach der Verfahrensweise C erhaltenen, auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 390 mg (1,5 mMol) Zinn-(IV)-chlorid. Man beläßt die Mischung während 75 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 5 ml Methanol zu. Man ver setzt mit weiterem Benzol, wäscht die erhaltene Mischung drei mal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natri umsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (15% Wasser) unter Anwendung eines Benzol/Äthylacetat-Gradienten chromatographiert, wobei man 246 mg des Exomethylencepham-sulfoxids erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃ δ
3,42 (d, 1, J=13 Hz), 3,98 (d, 1, J=13 Hz), 4,64 (d, 1, J=5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1), 5,47 (s, 1), 6,04 (d, 1, J=5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,55 (d, 2, J=9 Hz) und 8,23 (d, 2, J=9 Hz)

Beispiel 12 4′-Bromphenacyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carb oxylat-1-oxid

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 5,6 g (10 mMol) 4′-Brom phenacyl-6-pheoxyacetamido-2,2-dimethylphenam-3-carboxylat-1- oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Die Mischung wird zum Sieden am Rückfluß erhitzt und mit 1,5 g (11 mMol) n-Chlor succinimid versetzt die erhaltene Mischung wird während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid ver setzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 2 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus Äthyl acetat und Wasser gegossen Die oganische Schicht wird abge trennt und nacheinander mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelö sung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen.

Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen bis zur praktisch vollständigen Trockne im Vakuum kristallisieren 1,75 g (31%) der Titelverbindung aus, die dann gewonnen wird. Die NMR-Analyse des Produkts steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindungen.

Analyse: C₂₄H₂₁N₂O₇SBr
Berechnet:
C 51,35; H 3,77; N 4,99; Br 14,23%.
Gefunden:
C 51,03; H 3,91; N 5,10; Br 14,46%.

Beispiel 13 7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-1-oxid

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 4,95 g (10 mMol) 4′-Meth oxybenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluß und gibt 1,5 g (11 mMol) N-Chlorsuccinimid zu. Anschließend wird die Mischung während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wonach man sie in einem Eisbad abkühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Dann wird die Mischung während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach man sie in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gießt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach man den Extrakt mit Äthylacetat aufschlämmt und auf einen pH-Wert von 2,5 ansäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem sehr kleinen Volumen eingeengt, aus dem 1,3 g (35%) der Titelverbindung in Form von Kristallen gewonnen werden. Die Analyse des Produkts über das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

Analyse: C₁₆H₁₆N₂O₆S
Berechnet:
C 52,74; H 4,43; N 7,69%.
Gefunden:
C 52,99; H 4,64; N 7,51%.

Beispiel 14 Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxy acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6- phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeotropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluß. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃)δ
1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J=4 Hz), 6,24 (q, 1, J=4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J=8 Hz)

B. Umwandlung in das Exomethylensulfoxid

Im Einklang mit der oben beschriebenen Verfahrensweise des Beispiels 13 cyclisiert man das Azetidinon-sulfinylchlorid der Stufe A mit Zinn-(IV)-chlorid zu 7-Phenoxyacetamido-3- methylencepham-4-carbonsäure-1-oxid.

Beispiel 15 2′,2′,2′-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- (4-nitrobenzyloxycarbamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 300 ml 1,1,2-Trichloräthan und 10,26 g 2′,2′,2′-Trichloräthyl-6-(4-nitrobenzyloxycarb amido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid. Man erhitzt die Mischung unter Abtrennung von etwa 75 ml des Lösungsmittels, um das Trocknen des Reaktionsmediums am Rückfluß zu fördern. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Propylenoxid und anschließend mit 4 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Die Temperatur der Mischung wird auf 102°C gesteigert, wonach man die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung:

NMR-Spektrum (CDCl₃)δ
1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J=4 Hz), 7,55 (d, 2, J=8 Hz) und 8,24 (d, 2, J=8 Hz)

B. Umwandlung in 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzyloxy carbamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid

Man dampft eine Menge, die etwa einem Drittel der unter A erhaltenen Reaktionsmischung entspricht, ein und löst den Rückstand in 100 ml getrocknetem Methylenchlorid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung 5 ml Zinn-(IV)-chlorid und behandelt die Mischung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise unter Bildung von 700 mg des 3-Methylencephamsulfoxids.

NMR-Spektrum (CDCl₃)w
3,60, 3,88 (ABq, 2, J=15 Hz), 4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,23 (s, 2), 5,40 (s, 1), 5,56 (s, 1), 5,83 (s, 1), 6,37 (d, 1, J=10 Hz), 7,46 (d, 2, J=9 Hz) und 8,20 (d, 2, J=9 Hz)

Beispiel 16 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mMol) 4′-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden am Rückfluß erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃)δ
1,86 (bs, 3), 2,04, 2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J=4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH)

B. Umwandlung in 4′-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham- 4-carboxylat-1-oxid

Man kühlt die unter A erhaltene Reaktionsmischung in einem Eisbad und gibt 1 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Man beläßt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie im Vakuum zur Trockne eindampft. Der gebildete Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach man die Äthylacetat-Mischung einmal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid und zweimal mit wäßrigem Natriumchlorid wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst, wobei sich nach dem Stehenlassen über Nacht Kristalle des 3-Methylencepham-sulfoxids bilden, die dann gewonnen werden.

NMR-Spektrum (CDCl₃)δ< 20747 00070 552 001000280000000200012000285912063600040 0002002556045 00004 20628/ITA< 1,92 (s, 3), 3,80 (bs, 2), 5,00 (d, 1, J=4 Hz), 5,32 (s, 2), 5,45 bis 5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J=8 Hz), 7,86 (d, 1, J=9 Hz) und 8,20 (d, 2, J=8 Hz) Beispiel 17 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carb oxylat-1-oxid (Komplex-Isolierung) Man erhitzt 750 ml Toluol während 15 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß. Zu dem getrockneten Toluol gibt man 35 ml Propylenoxid, 25 g 4′-Nitrobenzyl- 6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 7,37 g N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 100°C zum Sieden am Rückfluß, wonach man 120 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem Abkühlen setzt man 7,3 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Durch Abfiltrieren der Reaktionsmischung erhält man 17,1 g eines orange gefärbten Komplexes, den man in Äthylacetat löst und mit wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung wäscht. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 6,9 g der Titelverbindung. Beispiel 18 Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1- azetidinyl)-3-butenoat A. Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimido-penicillanat-1-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titelverbindung erhält. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCH₃), 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, β-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst das in der obigen Weise gebildete Azetidinonsulfinylbromid in 20 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung mit 0,6 ml Zinn-(IV)-chlorid. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 1,15 g Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid (in Form einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxid-Isomeren) erhält. Das überwiegende Isomere besitzt das folgende NMR-Spektrum: NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 3,64, 4,20 (ABq, 2, J=13,0 Hz), C₂-H), 3,84 (s, 3, COOCH₃), 4,90 (d, 1, J=4,0 Hz, β-Lactam-H), 5,3 bis 5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1, J=4,0 Hz, β-Lacta-H) und 7,84 (bs, 4 ArH) Beispiel 19 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Zu einer Lösung von 10 g 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2- chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat in 450 ml Toluol gibt man 1,9 ml Isopropylmercaptan und 3,5 ml Propylenoxid. Man läßt die Mischung mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein, wobei man ein Öl erhält, das man über eine mit Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten chromatographiert. Man isoliert insgesamt 6,62 g der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,40 (d, 6, J=6,0 Hz, SCH(CH₃)₂), 2,01 (s, 3), 3,55 (m, 1, SCH(CH₃)₂), 4,60 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,1 bis 5,4 (n, 3), 5,33 (s, 2, Ester-CH₂), 6,20 (dd, 1, J=4,5 und 10,0 Hz, b-Lactam-H), 6,9 bis 8,3 (m, 9, ArH) und 8,6 (d, 2, J=10,0 Hz, NH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 682 mg der Titelverbindung in 3,4 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten gießt man die Lösung in einen Scheidetrichter, der Äthylacetat und eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung (2×) und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat aus. Man isoliert insgesamt 60 mg 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxy acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Beispiel 20 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert.-butylthiosulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Man wendet die in Beispiel 19 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle von Isopropylmercaptan 2,4 ml tert.-Butylmercaptan einsetzt. Nach dem Chromatographieren isoliert man 4,69 g der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDCl₃)w 1,43 (s, 9, tert.-Butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,0 bis 5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J=4,0 und 11,0 Hz, β-Lactam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 8,64 (d, 1, J=11,0 Hz, NH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 700 mg der Titelverbindung in 3,5 ml Methansulfonsäure. Nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise isoliert man 190 mg 4′-Nitro benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Beispiel 21 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-phen oxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Zu einer Lösung von 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid erhalten hat, in 400 ml Toluol gibt man 25 ml trockenes Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht sie dann nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser und Salzlösung (2×). Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 10 g der unreinen Titelverbindung, die man durch Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel unter Verwendung eines Toluol/Äthyl-Gradienten reinigt. Das Produkt wird in Form einer Mischung aus den Isomeren (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende: NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH₃), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,8 bis 5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, Ester-CH₂), 5,76 (dd, 1, J=5,0 und 9,0 Hz, β-Lactam-H) und 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 590 mg der Titelverbindung in 2,0 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und ergibt 0,13 g (40%) 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-me thylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Beispiel 22 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-menthyloxysulfinyl-4-oxo-3-phen oxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Man wendet die in Beispiel 21 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle von Methanol 3,12 g (20 mMol) Menthol einsetzt. Der als Produkt anfallende Sulfinatester wird durch Chromatographie über eine mit Säure gewaschenem Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten isoliert. Das Produkt wird in Form einer Isomeren-Mischung (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende: NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 0,6 bis 2,4 (m, 18, Menthyl-H), 1,86 (s, 3), 3,98 (bs, 1), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,72 (d, 1, J=5,0 Hz, b-Lactam-H), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, Ester-CH₂), 5,72 (dd, 1, J=5,0 und 9,0 Hz, β-Lactam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 7,85 (d, 1, J=9,0 Hz, -NH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 906 mg der Titelverbindung in 4,6 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur arbeitet man die Reaktionsmischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise auf. Die Umwandlung in das 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-ox-id wird durch die vergleichende Dünnschichtchromatographie und durch das NMR-Spektrum bestätigt. Beispiel 23 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phen oxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Zu einer Lösung von 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in 400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2×) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält. NMR-Spektrum (CDCl₃)w 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,34 (s, 2, Ester-CH₂), 5,0 bis 5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J=4,5 und 10,0 Hz, β-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 2,07 g der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten gießt man die Lösung langsam in eine kalte Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser (2×) und Salzlösung (2×) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des unreinen Produkts in Äthylacetat kristallisieren 373 mg (21%) 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-ox-id aus. Beispiel 24 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dicarboäthoxyhydrazo sulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat A. Man erhitzt eine Lösung von 10 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxy acetamido-penicillanat-1-oxid in 300 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß und trocknet sie dadurch. Nachdem etwa 50 ml des Lösungsmittels abdestilliert sind, kühlt man die Mischung ab und gibt 6 ml Diäthylazodicarboxylat zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, um überschüssiges Diäthylazodicarboxylat zu entfernen. Beim weiteren Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines unreinen gelben Harzes, das vor der Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid nicht weiter gereinigt wurde. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,40 (t, 3, J=7 Hz, CH₂CH₃), 1,95 (bs, 3), 3,8 bis 4,7 (m, 6), 5,0 bis 5,6 (m, 5) und 6,7 bis 8,4 (m, 9, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 1 g des unter A erhaltenen Produktes in 20 ml Methansulfonsäure. Dann rührt man die Mischung bei Raumtemperatur während 20 Minuten und gießt sie dann in eine wäßrige Natriumchloridlösung. Die wäßrige Lösung wird dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, wonach man den Äthylacetat-Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von mit Kieselgel beschichteten Platten gereinigt, die mit einer Mischung aus 90% Äthylacetat und 10% Benzol eluiert werden. Man isoliert insgesamt 160 mg 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido- 3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Beispiel 25 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-N,N′-dicarbo-tert.-butoxyhydrazo sulfinyl)-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat A. Nach der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 820 mg 4′-Nitrobenzyl-6-acetamido-penicillanat-1-oxid mit 465 mg Di-tert.-butylazodicarboxylat zur Bildung der Titelverbindung um. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,50 (s, 18, tert.-Butyl), 1,90 (bs, 3), 5,40 (s, 2, Ester-CH₂), 5,0 bis 6,0 (m, 5) und 7,6 bis 8,4 (m, 4, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst die unter A gebildete Titelverbindung in 15 ml Methansulfonsäure und gießt die Lösung nach 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, wonach man den organischen Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstands ergibt 90 mg (12%) 4′-Ni trobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 3,66 (bs, 2, C₂-H), 4,90 (d, 1, J=4,0 Hz, C₆-H), 5,26 (s, 3, C₄-H + Ester-CH₂), 5,45, 5,74 (2s, 2, =CH₂), 5,92 (dd, 1, J=4,0 und 8,0 Hz, C₇-H), 6,97 (d, 1, J=8,0 Hz, -NH) und 7,4 bis 8,4 (m, 4, Arh) Beispiel 26 2′,2′,2′-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylen cepham-4-carboxylat-sulfoxid Man erhitzt eine Lösung von 1 g 2′,2′,2′-Trichloräthyl-6- (2-thienylacetamido)-penicillanat-1-oxid und 525 mg Di-tert.-butyl-azodicarboxylat in 50 ml 1,1,2-Trichloräthan während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird in Methansulfonsäure gelöst, worauf man die saure Lösung nach 15 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gießt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf der organische Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, wobei man 72 mg (7%) der Titelverbindung erhält. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 2,87 (bs, 2, C₂-H), 3,75 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,80 (s, 2, Ester-CH₂), 5,28 (d, 1, J=4,0 Hz, C₆-H), 5,46, 5,77 (2s, 2, =CH₂), 5,90 (dd, 1, J=4,0 und 8,0 Hz, C₇-H) und 6,8 bis 7,3 (m, ArH) Beispiel 27 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N′-dibenzoylhydrazosulfinyl)- 4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat A. Nach der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 10 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid mit 7,8 g Dibenzoyldiimid in trockenem 1,1,2-Trichloräthan um. B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 1 g des in der Stufe A gewonnenen ungereinigten Produkts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 20 Minuten gießt man die Mischung in 300 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung, extrahiert die wäßrige Lösung mit 200 ml Äthylacetat und wäscht den organischen Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Durch präparative Dünnschichtchromatographie gewinnt man 90 mg (40%) 4′-Ni trobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Beispiel 28 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo- 3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Zu einer Lösung von 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul finyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat (das man aus 50 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in 1000 ml 1,1,2-Trichloräthan gewonnen hat) gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Acetylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500-ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52%) der Titelverbindung aus. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 4,65 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH₂) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Man löst 2 g des Titelprodukts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur gießt man die saure Lösung in einen Scheidetrichter, der 200 ml Äthylacetat, 250 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer minimalen Menge Äthylacetat, worauf nach dem Stehenlassen 879 mg (51%) 4′-Nitrobenzyl-7- phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid auskristallisieren. Beispiel 29 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4- oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid gewonnen hat, so daß man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält. NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,92 (bs, 3), 3,66 (s, 3, COOCH₃), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CH₂, β-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (n, 9, ArH) B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 28 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man 640 mg der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure unter Bildung von 240 mg (45%) 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-ox-id. Beispiel 31 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfinyl- oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Nach der in Beispiel 28 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 g Tosylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g 4′-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid gewonnen hat, zu der Titelverbindung um, die in Form eines nicht-kristallisierenden gelben Harzes anfällt. B. Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 28 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in 150 ml Methansulfonsäure unter Bildung von 7,0 g (23%) 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-ox-id. Beispiel 32 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat A. Zu einer Lösung von 5 g 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Natriumcyanat in 100 ml Wasser. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4′-Nitrobenzyl-6-phen oxyacetamido-penicillanat-sulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende: NMR-Spektrum (CDCl₃)δ 1,96 (s, 3), 4,88 (d, 1, J=4,5 Hz, β-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1, J=4,5 und 9,0 Hz, β-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J=9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH) Analyse: C₂₃H₂₄N₄O₈S Berechnet: C 53,48; H 4,68; N 10,85; O 24,78; S 6,21%. Gefunden: C 53,69; H 4,77; N 10,62; S 5,90%. B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 28 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in Methansulfonsäure zu 4′-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido- 3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-sulfoxiden der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Brønsted-Protonensäure oder einem mathematischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Brønsted-Säure löst, wobei in den obigen allgemeinen Formeln
R eine Carbonsäureschutzgruppe;
R′ eine Carbonsäureschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom;
R₁ (1) eine Phthalimidogruppe
(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel in der
R₃ (a) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) eine 4-Nitrobenzyloxygruppe oder
(c) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen FormelH₅C₆-(O)_m-CH₂-worin m 0 oder 1 darstellt;
bedeutet;
(3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂′ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygruppe darstellt;
(4) eine Imidazolindinylgruppe der Formel X (1) ein Chloratom oder ein Bromatom;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR₄, in der R₄ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;
(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder
(4) eine Gruppe der allgemeinen Formel in der

(a) R₆ ein Wasserstoffatom und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHR₈ darstellen, wobei R₈ eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet;
(b) R₆ eine Gruppe der Formeln -COOR₉ oder -COR₉ und R₇ eine Gruppe der Formeln -NHCOOR₉ oder -NHCOR₉ darstellen, in der R₉ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet;
oder
(c) R₆, R₇ und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Phthalimidogruppe darstellen,
wobei, wenn R₆ eine Gruppe der Formeln -CO₂R₉ oder -COR₉ und R₇ eine Gruppe der Formeln -NHCOOR₉ oder -NHCOR₉ darstellen, R₃ zusätzlich eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R′′′′CH₂- bedeutet, in der R′′′′ für eine 2-Thienylgruppe oder eine 3-Thienylgruppe steht,

mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn X ein Bromatom darstellt, R₁ lediglich für eine Phthalimidogruppe steht; wenn ein metathetischer Kationenbildner oder eine Lewis-Säure verwendet werden, X lediglich für ein Chloratom oder ein Bromatom steht; und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt ein 3- Methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid gebildet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinn(IV)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen(III)-chlorid, Galliumtrichlorid, Zirkontetrachlorid, Quecksilber(II)-chlorid oder Chromtrichlorid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittelmedium ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder ein halogeniertes aliphatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1,1 Äquivalente des Metallhalogenid-Katalysators vom Typ der Lewis-Säure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 115°C einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Zinn(IV)-bromid, Zinn(IV)-chlorid oder Antimonpentachlorid bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 40°C einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur unter Verwendung von Zinn(IV)-chlorid durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Eisen(III)-chlorid, Galliumtrichlorid, Zirkontetrachlorid, Quecksilber(II)-chlorid oder Chromtrichlorid bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 115°C durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Titantetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 100°C verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen metathetischen Kationenbildner (ein durch doppelte Umsetzung Kationen bildendes Mittel) einsetzt und bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80°C arbeitet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Katalysator vom Typ einer Brønsted-Protonensäure einsetzt und die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 115°C bewirkt.

12. Sulfinylazetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel II in der
R eine Carbonsäureschutzgruppe ist,
R₁ (1) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel in der
R₃ (a) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) eine 4-Nitrobenzyloxygruppe oder
(c) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen FormelH₅C₆-(O)_m-CH₂-worin m 0 oder 1 darstellt, oder
(2) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel in der m die oben angegebene Bedeutung besitzt und R′₂ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygruppe darstellt,
oder
(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel ist und
X (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR₄, in der R₄ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR₅, in der R₅ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, steht; oder
(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel in der

(a) R₆ ein Wasserstoffatom und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHR₈ darstellen, wobei R₈ eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder
(b) R₆, R₇ und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Phthalimidogruppe bedeuten.

13. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo- 3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl-3-butenoat.

14. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert.-butylthiosulfinyl-4- oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

15. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

16. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

17. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-menthyloxysulfinyl-4-oxo- 3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

18. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo- 3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

19. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfi nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

20. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfi nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

21. 4′-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.