JPS5823395B2 - スルフイニルアゼチジノン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ペニシリンおよび最近のセファロスポリン類は高度の抗
菌作用を有し、人体における感染症の治療に巾広く用い
られている。

多くの研究は、より活性なβ−ラクタム抗生物質を見い
出す、というこれらの化合物の化学修飾に直接向けられ
ている。

ベニシン化合物のＣ６−アシルアミノ置換基およびセフ
ェム化合物の０７−アシルアミノ置換基とＣ３−置換基
の置換に関する多くの研究がなされている。

最近、Ｒ，、Ｒ，Ｃｈａｕｖｅｔ ｔｅおよびＰ、Ａ、
Ｐｅｎｎ−ｎｇｔｏｎは７−アミノデスアセトキシセフ
アロスポラン酸の製造における３−メチレンセファムの
使用およびその生物学的活性誘導体（Ｊ、ＯｒｇＣｈｅ
ｍ、、３８，２９９４（１９７３−））および新規３−
メトキシおよび３−ハロセフェムの製造における３−メ
チレンセファムの使用について報告している（Ｊ、Ａｍ
ｅｒ、Ｃｈｅｍ、 、 ９６ 、４９８６（１９７４）
）。

いずれの場合も、３−メチレンセファム中間体は、セフ
ァロスポラン酸をチオウレア、チオ安息香酸、キサント
ゲン酸エチルカリウム、チオ硫酸ナトリウムのような硫
黄求核試薬と反応させてＣ３−（置換）チオメチルセフ
ェム誘導体を更にエタノール水溶液中でラネーニッケル
と、あるいはギ酸−ジメチルホルムアミド中で亜鉛と反
応させると得られる。

中間体としての３−メチレンセファム類を新規セファム
抗生物質に変換する可能性は、容易に利用でき、しかも
経済的な原料物質から得られる化合物の製法の研究を促
進した。

本発明は、アゼチジノンスルフィン酸誘導体に関する。

更に詳述すると、本発明は、式で表わされるアゼチジノ
ンスルフィン酸誘導体に関する。

本発明で得られる 式 で表わされる化合物をルイス酸型フリーデルクラフト触
媒、ブレンステッドプロトン酸型フリーデルクラフト触
媒あるいは置換カチオン形成剤と無水不活性有機溶媒中
で反応させ、あるいは有機ブレンステッド酸に溶解する
と、 式 で表わされる３−メチレンセファム化合物を得る。

後者は、前述のとおり、新規セファロスポリン抗生物質
の製造上有用である。

本発明のスルフィニルアゼチジノン化合物は下記の式で
表わされる。

式中、 Ｒは、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、２−ヨ
ードエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、
フェナシル、ｐ−ハロフェナシル、ジメチルアリル、２
，２．２−トリクロルエチルおよびスクシンイミドメチ
ルから選らばれたカルボン酸エステル保護基を、 Ｒ１は （１）式 なるイミド基（Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルキレンまたは１．
２−フェニレン） および （２）式 なるアミド基（Ｒ３はＣ１−Ｃ５アルキル・ベンジルま
たはフエノギシメチル） から選らばれた基、 Ｘは、 （１）式−０Ｒ４なる基（Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ１
゜アルキル）、 （２）式−３Ｒ５なる基（Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル）
および （３）式 なる基（但し、 （ａ） Ｒ６が水素でＲ７が水素、フェニルもしくは
−ＮＨＲ８（Ｒ８はＣ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ
１−０３アルコキシカルボニルまたはトシル）であるか （ｂ） Ｒａが−ＣＯＯＲ０でＲ７が−ＮＨＣＯＯＲ
９もしくはＲ６が−ＣＯＲ９でＲ７が−ＮＨＣＯＲ９（
Ｒ９はＣ６アルキルまたはフェニル）であるかまたは（
ｃ） Ｒ６・Ｒ７およびこの側基が結合している窒素
原子が互いに結合して式 なるイミド基（Ｒ２は前記と同意義を有する）を形成す
る。

〕から選らばれた基を表わす。

上記定義において“Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル“はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのほかに、例
えばメンチルのようなシクロアルキルにも含む。

本発明化合物の原料物質であるアゼチジノンスルフィニ
ルハライドは、対応する公知ペニシリンスルホキシドエ
ステルを高温において陽性ハロゲン源として作用する試
薬、好ましくはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣ８）の
ようなＮ−ハロイミドと反応させると得られる。

６−イミトペ′ニジリンスルホキシドエステルをスルフ
リルハライドと反応させて対応するスルフィニルハライ
ドに変換する工程はすでに報告されている（ Ｓ 、
ＫｕｋｏＩｊａ ａｎｄ Ｓ、Ｒ，Ｌａｍｍｅｒｔ、Ａ
ｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。

し冬６７−６８（１９７３））。

本発明化合物の原料物質であるスルフィニルクロリドは
一般に、ペニシリンスルホキシドエステルを無水不活性
有機溶媒中、好ましくは１，１．２−１−リクロロエタ
ンあるいはトルエン中で約１．１当量のＮ−クロロスク
シンイミドと約７０−１２０℃（好ましい温度は主に０
６−置換基の性質に依存する）において反応させると得
られる。

Ｃ６−イミドペニシリンスルホキシドの変換は通常７０
−１００℃で成し遂げられ、また、わずかに高い温度１
００−１２００ＣはＣ６−アシルアミノペニシリンスル
ホキシドからスルフィニルハライドを得るのに好ましい
。

好ましい反応温度における反応は、通常４５−９０分で
完了する。

スルフィニルハライドの先駆物質であるペニシリンスル
ホキシドエステルは、セフェム化合物の製法によく用い
られる公知もしくは容易に入手し得る化合物のいずれか
であり、公知７−アシルアミノおよび７−イミドペニシ
リン酸（１）エステル化し、（２）メタクロロ過安息香
酸あるいは過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することになっ
て製造される。

本発明化合物の原料物質アゼチジノンスルフィニルハラ
イドを製造する具体例として以下に４′−二トロベンジ
ル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−４−オ
キソ−３−アセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブ
テノエートの製法を要約的に記載する。

６−アセトつ″ミドペニシリン酸４′−ニトロベンジル
・１−オキシド（５ｍｍｏ ｌ ｅ ）をトルエン２０
０ｍ１に溶かした溶液を加熱還流し、トルエン約２０ｍ
１を混液から蒸留することによって共沸乾燥する。

混液を素早ぐ冷却してＮ−クロロスクシンイミド（５，
５ｍｍｏｌｅ ）を加え、９０分間還流して室温に冷却
し、濾過する。

減圧下にＰ液から溶媒を留去ナルト４′−ニトロベンジ
ル３−メチル−２−（２−１０ロスルフイニル−４−オ
キソ−３−アセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブ
テノエートが泡状物質として得られる。

このようにして得られたアゼチジノンスルフィニルハラ
イドは、精製することなく、本発明の置換反応工程に直
接用い得る。

ペニシリンスルホキシドエステルをＮＣ８と反応させて
アゼチジノンスルフィニルクロリドを製造する反応工程
にならって、炭素６位にイミド基ヲ有スるペニシリンス
ルホキシドエステルをＮ−プロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）と反応させると対応するアゼチジノンスルフィニル
プロミドを製造し得る。

この変換の反応条件は、ＮＣ８を用いてスルフィニルク
ロリドを得る際の前記反応条件と同じである。

前記アゼチジノンスルフィニルクロリドおよび対応する
アゼチジノンスルフィニルプロミドは、以下に詳述する
置換反応に際して同様な化学的反応性を示す。

式 （式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義を有する）で示さ
れる本発明化合物アゼチジノンスルフィン酸は、一般に
、対応するスルフィニルハライドの酢酸エチル溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液と室温において約１間間スラリー
状にすると得られる。

スルフィン酸塩を含む水層を分離して酢酸エチルで洗浄
し、酢酸エチルを層積して酸性化し有機層を分離して食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に
蒸発乾固すると、スルフィン酸は一般に無色無定形の固
定として得られる。

本発明のスルフィン酸の具体例としては次のようなもの
があげられる。

４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−スルフィ
ノ−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート。

２、！、２．ｌ、２′−トリクロロエチル３−メチル−
２−（２−スルフィノ−４−オキソ−３−アセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、４′−メト
キシベンジル３−メチル−２−（２−スルフィノ−４−
オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエート、 ２１−ヨードエチル３−メチル−２−（２−スルフィノ
−４−オキソ−３−アセトアミド−１−アゼチジニル）
−３−ブテノエート、 スルフィン酸エステル、チオスルフィン酸エステル、カ
ルボン酸−スルホン酸混合無水物、スルフィンアミドお
よびスルフィンイミド誘導体など、アゼチジノンスルフ
ィニルハライドの誘導体は。

本発明のスルフィン酸およびその先駆物質であるスルフ
ィニルハライドから製造し得る。

このような誘導体は、カルボン酸誘導体（例えば、カル
ボン酸およびカルボン酸クロリドから誘導されるエステ
ル、チオエステル、無水物、アミドおよびイミド）の製
造に通常用いられる方法によって製造し得る。

いくつかのアゼチジノンスルフィンアミド誘導体はペニ
シリンスルホキシドから直接製造されているＣ８ 、Ｔ
ｅｒａｏ、Ｔ、Ｍａｔｓｕｏ、Ｓ、Ｔｓｕｓｈｉｍａ。

Ｎ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｔ、Ｍｉｙａｗａｋｉ ａｎ
ｄ Ｍ。

Ｍｉｙａｍｏｔｏ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 （ｃ）１
３０４（１９７２））。

式 （式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義を有し、Ｒ４はＣ
１−Ｃ１ｏアルキルを表わす） で表わされるアゼチジノンスルフィン酸エステル（スル
フィネート）は、前記ペニシリンスルホキシドから誘導
したアゼチジノンスルフィニルクロリドを対応するＣ１
−Ｃ１ｏアルカノールと反応させると得られる。

たとえば、スルフィン酸エステルは、ペニシリンスルホ
キシドからアゼチジノンスルフィニルクロリドを生成さ
せた反応混液に直接所望のアルコールを加えることによ
って得られる。

生成されたスルフィン酸エステルは蒸発、結晶化あるい
はクロマトグラフィーなどの標準方法により単離する。

本発明のスルフィン酸エステルの製造に用い得るアルコ
ールとしては次のものがあげられる。

メタノール、エタノール、イソプロパツール、シクロヘ
キサノール、 ５ｅｃ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール
あるいはメントール。

アゼチジノンスルフィン酸エステルの具体例としては次
のものがあげられる。

４１−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−インブト
キシスルフィニル−４−オキソ−３−アセトアミド−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ｔ−メチル３−メチル−２−（２−メトキシスルフィニ
ル−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート、４７−クロロフェナシ
ル３−メチル−２−（２−（２−メンチルオキシスルフ
ィニル）−４−オー１＝−ソー３−フェノキシアセトア
ミド−１−アセ゛チジ。

ニルシー３−ブテノエート。

４′−メトキシベンジル３−メチル−２−（２−シクロ
ヘキシルオキシスルフィニル−４−オキソ−３−フェニ
ルアセトアミド−１−アゼチジニルシー３−ブテノエー
ト、 メチル３−メチル−２−（２−プロポキシスルフィニル
−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート。

（式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義を有し。

Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす） で表わされるアゼチジノンチオスルフィン酸エステルは
、前記アゼチジノンスルフィニルハライドを対応するＣ
１−Ｃ６アルキルチオールと反応させると得られる。

得られたチオスルフィン酸エステルは標準的技法により
単離する。

この製法はカルボン酸ハライドからカルボン酸チオエス
テルを得る製法に類似している。

アゼチジノンチオスルフィン酸エステルの製造に用い得
るチオールの具体例としてはメタンチオール、エタンチ
オール、２−７’ロパンチオール。

２−メチル−２−プロパンチオール、シクロヘキサンチ
オール、２−ペンクンチオール、１−ブタンチオールが
あげられる。

本発明のアゼチジノンチオスルフィン酸エステルの具体
例としては次のものがあげられる。

４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−メチルチ
オスルフィニル−４−オキソ−３−アセトアミド−１−
アゼチジニル）−３−ブテノエート、２′−ヨードエチ
ル３−メチル−２−Ｃ２−（２−メチル−１−プロピル
チオスルフィニル）−４−オキソ−３−フェノキシアセ
トアミド−１−アゼチジニルシー３−ブテノエート、 ２；’、２．′、２’−トリクロロエチル３−メチル−
２−（２−（ｌ−へキシルチオスルフィニル）−４−オ
キソ−３−フェニルアセトアミドベンズアミド−１−ア
ゼチジニルシー３−ブテノエート。

ペニシリンスルホキシドから誘導されたアゼチジノンス
ルフィニルハライドのスルフィンアミドおよびスルフィ
ンイミド誘導体は次の式で示される。

〔式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義を有し、（ａ）
Ｒ６が水素でＲ７が水素、フェニルもしくは−ＮＨＲ
８（Ｒ８はＣ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５
アルコキシカルボニルまたはトシル）であるか、 （ｂ） Ｒｅ・Ｒ７およびこの側基が結合している窒
素原子が互いに結合して式 で示されるイミド基を（但し、馬は前記と同意義を有す
る） 表わすものとする。

〕一般に、アゼチジノンスルフィンアミドおよびスルフ
ィンイミドは、カルボン酸ハライドからカルボキシアミ
ドおよびカルボキシイミドを得る方法と同一方法、即ち
、約１−２当量の適当なアミ；ン塩基を酸ハライドと反
応させることによって、対応するスルフィニルハライド
から製造し得る。

特にこの反応は、前記スルフィン酸エステルおよびチオ
エステルの製法と同様に、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、クロロホルム、 酢酸１−ｆ−ｎ’などの不活
性有機溶媒中で実施する。

個々のスルフィンアミドおよびスルフィンイミドを製造
する際に用いる塩基を以下の表に記載する。

スクシンイミドスルフィニルアゼチジノン類は次の工程
に従って製造することもできる。

ペニシリンスルホキシドエステルを酢酸の存在下、ジメ
チルホルムアミド中、約１０５°Ｃにおいて過剰のＮ−
１−リメチルシリルスクシンイミドと加熱して得られる
アゼチジノンスルフェンイミドをｍ−クロロ過安息香酸
で酸化すると対応するスルフィンイミド誘導体が得られ
る。

アゼチジノンスルフィンアミド類よびスルフィンイミド
の具体例としては次のものがあげられる４′−二トロベ
ンジル３−メチル−２−（２−フタルイミドスルフィニ
ル−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート、 ２′−ヨードエチル３−メチル−２−（２−アニリノス
ルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ｔ−ブチル３−メチル−２−（２−カルボエトキシヒド
ラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フェニルアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート。

２、′＋２；、２’−トリクロロエチル３−メチル−２
−（２−フロピオニルヒドラゾスルフィニル−１４−オ
キソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−３−ブ
テノエート、 メチル３−メチル−２−（２−（４−トリールスルホニ
ルヒドラゾスルフイニル）−４−オキソ−３−フェノキ
シアセトアミド−１−アゼチジニルシー３−ブテノエー
ト、 ４′−メトキシベンジル３−メチル−２−（２−スクシ
ンイミドスルフィニル−４−オキソ−３−プロピオンア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ２′−ヨードエチル３−メチル−２−（２−カルボメト
キシヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−アセトア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ２＋ ９２＋ ９２′−トリクロロエチル３−メチル−
２−〔２−アセチルヒドラゾスルフィニル−４−オキソ
−３−フェニルアセトアミド−１−アセ゛チジニル〕−
３−ブテノエート。

前記スルフィンアミド類に加えて、他のスルフィンアミ
ド類も本発明の目的物質に含まれる。

特に、 式 （式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義を有し、ＲｏはＣ
１−Ｃ６アルキルあるいはフェニルを表わす。

）で表わされるアゼチジノンスルフィンアミド類も酸性
条件下対応する３−メチレンセファムスルホキシド化合
物に変換され得る。

この種のアゼチジノンスルフィンアミド類は公知化合物
であるＣ８゜Ｔｅｒａｏ ｅｔ ａｌ、、前記〕。

これらの化合物は。ペニシリンスルホキシドにアゾジカ
ルボキシレートあるいはジアシルジイミドを反応させて
直接製造し得る。

本発明工程において、ペニシリンスルホキシドおよびア
ゾジカルボキシレートもしくはジアシルジイミドから直
接誘導される原料物質スルフィンアミドの具体例として
は、次のものがあげられる。

２′−ヨードエチル３−メチル−２−（２−（Ｎ。

Ｎ′−ジベンゾイルヒドラゾスルフィニル）−４−オキ
ソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼ゛チジニル
〕−３−ブテノエート、 ２、′２，７２′−トリクロロエチル３−メチル−２−
（２−（Ｎ、Ｎ’−ジカルボエトキシヒドラゾスルフイ
ニル）−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１−
アセチジニルシー３−ブテノエート、ベンズヒドリル３
−メチル−２−（２−（Ｎ。

Ｎ′−ジカルボメトキシヒドラゾスルフイニル）−４−
オキソ−３−フェニルアセトアミド−１−アゼチジニル
シー３−ブテノエート、 ４′−クロロフェナシル３−メチル−２−［：２−（Ｎ
、 Ｎ’−ジカルボプロポキシヒドラゾスルフイニル
）−４−オキソ−３−アセトアミド−１−アゼチジニル
〕−３−ブテノニー１・。

本発明のアゼチジノンスルフィン酸誘導体の環化反応は
、ブレンステッドプロトン酸型触媒を用いて約７０−１
１５℃、特に環化反応が実施されを媒質の還流温度で実
施するのが好ましい。

前記アゼチジノンスルフィニル誘導体を、メタンスルホ
ン酸、１〜リフルオロメクンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸など、適切な有機
ブレンステッドプロトン酸に溶解すると対応するエキソ
メチレンセファムスルホキシドに環化し得る。

このような条件下における環化に要する時間は、スルフ
ィニル誘導体の性質、用いた特定の酸の性質および反応
温度に依存する。

通常、アゼチジノンスルフィンアミドおよびスルフィン
イミド誘導体はメタンスルホン酸中１室温において５−
１０分以内に環化されるが、スルフィン酸、そのエステ
ルおよびチオエステル誘導体を室温で完全に環化するに
は約３０分開裂する。

本発明の生成物の環化反応で得られる３−メチレンセフ
ァムスルホキシドは、抗生物質の製造における中間体と
して有用である。

このスルホキシド類を公知方法により、具体的には三塩
化リンもしくは三臭化リンとジメチルホルムアミド中で
反応させると対応する３−メチレンセファムが得られ、
更にジメチルアセトアミド中、トリエチルアミンと反応
させると（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ，Ｃｈａｕｖｅｔｔｅａｎ
ｄ Ｐａｍｅ ｌａ Ａ、Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、Ｊ、
Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、３８．２９９４（１９７３））、式 で表わされるデスアセトキシセファロスポリン化合物に
高収率で変換される。

デスファトキシセファロスポリンエステルのエステル基
を開裂すると活性な抗生物質に変換される。

脱エステル化は保護基の性質に依存するが、（１）トリ
フルオロ酢酸。

ギ酸、塩酸などの酸または（２）ギ酸、酢酸、塩酸など
の酸と亜鉛で処理することにより、あるいは（３）懸濁
状のもしくは硫酸バリウム、炭酸、アルミナなどに保持
させたパラジウム、白金、ロジウムあるいはこれらの化
合物の存在下に、加水素分解することによって成し遂げ
られる。

また、式 （式中、Ｙはハロゲンあるいはメトキシを表わす） で表わされる新規セフェム抗生物質の製造に、エキソメ
チレンセファム化合物を用いることができる。

このような３−エキソメチレンセファム化合物の化学的
変換は、すでに化学文献に発表されている（Ｒｏｂｅｒ
ｔ、Ｒ，Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ ａｎｄ Ｐａｍｅ ｌａ
Ａ、 Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、 Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、９６．４９８６（１９７４））。

一般に、エキソメチレンセファム化合物を低温において
オゾン化すると３−ヒドロキシセファム化合物が得られ
、更に室温において塩化メチレン−エーテル中でジアゾ
メタンと反応させると３−メトキシセファム誘導体が得
られる。

３−ヒドロキシセフェムエステルをジメチルホルムアミ
ド中で塩化チオニルあるいは三臭化リンのようなハロゲ
ン化剤と反応させると３−ハロセフェム化合物が得られ
る。

対応するセフェム酸は強力な抗菌作用を示す。

以下に記載する実施例は、本発明を更に詳述するもので
あるが５本発明はこれらの範囲に制限されるものではな
い。

実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲで表わ
し、テトラメチルシランを標準試料として用いてＶａｒ
ｉａｎ製Ｔ−６０型スペクトルメータにより求めた。

化学シフトはδ値（ｐｐｍ単位）で、また、結合定数（
Ｊ）は１ｌｚ（１秒あたりの振動数）で表われた。

参考例 １ メチル ３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−
４−オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−
３−ブテノニー１への製造６−フクルイミドペニシラン
酸メチルスルホキシド１８．８ ｇ（５０ｍｍｏｌｅ
）、Ｎ−クロロスクシンイミド６、７ ｇ（５０ｍｍｏ
ｌｅ ）および無水四塩化炭素１１から成る混液を７０
分間還流して粗製の生成物を室温に冷却し、濾過して水
洗（１×５００ｍ１）後、乾燥（Ｍｇ Ｓ ０４ ）
シた。

減圧下に溶媒を蒸発乾固して得られる残渣は、完全にス
ルフィニルクロリドに変換されていることがＮＭＲによ
って示された。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）： δ１．９７（巾広、ｓ、３）、 δ３．８６（ｓ。

３ ）、 δ５．ｏ ５ （Ｉｔコ広、 ｓ 、 ２
）、 δ５．２（ｄ、１、Ｊ二２ Ｈｚ ）、δ５．
７７（ｄ、１、Ｊ二４ Ｈｚ ） 、δ５．９ （ｄ
、 １． Ｊ＝４Ｈｚ）、δ７．８３（＋η、４） 実施例 １ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−スルフィ
ノ−４−オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル
）−３−ブテノエート ６−フタルイミドペニシラン酸４′−ニトロベンジル・
１−オキシド４９．７ ｇ（０，１ｍｍｏｌｅ ）、Ｎ
−クロロスクシンイミド１３．４ ｇ（０，１ｍｍｏ−
Ｊｅ）および１，２−ジクロロエタン１．５１から成る
混液を７０分間還流して冷却し、水および食塩水。

で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固するとアゼチジノンスルフィニ
ルクロリド５２．５．９が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）、 δ５．０５（ｓ、１）実施
例 ２ メチル３−メチル−２−（２−スルフィノ−４−オキソ
−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エート ６−フタルイミドペニシラン酸メチルスルホキシド３．
７６ｇ、Ｎ−クロロスクシンイミド１．４ｇ。

および無水（塩化カルシウム）四塩化炭素２５０罰から
成る混液を７０分間還流して室温に冷却し。

濾過して水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固するとメチル３−メチル−２−
（２−クロロスルフィニル−４−オキソ−３−フタルイ
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートが白色の
泡状物質として得られた。

このスルフィニルクロリド０．２０ｇをクロロホルム２
５ｍ１に溶かした溶液に水を２滴加えて３０分間還流し
、冷却後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を
蒸発乾固すると標記化合物が無色の泡状物質として得ら
れた。

ＮＭＲ（ｃＤｃｉ３） δ１．９３（ｓ 、３．−ＣＨ５）、δ３．８０（ｓ。

３、−ＣＯＯＣＨ３）δ４．８８−５．１５ （ｍ 、
４、Ｃ３−Ｈ２二ＣＨ２，β−ラクタムＨ）、δ５．
７０（ｄ、■、Ｊ二５．０ Ｈｚ、β−ラククムＨ）、
δ７．８０ （ｍ 、 ４． ＡｒＨ） スルフィニルクロリドは、またこれは室温において２日
間空気と接触させると標記スルフィン酸に変換される。

実施例 ３ ４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−イソプロ
ピルチオスルフィニル−４−オキソ−３−フニノキシア
セトアミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−クロロス
ルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート１０ｇをトル
エン４５０ＴＬｌに溶かした溶液にイソプロピルメルカ
プタン１．９ＴＬｌおよびプロピレンオキシド３．５
ｍｌｌを加えた。

混液を数日室温において放置し、減圧下に溶媒を蒸発乾
固した。

トルエン−酢酸エチル濃度勾配を用いて油状残渣をシリ
カゲル上にクロマトグラフすると標記化合物６．６２ｇ
が単離された。

ＭＭＲ（ＣＤＣ１３） δ１．４０（ｄ、６．Ｊ二６．０ Ｈｚ 、 ５ＣＨ（
ＣＨ３）２）、δ２．０１（ｓ、３）、δ３．５５（ｍ
、■、５ＣＨ（ＣＨ３）２）−δ４．６０（Ｓ。

２、側鎖ＣＨ２）、δ５．１−５．４ （ｍ 、 ３
）。

δ５．３３（ｓ、２．エステルＣＨ２）、δ６．２０（
ｄｄ、１．Ｊ＝４．５ 、１０．０Ｈｚ、β−ラククム
Ｈ）、δ６．９−８．３ （ｍ 、 ９、ＡｒＨ）、δ
８．６（ｄ、２、Ｊ二１．００Ｈｚ、 ＮＨ）実施例
４ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−Ｃ２−を−ブチ
ルチオスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセ
トアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート 実施例３に記載の方法において、イソプロピルメルカプ
タンの代わりにｔ−ブチルメルカプタン２．４ｒ７１１
を用いて同反応工程を実施し、クロマトグラフ後単離す
ると標記化合物４．６９ｇが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３ ） δ１．４３（ｓ、９、ｔ−ブチル）、δ２．０１（ｓ、
３）、δ４．５７（ｓ、２．側鎖−ＣＨ２）、δ５．０
−５．４ （ｍ 、 ５ ） 、δ６．２０（ｄｄ。

１、Ｊ ＝４．０ 、１１．０Ｈｚ 、β−ラクタムＨ
）。

δ６．８−８．２（ｍ＋ ９．ＡｒＨ）＋δ８，６４（
ｄ 、１．Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＮＨ） 実施例 ５ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−メトキシ
スルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸４′−」ニト
ロベンジル・１−オキシド１１およびＮ−クロロスクシ
ンイミド２．６８．９より得られる４′〜ニトロベンジ
ル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−４−オ
キソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル
）−３−ブテノエート。

をトルエン４００ｍ１に溶かし、この溶液に無水メタノ
ール２５ＴＬｌを加えて室温で一夜攪拌し１重炭酸ナト
ＩＪウム水溶液（２回）、水および食塩水（２回）で順
次洗浄した。

減圧下に溶媒を蒸発乾固すると粗製の標記化合物１０ｇ
が得られ、トルーエン−酢酸エチル濃度勾配を用いて酸
で洗浄済みのシリカゲル上にクロマトグラフして精製し
、異性体の混合物（Ｒ−およびＳ−スルフィネート）を
単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３’）（主異性体について）δ１．９
０（Ｓ、３）、δ３．７４（ｓ 、 ３．−０ＣＨ３）
、δ４．５２（ｓ、２．側鎖ＣＨ２）δ４．８−５．３
（ｍ 、 ５ ）、 δ５．３２（ｓ、２、エステ
ルＣＨ２）、δ５．７６（ｄｄ、１、Ｊ−５，０、９，
０Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、δ６．８−８．２ （ｍ、
９．ＡｒＨ） 実施例 ６ ４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−メンチル
オキシスルフィニル−４−オキソ−３−フニノキシアセ
トアミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエート 実施例５においてメタノールの代わりにメントール３．
１２ ｊ！ （２０ｍｍｏｌｅ ）を用いて同反応工程
を実施し、得られたスルフィン酸エステルをトルエン−
酢酸エチル濃度勾配を用いて酸で洗浄済みのシリカゲル
上にクロマトグラフして単離した。

生成物は異性体（Ｒ−およびＳ−スルフィネート）の混
合物として単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ） （主異性体について）δ０．
６−２．４ （ｍ 、 １８．メンチルＨ）、δ１．８
６（ｓ、３）、δ３．９８（巾広ｓ、１）。

δ４．５２（ｓ、２、側鎖ＣＨ２）、δ４．７２（ｄ、
１、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ 、β−ラクタムＨ）。

δ４．８−５．２ （ｍ 、 ３ ） 、δ５．３６（
ｓ、２゜エステルＣＨ２）、δ５．７２（ｄｄ、、１、
Ｊ＝５．０ 、９．０Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、δ６．
８−８．２（ｍ、９、ＡｒＨ）、δ７．８５（ｄ、１゜
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ 、 −ＮＨ） 実施例 ７ ４１−二トロベンジル３−メチル−２−（２−アニリノ
スルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸４７−ニトロ
ベンジル、１−オキシド１０ｇおよびＮ−クロロスクシ
ンイミド２．６１より得られた４′−ニトロベンジル３
−メチル−２−（２−ｌ０ロスルフイニル−４−オキソ
−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−
３−ブテノエートをトルエン４００ｍ１に溶かした溶液
にアニリン３、６ ｍｌを加え、室温において５分間放
置後、水（２回）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾固すると標記
化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ１．９６（ｓ、３）、δ４．５（ｓ、２、側鎖ＣＨ２
）、δ５．３４ （ｓ ＋ ２− エステルＣＨ２）。

δ５．０−５．３ （ｍ 、 ３ ） 、δ５．７７（
ｄｄ、１、Ｊ二４．５ 、１０．０Ｈｚ 、β−ラクク
ムＨ）、δ６．８−８．４ （ｍ 、 １４、ＡｒＨ）
実施例 ８ メチル３〜メチル−２−（２−Ｎ−スクシンイミドスル
フィニル−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート ６−フェニルアセトアミドペニシラン酸４′−二トロベ
ンジル・１−オキシド２．５５ ｇ（７ｍｍｏｌｅ ）
。

Ｎ−１−リメチルシリルスクシンイミド５．６ ｒｎｌ
（３４ｍｍｏｌｅ ）、酢酸０．１８ｍ１およびジメチ
ルアセトアミド４１ｍ１から成る溶液を１０５℃におい
て３．５時間攪拌して冷却し、酢酸エチル５０ＴＬｌお
よび水１５０ｍ１の冷混液に注ぎ込んだ。

水層を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合して水洗し
。

無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を蒸発乾
固するとメチル３−メチル−２−（２−Ｎ−スクシンイ
ミドチオ−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート３．３ｇが得られ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ’３） δ１．８４（Ｓ、３）、δ２．７８（ｓ、４．スクシン
イミド）、δ３．６５（ｓ、２、側鎖ＣＨ２）、δ３．
７４（ｓ、３、Ｃ００ＣＨ３）。

δ４．６６（ｓ、１）、８５．０−５．５（ｍ、４．β
−ラクタムＨ＋オレフィンＣＨ２）、δ７，２６（ｓ、
５．ＡｒＨ）。

δ７．５８（ｄ、１、Ｊ二８．０Ｈｚ、−Ｎ旦）上記ス
ルフェンイミドを０℃においてメチレンクロリド５０ｍ
１に溶解し、ｍ−り四日過安息香酸１．４１を加えて酸
化し、１時間後に０℃において重炭酸ナトＩＪウム飽和
水溶液、水および食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固すると標記化
合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ１．８６（ｓ、３）、δ２．６０（ｓ、４、スクシン
イミドＨ）、δ３．５４ （ｓ ＋ ’側鎖ＣＨ２）
、δ３．７８（ｓ、３、Ｃ００ＣＨ３）、δ４．８−５
．２ （ｍ 、 ３ ） 、δ５．６ ５．９（ｍ。

■、β−ラクタムＨ）、δ６．４０（ｄ、１、Ｊ＝５．
０Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、δ７．３（ｓ。

５、ＡｒＨ） 実施例 ９ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−（Ｎ 、
Ｎ’−ジカルボエトキシヒドラゾスルフイニル）−４
−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼチジ
ニルシー３−ブテノエート ６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸４′−ニトロ
ベンジル・１−オキシド１０ｇを無水１，１゜２−トリ
クロロエタン３００ｍ１に溶かした溶液を還流し、Ｄｅ
ａｎ−８ｔａｒｋ ’ｒラップを用いて乾燥した。

溶媒を約５０ｍ１蒸留して冷却し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート６ｍｌを加えて４５分間還流し、減圧下に
蒸発乾固した。

残渣を−・キサンと磨砕して過剰のジエチルアゾジカル
ボキシレートを除去し、更に乾燥すると標記化合物が粗
製の黄色ゴム状物質として得られた。

精製はエキソメチレンセファム・スルホキシドに変換し
てから行なつた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） δ１．４０（ｔ、３、Ｊニア Ｈｚ 、 ＣＨ２ＣＨ３
） ？δ１．９５（ｒｉｌ広Ｓ ＋ ３ ） ｙδ３．
８−４．７ （ｍ。

６）、δ５．０−５．６ （ｍ 、 ５ ） 、δ６．
７−８．４（ｍ 、９．ＡｒＨ） 実施例 １０ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−１：２−（Ｎ
、 Ｎ’−ジカルボーｔ−ブトキシヒドラゾフィニル）
−４−オキソ−３−アセトアミド−１−アゼチジニルシ
ー３−ブテノエート 実施例９に記載の方法に従って、６−アセトアミドペニ
シラン酸４′−ニトロベンジル・１−ｔ−１−シト８２
０Ｔｎ９をアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル４６５〜と
反応させて標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３） δ１．５０（ｓ 、１８．ｔ−ブチル）、δ１．９０（
巾広ｓ、３）、δ２．００ （ｓ 、 ３ 、 ＣＨｓ
ＣＯＮＨ）δ５．４０（ｓ、２、エステルＣＨ２）、δ
５．〇＝６．０（ｍ、５）、δ７．６−８．４ （ｍ
、 ４゜ＡｒＨ） 実施例 １１ ４′−二トロベンジル３−メチル−２−〔２−（Ｎ 、
Ｎ’−ジベンゾイルヒドラゾスルフィニル）−４−オ
キソ−３−フェノキシアセトアミド−・１−アゼチジニ
ルシー３−ブテノエート 実施例９の記載の方法に従って、６−フニノキシアセト
アミドペニシラン酸４′−二トロペンジル１−オキシド
１０ｇとジベンゾイルジイミド７．８ｇを無水１，１，
２−トリクロロエタン中で反応させた。

参考例 ２ エキソメチレンスルホキシドへの変換 上記の粗製生成物１ｙをメタンスルホン酸２０廐に溶解
し、２０分後に飽和食塩水３００ｍ１に注ぎ込んだ。

水溶液を酢酸エチル２００ｍ１で抽出し、有機抽出液を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を蒸発乾固してクロマトグラフする
と７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボン酸４′−ニトロベンジル・１−オキシド
９０ｍ９（４０％）が単離された。

生成物の一部を酢酸エチル−アセトンから再結晶して大
型プリズム晶を得た。

ｍｐ２００ ２０１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３） δ３．５ 、３．７５ （ＡＢｑ、 ２、Ｊ二１４Ｈｚ
）。

δ４．５５（ｓ、２）、δ４．８３（ｄ、１、Ｊ＝４．
５Ｈｚ）、δ５．３（ｓ、２）、δ５．３３（ｓｔＤｔ
δ５．５（ｓ、１）、δ５．７８（ｓ、１）、δ５．９
４，６．１（ｑ 、 １、Ｊ二４．５ 、８．０Ｈｚ）
、δ６．９−８．３ （ｍ 、 ９ ）元素分析 Ｃ
２３Ｈ２１Ｎ３０８Ｓ（４９９，５）計算値 Ｃ１５５
，３１；Ｈ１４，２４；Ｎ。

８．４１；０．２５．６２；Ｓ、６．４２実験値 Ｃ，
５５，０６；Ｈ１４，１４；Ｎ。

８．３０；０．２５．６２：Ｓ６．２６ 実施例 １２ ４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−アセチル
ヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フニノキシア
セトアミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸４′〜ニトロ
ベンジル・１−オキシド５０ｇとＮ−クロロスクシンイ
ミド１５ｇを１，１，２−トリクロロエタン１０１００
Ｏ中で反応させて得られる４′−ニトロベンジル３−メ
チル−２−（２−クロロスルフィニル−４−オキソ−３
−フェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエートの溶液にアセチルヒドラジド１４．８ｇを
加えて室温で約３０分間攪拌し、各５００Ｔｌｌの飽和
食塩水で３回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固した。

残渣を酢酸エチルに溶解して冷蔵庫に放置すると標記化
合物２９．７ｇ（５２％）が結晶化した。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３） δ１．９４ （ｓ 、 ６． ＣＨ３ＣＯ−＋アリルＣ
Ｈ３）、δ４．６５ （ｓ ｒ ２ ｂ側鎖ＣＨ２）、
δ４．９−５．４ （ｍ 、 ５ ） 、δ５．５５（
ｓ、２、エステルＣＨ２）、δ６．８−８．４（ｍ、９
、ＡｒＨ） 参考例 ３ エキソメチレンスルホキシドへの変換 実施例１２の生成物２ｇをメタンスルホン酸２０ｍ１に
溶解して１５分間室温に放置し、分液沖斗に移して酢酸
エチル２００１ｒＬｌ、飽和食塩水２５０罰および重炭
酸ナトリウム飽和溶液２５０ｍ１を加えた。

有機層を分離して重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。

残渣を少量の酢酸エチルに溶解して放置すると７−フェ
ノキシアセトアミド−３−メチレンセファム−４−カル
ボン酸４′−二トロベンジル・１−オキシド８７９〜（
５１％）が結晶化した。

実施例 １３ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−カルボメ
トキシヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フェノ
キシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエ
ート 実施例１２の記載の方法に従って、カルボメトキシヒド
ラジド４．５ｇを、６−フニノキシアセトアミドペニシ
ラン酸４′−ニトロベンジル・１−オキシド１５．９か
ら導いたスルフィニルクロリドと反応させると標記化合
物が黄色のゴム状物質として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） δ１．９２（巾広ｓ、３）、δ３．６６（ｓ、３、Ｃ０
０ＣＨ３）、δ４．５６（ｓ、２、側鎖ＣＨ２）。

δ４．８−５．６ （ｍ 、 ７．エステルＣＨ２，β
−ラクタムＨ、オレフィンＨ）、δ６．７−８．４（ｍ
、９．ＡｒＨ） 実施例 １４ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−トリルス
ルホニルヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フェ
ノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エート 実施例１２に記載の一般法に従ってトシルヒドラジド１
８ｇを、６−フニノキシアセトアミドペニシラン酸４′
−二トロベンジル・１−オキシド３０＆から導いたスル
フィニルクロリドと反応させると標記化合物が黄色のゴ
ム状物質として得られたが結晶化はしなかった。

参考例３に記載の方法に従って、標記化合物をメタンス
ルホン酸１５０７ｒＬｌ中で環化すると７−フェノキシ
アセトアミド−３−メチレンセファム−４−カルボン酸
４′−二トロベンジル・１−オキシド７．０ｇ（２３％
）が得られた。

実施例 １５ ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−アミノス
ルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロス
ルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート５ｇをトルエ
ンに溶かした溶液に、ナトリウムシアネート５ｇを水１
００Ｔｌｌに溶かした溶液を加えて１時間室温で放置し
、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固すると標記化合物と６−フニノキシアセトア
ミドペニシラン酸４′−ニトロベンジルスルホキシドと
の混合物が得られた。

標記化合物に関する物性値は次のとおりである。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３） δ１．９６（ｓ、３）、δ４．５５（ｓ、４、側鎖ＣＨ
２＋ −３ＯＮＨ２） 、δ４．８８（ｄ、１゜Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ、 β−ラクタムＨ）、δ５．０−５
．５（ｍ、５）、δ５．７２（ｄｄ、１、Ｊ＝４．５
、９．０Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、δ７．７４（ｄ、１
、Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ 、 −Ｎ旦）、δ６．９−８
．４（ｍ、９、ＡｒＨ） 元素分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４０８Ｓ 計算値 Ｃ５５３，４８；Ｈ１４，６８；Ｎ。

１０．８５ ；０２４．７８ ； Ｓ、６．２１実験値
Ｃ，５３，６９；Ｈ，４，７７；Ｎ、１０．６２；Ｓ
５．９０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされる化合物。 〔式中、 Ｒは、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベ
   ンジル、Ｃ２Ｃ６アルカノイルオキシメチル、２−ヨー
   ドエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、フ
   ェナシル、ｐ−ハロフェナシル、ジメチルアリル、２，
   ２．２− ｈ ＩＪ クロロエチルおよびスクシンイミ
   ドメチルから選らばれたカルボン酸エステル保護基を表
   わす。 Ｒ１は、 （１）式 なるイミド基（Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルキレンまたは１．
   ２−フェニレン） および （２）式 なるアミド基（Ｒ３はＣ１−Ｃ５アルキル、ベンジルま
   たはフェノキシメチル） から選らばれた基を表わす。 Ｘは、 （１）式−０Ｒ４なる基（Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃｌ
   ０アルキル）、 （２）式−３Ｒ５なる基（Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル）
   および （３）式 なる基（但し、 （ａ） Ｒ６が水素でＲ７が水素、フェニルもしくは
   −ＮＨＲ８（Ｒ８はＣ１−Ｃ５はアルキルカルボニル、
   Ｃ４−Ｃ５アルコキシ力ルホニルまたはトシル）である
   か、 （ｂ） Ｒ６が−Ｃ００Ｒ０でＲ７が−ＮＨＣＯＯＲ
   ９もしくはＲ６が−ＣＯＲ０でＲ７が−ＮＨＣＯＲ０（
   Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル）であるかま
   たは （ｃ） Ｒ６・Ｒ７およびこの両基が結合している窒
   素原子が互いに結合して式 なるイミド基（Ｒ２は前記と同意義を有する）を形成す
   る。 ）から選らばれた基を表わす。 〕２ Ｒがメチルまたは４−ニトロベンジルである特許
   請求の範囲１記載の化合物。 ３ Ｒ１がフタルイミド、アセトアミド、フェノキシア
   セトアミドまたはフェニルアセトアミドである特許請求
   の範囲１または２記載の化合物。 ４ Ｘがヒドロキシ、メトキシ、メンチルオキシ、イソ
   プロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、アミノ、アニリノ、Ｎ
   −スクシンイミド、アセチルヒドラゾ。 カルボメトキシヒドラゾ、トリルスルホニルヒドラゾ、
   Ｎ 、 Ｎ’−ジベンゾイルヒドラゾ、Ｎ、Ｎ’−ジカ
   ルボエトキシヒドラゾまたはＮ 、 Ｎ’−ジカルボｔ
   −ブトキシヒドラゾである特許請求の範囲１−３記載の
   化合物。 ５４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−スルフ
   ィノ−４−オキソ−３−フタルイミド−１−アセチジニ
   ル）−３−ブテノエートである特許請求の範囲１記載の
   化合物。 ６ メチル３−メチル−２−（２−スルフィノ−４−オ
   キソ−３−フタルイミド−１−アセチジニル）−３−ブ
   テノエートである特許請求の範囲１記載の化合物。 ７４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−イソプ
   ロピルチオスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシ
   アセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート
   である特許請求の範囲１記載の化合物。 ８４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−ｔ−ブ
   チルチオスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシア
   セトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートで
   ある特許請求の範囲１記載の化合物。 ９４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−メトキ
   シスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトア
   ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特
   許請求の範囲１記載の化合物。 １０４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−メン
   チルオキシスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシ
   アセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノニー１
   ・である特許請求の範囲１記載の化合物。 １１４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−アニ
   リノスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセト
   アミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノニーｌ・であ
   る特許請求の範囲１記載の化合物。 １２メチル３−メチル−２−（２−Ｎ−スクシンイミド
   スルフィニル−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド
   −１−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特許請
   求の範囲１記載の化合物。 １３４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−（Ｎ
   、 Ｎ’−ジカルボエトキシヒドラゾスルフイニル）
   −４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼ
   チジニルシー３−ブテノエートである特許請求の範囲１
   記載の化合物。 １４４′−ニトロベンジル３−メチル−２−［：２−（
   Ｎ 、 Ｎ’−ジカルボーｔ−ブトキシヒドラゾスルフ
   ィニル）−４−オキソ−３−アセトアミド−１−アゼチ
   ジニルシー３−ブテノエートである特許請求の範囲１記
   載の化合物。 １５４′−ニトロベンジル３−メチル−２−〔２−（Ｎ
   、Ｎ’−ジベンゾイルヒドラゾスルフィニル）−４−オ
   キソ−３−フェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル
   シー３−ブテノエートである特許請求の範囲１記載の化
   合物。 １６４′−二トロベンジル３−メチル−２−（２−アセ
   チルヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキ
   シアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
   トである特許請求の範囲１記載の化合物。 １７４′−ニトロベンセル３−メチル−２−（２−カル
   ボメトキシヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−フ
   ェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテ
   ノエートである特許請求の範囲１記載の化合物。 １８４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−トリ
   ルスルホニルヒドラゾスルフィニル−４−オキソ−３−
   フェノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブ
   テノエートである特許請求の範囲１記載の化合物。 １９４′−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−アミ
   ノスルフィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトア
   ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特
   許請求の範囲１記載の化合物。