CH626604A5 - Process for the preparation of sulphinylazetidinone compounds - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfinyl-azetidinon-Verbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Herstellung von 3-Methylcephamsulfoxiden verwendet werden, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Antibiotika darstellen.

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihres hohen Masses der antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschungsanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere /3-Lactam-Antibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden insbesondere hinsichtlich der Variation des C6-Acylamino-Substituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C7-Acylamino-Substituenten als auch des C3-Substituenten von Cephemverbindungen unternommen.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon (Journal of Organic Che-mistry, 38 [1973] 2994) als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy- und 3-Halogencephemen (Journal of the American Chemical Society, 96 [1974] 4986) berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencepham-Zwischenpro-dukte aus Cephalosporansäuren dadurch hergestellt, dass man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucle-ophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff, Thioben-zoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden C3-substituierten-Thiomethyl-cephem-Derivate entweder mit Ra-ney-Nickel in wässrigem Äthanol oder mit Zink in einer Amei-sensäure-Dimethylformamid-Mischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika hat die Suche nach Alternativ-Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfinyl-azetidinon-Verbindungen weisen die folgende Formel auf

0 II

ri

\

/x 1

\/\

ioor

(ii)

in welcher Formel

R eine Carbonsäureschutzgruppe;

Ri (1) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

15

30

35

in der R2 eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylgruppe darstellt; oder

(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel O

in der

R3CNH-

R3 (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppe;

(b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe;

(c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Substitu-enten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Tri-fluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

(d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R"-(0)ra-CH2-

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 40 0 oder 1 darstellt; oder

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R""CH—

I

W

in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

bedeutet;

so (3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0

:n-

r'2-c,

r"-(0) ch„c' 60 m 2 Ii

0

in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen 65 und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alk-oxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Ra

626 604

(4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

\

Y-&

/V

n*

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

X (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR4, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder

(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SRs, in der Rs für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogensulfinyl-azetidinon-Verbindung der allgemeinen Formel III

ri v

S

<r

(m)

in der Ri und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri0B umsetzt, in der R10 eine Gruppe der Formeln -OR4 oder -SRs, worin R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation bedeutet.

Bei der obigen Definition steht der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» für Methylgruppe, Äthylgruppen, n-Propylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck «Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen» um-fasst gewöhnlich Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclo-hexyl-, sek.-Butyl-, Heptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Decyl-, oder Menthyl-Gruppen. Der Ausdruck «Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht z.B. für Gruppen wie die Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe, die 2-Chlorpropylgruppe, die 2-Chlorcyclohexylgruppe oder die 2-Chlorbutylgruppe. Der Ausdruck «Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil» umfasst die Benzyl-gruppe, die 2-Phenyläthylgruppe, die 2-Phenylpropylgruppe, die 4-Chlorbenzylgruppe, die Naphthylmethylgruppe oder die 3-(2-Nitrophenyl)-propylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbo-nylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und die Isopropoxycarbonylgruppe. Vertreter von «Halogenmethylgruppen» sind die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogrup-pen, in denen R2 für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-Äthylmaleinimidogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimido-

gruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R2 eine 1,2-Cy-clohexenylen- oder 1,2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimidogruppe bzw. die Phthalimido-gruppe.

5 Wenn gemäss der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphe-nylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlor-10 phenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 3-Bromphenyl-gruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenyl-gruppe, eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluor-phenylgruppe; eine geschützte Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxyphenylgruppe, eine 3-BenzyIoxyphenylgruppe, 15 eine 4-tert.-ButoxyphenyIgruppe, eine 4-Tetrahydropyranyl-oxyphenylgruppe, eine 4-(4-Nitrobenzyloxy)-phenylgruppe, eine 2-Phenacyloxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenyl-gruppe oder eine 4-Trityloxyphenylgruppe; eine Nitrophenyl-gruppe, wie eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophe-20 nylgruppe; eine Cyanophenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cy-anophenylgruppe; eine mono- oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie eine 4-Methylphenylgruppe, eine 2,4-Dime-thylphenylgruppe, eine 2-Äthylphenylgruppe, eine 4-Isopro-pylphenylgruppe, eine 4-Äthylphenylgruppe oder eine 3-n-25 Propylphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenyl-gruppe, beispielsweise eine 2,6-Dimethoxyphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Äthoxyphenylgruppe, eine 4-Isopropoxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-methoxyphenylgruppe, bedeuten. Wei-30 terhin steht die Gruppe R" für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Methoxy-4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-nitrophe-35 nylgruppe, die 2-Methyl-4-chIorphenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phenylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen.

Der Ausdruck «geschützte Aminogruppe», wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogrup-40 pe, die z.B. mit einer der üblicherweise verwendeten Amino-blockierungsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbo-nylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Me-thylbenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-gruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-45 Carbomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäureme-thylester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry» (J.F.W McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls geeignet. 50 Der Ausdruck «geschützte Hydroxygruppe» steht vorzugsweise für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracet-oxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trime-55 thylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxy-gruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyra-nyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgruppen, einschliesslich die von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 3 beschriebenen, fallen ferner unter den 60 Ausdruck «geschützte Hydroxygruppen», wie es hierin verwendet wird.

Der Ausdruck «Carbonsäureschutzgruppen» oder «Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe» betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die 65 Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, dass sie ohne weiteres hydrolytisch oder

hydrogenolytisch unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Meth-oxybenzylgruppe, die Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die

4-Nitrobenzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydryl-gruppe), die Phenacylgruppe, die 4-Halogenphenacylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Trialkylsilylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry» (supra), Kapitel 5 beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls erfindungsgemäss geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinonsulfinsäu-re-Derivate weisen vorzugsweise eine säurelabile Carboxy-schutzgruppe auf, wie eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe. In ähnlicher Weise weisen die Verbindungen der Formel II vorzugsweise ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Amino-Schutz-gruppen auf, die üblicherweise unter sauren Bedingungen abgespalten werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Azetidinon-Verbin-dungen weisen diese Schutzgruppen auf, da bei der Verwendung der genannten Verbindungen zur Herstellung von 3-Me-thylencephamsulfoxiden und deren weiteren Verarbeitung zu Cephem-Antibiotika reaktive funktionelle Reste geschützt sein sollten. Bei der Weiterverarbeitung ist die Art der Schutzgruppen nicht kritisch. Die bevorzugten Carbonsäure-Ester-Schutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino- und Carboxy-Schutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten werden können.

Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt, so dass auch andere Gruppen bei der Weiterverarbeitung eingesetzt werden können.

Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allge-O

II

meinen Formel R3CNH-, wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Acetamidogruppe, die Propionami-dogruppe, die Butylamidogruppe, die 2-Pentenoylaminogrup-pe, die Chloracetamidogruppe, die Bromacetamidogruppe oder die

5-tert.-Butoxy-carbonylamino-5-tert.-butoxycarbonyl-

valeramidogruppe.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemei-O

II

nen Formel R"CNH-, sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamidogruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenzamido-gruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die 3-Brombenzami-dogruppe oder die 3-Nitrobenzamidogruppe.

Beispiele für Acylaminogruppen der allgemeinen Formel O

II

R3CNH-, in der R3 für eine Gruppe der Formel R"(0)mCH2—, in der m o bedeutet, sind die Cyclohexa-1,4-dienylacetamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die 4-

626 604

Chlorphenylacetamidogruppe, die 3-Methoxyphenylacetami-dogruppe, die 3-Cyanophenylacetamidogruppe, die 3-Methyl-phenylacetamidogruppe, die 4-Bromphenylacetamidogruppe, die 4-Äthoxyphenylacetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacet-amidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogrup-pe; während repräsentative Acylaminogruppen der obigen Formel, in der m die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacet-amidogruppe, die 4-Cyanophenoxyacetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dichlorphenoxyacet-amidogruppe, die 2-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyacetamidogruppe, die 2-Äthoxyphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dimethylphenoxyacetamidogruppe, die 4-Isopropylphenoxyacetamidogruppe, die 3-Cyanophenoxy-acetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxyacetamidogruppe sind.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R3 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R""-CH-,

W

worin W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt, sind die

2-Formyloxy-2-phenylacetamidogruppe,

die 2-Benzyloxy-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamidogruppe, die 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamidogruppe oder die 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenyl-acetamido-gruppe,

die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetami-dogruppe,

die 2-Chloracetamido-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido-gruppe,

die 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxy-

phenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe oder die 2-(l-Carbomethoxy-2-propenyl)-amino-2-phenylacetami-dogruppe.

Repräsentative Vertreter von Gruppen R1; wenn Rt eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0 II

r 'c >

r "-(0) ch c m a„

0

darstellt,, sind die

N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppen, dieN-Trichloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, dieN-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)-acetylamino-gruppe oder dieN-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe.

O

II

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel R3CNH—, in der R3 eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R""-CH2- darstellt, sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die

3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 604

0

\ /\ " s ch cnh-

2

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamido-gruppe der Formel

Repräsentative Imidazolidinylgruppen R! der allgemeinen Formel

0 II

r",

\

/\

\

ch

20

25

30

sind die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-5-phenyl-l-imidazolidinyl-gruppe,

die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-

1 -imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien- 1-yl)-

1-imidazolidinylgruppe oder die 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinylgruppe.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride und -bro-mide sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsulf-oxidestern abgeleitet und können aus diesen hergestellt werden, indem man diese Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halogen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlorsuccinimid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imido-penicillinsulfoxid-ester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfurylchlorid wurde in der Literatur bereits beschrieben (S. Kukolja und S. R. Lammert, Angew. Chemie, 12 [1973] 67-68). Im allgemeinen erhält man z. B. die Sulfinylchlorid-Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren durch Umsetzen eines Penicillin-sulfoxid-esters mit etwa 1,1-Äquivalenten N-Chlorsuccinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120 °C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des C6-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der C6-Imido-peniciIlin-sulfoxide wird üblicherweise bei 70 bis 100 °C bewerkstelligt, während geringfügig höhere Temperaturen (100 bis 120 °C) für die Herstellung der Sulfinyl-Chloride aus C6-Acylamino-penicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 Minuten vollständig abgelaufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwendeten Penicillin-sulfoxid-ester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-Verbindungen verwendet worden sind. Man erhält sie z.B. aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imido-Peni-cillinsäuren durch (1) Veresterung und (2) anschliessende Oxydation, die üblicherweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat erfolgt.

Ein Beispiel für die Herstellung von Azetidinonsulfinyl-chloriden ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von

3'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat:

Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopennicil-lanat-l-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluss erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man erhitzt die Mischung weitere 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man

4 ' -Nitrobenzyl-3 -methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3 -

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums.

In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillin-sulfoxid-ester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinon-sul-finyl-chloriden können Penicillin-sulfoxid-ester, die an dem Kohlenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuc-cinimid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinon-sulfinyl-bromide umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfi-nylchloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-chloride und die entsprechenden -sulfinyl-bromide besitzen eine ähnliche chemische Reaktivität, wenn sie für die Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden verwendet werden. Die Azetidinon-sulfinsäuren der allgemeinen Formel

0 II

55

60

65

ri

45

\

cf ySOH

1 & "\/\

Lor in der R und Rx die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man bevorzugt aus den entsprechenden Sulfinylchlori-den, indem man eine Lösung des Sulfinylchlorids in Äthylace-tat während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer wäss-rigen Natriumbicarbonatlösung aufschlämmt. Die das Sulfin-säuresalz enthaltende wässrige Schicht wird gewöhnlich abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit weiterem Äthylacetat versetzt und angesäuert. Die organische Schicht kann abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Die in dieser Weise isolierten Sulfinsäuren fallen im allgemeinen in Form von farblosen amorphen Feststoffen an.

Repräsentative Vertreter für die genannten, erfindungsgemäss erhaltenen Sulfinsäuren sind die folgenden Verbindungen:

7

626 604

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phenyI-

acetamido-l-azetidinyI)-3-butenoat,

2 ' ,2 ' ,2 '-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-chloracetamido-

l-azetidinyl)-3-butenoat, 4'-MethoxybenzyI-3-methyl-2-(2'-sulfino)-4-oxo-3-

phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(2-brom-

acetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-chlorphen-

oxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitro-benzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2',2',2'-Trichloräthyl-2-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazoli-dinyl) -1 -azetidinyl] -3-butenoat, '2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-acetamido-l-

azetidinyl]-3-butenoat und 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-chlor-benzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Es versteht sich, dass andere Derivate der Azetidinon-sul-finylchloride, einschliesslich der Sulfinatester, der Thiosulfin-atester, der gemischten Carbonsäure- und Sulfonsäureanhydri-de, der Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate davon aus den Sulfinsäuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden hergestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweisen bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Imiden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinon-sulfinamid-Derivate konnten direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden [S. Terao, T. Matsuo, S. Tshus-hima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, J.

Chem. Soc. (C) (1972) 1304], Es versteht sich fernerhin, dass solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 3-Methylence-phamsulfoxid-Verbindungen cyclisiert werden können.

Die Azetidinon-sulfinsäureester (Sulfinate) der allgemeinen Formel r\

r

1\

</

/0r4

n *

•i-\ /\

Lor.

Beispiele für Alkohole, die zur Herstellung der genannten Sulfinsäureester eingesetzt werden können, sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Cyclohexanol, 4-Chlor-cyclohexanol, sek.-Butanol, n-Heptanol, Menthol, Benzylalkohol, 2-Phenyl-äthanol, 3-Pehnylpropanol, 2-Chlorbenzylalkohol, 4-Meth-oxybenzylalkohol, 2-(4-Nitrophenyl)-äthanol, 2-Chloräthanol,

2-Bromäthanol, 3-Bromcyclohexanol, 4-Chlorbutanol oder

3-Chlorpropanol.

Repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss hergestellten Azetidinon-sulfinsäureester sind: 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isobutoxysulfinyl-4-oxo-3-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(2-chlorpropoxysulfinyl)-4-oxo-

3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2 ' ,2 ' ,2 '-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(2-bromäthoxysul-

finyl)-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-l-azeti-dinyl]-3-butenoat, 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-[-2-(4-brombenzyloxysulfinyl)-

4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-benzyl-

oxy-carbonylamino-l-azetidinyl)-3-butenoat, 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-(2-phenylisopropoxysul-finyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

25 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-cyclohexylsulfinyl-4-

oxo-3-(2,2-dimethyl-2-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imid-azolidinyl)-l-azetidinyl]-3-butenoat und Methyl-3-methyl-2-[2-(3-phenylpropoxysulfinyl)-4-oxo-3-(4-chlorphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat. Die Azetidinon-thiosulfinatester der allgemeinen Formel

10

15

20

30

45

50

in der R und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erfindungsgemäss aus den obigen, von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen des Sulfinylchlorids mit dem entsprechenden Alka-nol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, dem entsprechenden Aryl-alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. dem entsprechenden Halogenalkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-men erhalten. Typischerweise bereitet man die Sulfinsäureester durch direkte Zugabe des gewünschten Alkohols zu der Reaktionsmischung, in der das Azetidinonsulfinylchlorid aus einem Penicillinsulfoxid gebildet wurde. Der als Produkt anfallende Sulfinsäureester wird dann gewöhnlich unter Anwendung üblicher Isolierungsverfahren, einschliesslich durch Eindampfen, durch Kristallisation und durch Chromatographie, isoliert.

60

65

0 II

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40

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I &

Y

c00r in der R und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Àrylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, werden erfindungsgemäss aus den oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen dieser Verbindungen mit dem entsprechenden Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem entsprechenden Arylthiol bzw. dem entsprechenden Arylalkylthiol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil erhalten. Die Thiolsulfinat-ester werden gewöhnlich unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken bereitet und isoliert. Ihre Herstellung ist direkt analog der Herstellung der Carbonsäurethioester aus den Carbonsäurechloriden.

Repräsentative Thiole oder Mercaptane, die zur Herstellung der Azetidinon-thiosulfinatester verwendet werden können, sind Methanthiol, Äthanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, Cyclohexanthiol, 2-Pentanthiol, 1-Butanthiol, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 2-Phenyläthanthiol und Ben-zylmercaptan.

Repräsentative Vertreter erfindungsgemäss herstellbarer Azetidinon-thiosulfinatester sind:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-methylthiosulfinyl-4-oxo-

3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 2 ' -J odäthyl-3-methyl-2-[2- (2-methyl-1 -propanthiosulfi-nyl)-4-oxo-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

626 604

2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(l-hexanthiosul-finyl)-4-oxo-3-(4-trifluormethylbenzamido)-l-azetidi-nyl]-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-benzylthiosulfinyl-4-oxo-3-(4-methyl-phenoxyacetamido)-1 -azetidinyl]-3 -bute-noat und tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-phenylthiosulfinyl-4-oxo-

3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel III sowie Verbindungen, aus denen diese hergestellt werden können, angeführt: Tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-

phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat aus tert.-Butyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid. Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-benzyloxy-

carbonylamino-l-azetidinyl)-3-butenoat aus Benzyl-6-benzyloxycarbonylamino-penicillanat-sulfoxid. 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phenoxy-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

Aus 2',2', 2'-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-penicillanat-

sulfoxid 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlor-sulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. Aus Benzhydryl-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-penicillanat-sulfoxid-[Hetacillin-benz-hydrylester] Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imid-azolidinyl)-l~azetidinyl]-3-butenoat. 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-chloracetamido-

l-azetidinyl)-3-butenoat. Aus Dimethylallyl-6-maleinimido-penicillanat-sulfoxid Di-methylallyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-4-maleinimido-1 -azetidinyl-3 -butenoat.

Aus Succinimidomethyl-6-6-cyanoacetamido-penicilIanat-sul-foxid Succinimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-

3-cyanoacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-

nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat. Aus 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-penicillanat-sulf-oxid 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat. Àus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl-acetamido)-penicillanat-sulfoxidBenzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl-acetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat. Aus 4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-penicillanat-sulfoxid 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenyl-acetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Aus 2',2',2'-Trichloräthyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetami-do)-penicillanat-sulfoxid 2',2 ',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

4'Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropoxysulfinyl-4-

oxo-3-benzamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo-3-

chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. Aus 2'-Jodäthyl-6-phthalimido-penicillanat-sulfoxid 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phenylthiosuIfinyl-4-oxo-3-

phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat. Phenacyl-3-methyl-2-[2-(2-phenyläthyIthiosulfinyl)-

4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido(-l-azedidinyl]-3-butenoat.

Aus 4'-Chlorphenacyl-6-formamido-penicillanat-sulfoxid 4'-ChIorphenacyl-3-methyl-2-[2-(2-chIoräthoxy-sulfinyl)-

4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagenzien, den relativen Mengen der Reagenzien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedingungen.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schliessen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und die Umkristallisation ein.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten Ra sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentation gebildet wurden, insbesondere die Phenylacet-amido- und die Phenoxyacetamido-Seitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, dass die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillin-Vorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen Sulfinyl-Zwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich; Natürlich können Penicillin-sulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylierung von 6-APA oder 6-APA-Estern und anschliessende Oxydation) und bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit Hilfe eines Spektrometers (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind ò-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde abgegeben.

Präparat 1 MethyI-7-phthalimido-3-methylcepham-4-carboxylat-1 -oxid (7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbon-säuremethylester-1 -oxid Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mMol) Methyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlorsuccinimid in 1,1 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriert es, wäscht es mit Wasser (1 X 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin.

NMR-Spektrum (CDC13) à

1,97 (breit, s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1 J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4).

Das als Produkt anfallende Sulfinylchlorid wird dann in 11 trockenem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 6 ml (50 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 Minuten gerührt, mit 2 x 200 ml ln-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhalt man 18,4 g (98,4%) einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser

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Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlo-rid/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 202 °C).

NMR-Spektrum (CDC13) ò

3.62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1), 5,58 (m, 2), 5,97 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,84 (m, 4).

Massen-Spektrum, m/e

374, 358, 346, 298, 287, 239, 220.

IR-Spektrum (KBr)

1780, 1745 und 1390 cnr1.

Analyse: C17Ha4N206S (374,37)

Ber: C 54,54 H 3,77 N7,48 O 25,64 S 8,56%

Gef: C 54,41 H 4,06 N7,26 0 25,59 S 8,41%

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-Sulfoxids ergeben, das aus einer Methylen-chlorid/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird. NMR-Spektrum (CDC13) ò

3.63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (breit s, 1), 5,64 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,77 (s, 1) und 7,84 (m, 4).

Massen-Spektrum, m/e

374, 358, 346, 298, 287, 200.

IR-Spektrum (KBr)

1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 und 715 cm-1.

Analyse: c17h14n2o6s

Ber.: C 54,54 H 3,77 N 7,48%

Gef.: C 54,33 H 3,76 N 7,36%

Präparat 2

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) 4'-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss und kühlt sie dann auf ca. 50 °C ab.

Beispiel 1

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat Man erhitzt eine Lösung von 49,7 g (0,1 Mol) 4'-Nitro-benzyl-6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 13,4 g (0,1 Mol) N-Chlorsuccinimid in 1,5 11,2-Dichloräthan während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhält 52,0 g des Azetidinon-sulfinylchlorid-Produktes.

NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J = 5 Hz), 5,91 (d, 1, J = Hz), 7,83 (m, 8 (ArH).

Das Sulfinylchlorid wird durch Aufschlämmen einer Äthyl-acetatlösung mit einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur während 2 Stunden in die Sulfinsäure umgewandelt. Durch Ansäuern der wässrigen Schicht mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Äthylacetat erhält man nach dem Abtrennen, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der organischen Schicht im Vakuum die gewünschte Sulfinsäure in Form eines farblosen Schaumes. NMR-Spektrum (CDCl3j ò

1,92 (s, 3), 4,88 (s, 1, J = 4,5 Hz), 5,00 (s, 2), 5,18 (breit s, 1), 5,38 (s, 2), 5,67 (d, 1, J = 4,5 Hz) und 7,5 bis 8,3 (m, ArH).

Beispiel 2 Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g Methyl-6-phthalimi-do-penicillanat-sulfoxid und 1,4 g N-Chlorsuccinimid in 250 ml trockenem (CaCl2) Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt

Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-

azetidinyl)-3 -butenoat in Form eines weissen Schaums (vgl. Beispiel 1 A).

Zu einer Lösung von 0,20 g des Sulfinylchlorids in 25 ml Chloroform gibt man 2 Tropfen Wasser. Die Mischung wird während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und getrocknet (MgS04) und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.

NMR-Spektrum (CDC13)Ó

1,93 (s, 3, -CH3), 3,80 (s, 3, -COOCH3) 4,88 bis 5,15 (m, 4, C3-H, =CH2, /3-Lactam-H), 5,70 (d, 1, J = 5,0 Hz,/?-Lac-tam-H), 7,80 (m, 4, ArH)

Das Sulfinylchlorid wird auch durch Stehenlassen bei Raumtemperatur an der Luft während 2 Tagen in die Titel-Sulfinsäure-V erbindung umgewandelt.

Präparat 3

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl)-amino)-l-azetidinyl]-3-butenoat A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mMol) 3'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat,

16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat, 18 ml N,0-(Bis-trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man während weiterer 6 Stunden, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem grossen Überschuss Heptan. Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthylacetat-Elu-tionsgradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72%) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichIor-

äthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat als Produkt.

NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz).

B. Sulfoxid-Herstellung Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf -70 °C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man belässt die Mischung während etwa 35 Minuten bei -70 °C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4 ' -Nitrobenzyl-6- [N-phenoxy acetyl-N- (2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1 -oxid.

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NMR-Spektrum (CDC13) ó

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz).

C. Sulfinylchlorid-Herstellung Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit der Titelverbindung hin.

NMR-Spektrum (CDC13) ó

1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz).

Präparat 4 .

Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-

3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g

Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-22-dimethylpenam-3-carb-oxylat-l-oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeotropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluss. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccini-mid und erhitzt während weiterer 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDC13) ô

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (g, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz).

Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung: NMR-Spektrum (CDC13) ô

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz).

Präparat 5

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-

4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid.

Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden am Rückfluss erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,86 (bs, 3), 2,04, 2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH).

Präparat 6

Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimi-dopenicillanat-l-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titelverbindung erhält. NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCH3), 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2,/3-Lactam-H) und 7,80 (bs, 4, ArH)

Beispiel 3

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat Zu einer Lösung von 10 g 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-4-pheno-xyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 450 ml Toluol gibt man 1,9 ml Isopropylmercaptan und 3,5 ml Propylenoxid. Man lässt die Mischung mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein, wobei man ein Öl erhält, das man über eine mit Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines To-luol/Äthylacetat-Gradienten chromatographiert. Man isoliert insgesamt 6,62 g der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDC13) <3

1,40 (d, 6, J = 6,0 Hz, SCH(CH3)2), 2,01 (s, 3), 3,55 (m, 1, SCH(CH3)2), 4,60 (s, 2, Seitenketten-CH2), 5,1 bis 5,4 (n, 3), 5,33 (s, 2, Ester-CH2), 6,20 (dd, 1, J = 4,5 und 10,0 Hz, /3-Lactam-H), 6,9 bis 8,3 (m, 9, ArH) und 8,6 (d, 2, J = 10,0 Hz, NH).

Beispiel 4

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert.-butylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat Man wendet die in Beispiel 3 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, dass man anstelle von Isopropylmercaptan 2,4 ml tert.-Butylmercaptan einsetzt. Nach dem Chromatographieren isoliert man 4,69 g der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,43 (s, 9, tert.-Butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, Seitenket-ten-CH2), 5,0 bis 5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J = 4,0 und 11,0 Hz, /3-Lactam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH).

Beispiel 5

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat Zu einer Lösung von 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

das man aus 10 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicil-lanat-l-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid erhalten hat, in 400 ml Toluol gibt man 25 ml trockenes Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht sie dann nacheinander mit wässriger Natriumbicarbo-natlösung (2x), Wasser und Salzlösung (2x). Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 10 g der unreinen Titelverbindung, die man durch Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel unter Verwendung eines To-luol/Äthyl-Gradienten reinigt. Das Produkt wird in Form einer Mischung aus den Isomeren (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende:

NMR-Spektrum (CDC13) <5

1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, —OCH3), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,8 bis 5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, Ester-CH2), 5,76 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz,/3-Lactam-H) und 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims (4)

1. 626 604
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man

   4'Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxophenylacetamido-

   l-azetidinyl)-3-butenoat herstellt.

   626 604

   (2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SRä, in der R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht;

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogensulfinylazetid-inon-Verbindung der allgemeinen Formel III

   ri

   \

   ✓

   55

   ^SHal

   P\/\

   Lor

   (iii)

   in der Rx und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri0B umsetzt, in der Ri0 60 eine Gruppe der Formeln -OR4 oder -SRs, worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoffatom oder eine Alkalimetallkation bedeutet.

   (2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel 35

   O

   II

   R3CNH-

   in der

   R3 (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 40 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppe;

   (b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe,

   eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe; 45

   (c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Substitu-enten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Tri-fluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff- 50 atomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

   (d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

   X (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel —OR4, in der R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Sulfinylazetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel II
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

   4'Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-

   (3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel ri

   ■ 0 II

   \ /x ri il

   (ii)

   10

   S

   -\/\

   ioqr in der

   R eine Carbonsäureschutzgruppe;

   Ri (1) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   R"-(0)m-CH2—

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

   R""CH—

   W

   in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

   bedeutet;

   r"-(0)ch m a in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alk-oxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichlor-äthoxygruppe darstellt; oder Rx

   (4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

   0 . ii

   R".

   25

   30

   v

   Y-n a

   ^ch in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder
4. 4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat herstellt.